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Cystadane – Betaina: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Cystadane

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Cystadane: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Cystadane

INDICE DELLA SCHEDA

Cystadane: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Cystadane 1 g polvere orale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 g di polvere contiene 1 g di betaina anidra.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere orale

Polvere cristallina scorrevole bianca.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento aggiuntivo dell’omocistinuria, che comporta deficit o difetti di:

cistationina beta-sintetasi (CBS),

5,10-metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR),

metabolismo del cofattore cobalamina (cbl).

Cystadane deve essere usato come integratore di altre terapie, quali vitamina B6 (piridossina), vitamina B12 (cobalamina), folato e di una dieta specifica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Cystadane deve essere controllato da un medico esperto nel trattamento di pazienti con omocistinuria.

Posologia

Adulto

La dose giornaliera totale raccomandata nei pazienti adulti è 6 g, somministrati per via orale in dosi suddivise di 3 g due volte al giorno.

Popolazione pediatrica

La dose giornaliera totale raccomandata nei pazienti pediatrici di età superiore a 10 anni è la stessa dell’adulto. Tuttavia, nei pazienti pediatrici potrebbe essere preferibile una titolazione della dose. Nei pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni, il regime posologico efficace abituale è di

100 mg/kg/die somministrati in 2 dosi giornaliere; l’aumento della frequenza oltre due volte al giorno e/o della dose oltre 150 mg/kg/die non migliora l’effetto di abbassamento dei livelli di omocisteina.

Popolazioni speciali Insufficienza renale o epatica

L’esperienza con la terapia con betaina anidra in pazienti con insufficienza renale o steatosi epatica non alcolica non ha dimostrato la necessità di adattare il regime posologico di Cystadane.

Modo di somministrazione

Il flacone deve essere agitato leggermente prima dell’apertura. Vengono forniti tre cucchiai dosatori che erogano 100 mg, 150 mg o 1 g di betaina anidra. Si raccomanda di prelevare dal contenitore un

cucchiaio dosatore colmo e di livellare passandovi sopra qualcosa di piatto, ad es. il dorso di un coltello. Si otterranno così le dosi seguenti: misura piccola 100 mg, misura media 150 mg e misura grande 1 g di betaina anidra.

La polvere deve essere miscelata con acqua, succo, latte, alimenti formulati per neonati o cibo, fino a quando non sia completamente disciolta e deve essere ingerita subito dopo la miscelazione.

Monitoraggio terapeutico

Lo scopo del trattamento è mantenere i livelli plasmatici di omocisteina totale al di sotto di 15 M o al valore più basso possibile. La risposta di steady-state si ha solitamente entro un mese.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Casi non comuni di edema cerebrale e ipermetioninemia grave sono stati segnalati in un intervallo da 2 settimane a 6 mesi dall’inizio della terapia con betaina anidra (vedere paragrafo 4.8). È stato osservato un recupero completo dopo la sospensione del trattamento:

I livelli plasmatici di metionina devono essere tenuti sotto osservazione all’inizio del trattamento e periodicamente nella fase successiva. Le concentrazioni plasmatiche di metionina devono essere mantenute al di sotto di 1000 M.

Se compaiono sintomi di edema cerebrale, quali cefalee mattutine con vomito e/o alterazioni visive, devono essere controllati i livelli plasmatici di metionina e la compliance alla dieta e il trattamento con Cystadane deve essere interrotto.

Se i sintomi di edema cerebrale ricompaiono dopo il ripristino del trattamento, la terapia con betaina anidra deve essere sospesa indefinitamente.

Per ridurre il rischio di potenziali interazioni tra farmaci, si consiglia di lasciar passare 30 minuti tra l’assunzione di betaina anidra e miscele di aminoacidi e/o medicinali contenenti vigabatrin e analoghi del GABA (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi di interazione.

Sulla base dei dati in vitro, la betaina anidra potrebbe interagire con miscele di aminoacidi e medicinali contenenti vigabatrin e analoghi del GABA.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati su un numero limitato di gravidanze esposte indicano assenza di eventi avversi della betaina anidra sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Finora non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali. Durante la gravidanza, la somministrazione di betaina anidra in aggiunta a piridossina, folato, anticoagulanti e dieta, tenendo sotto attenta osservazione l’omocisteina plasmatica, sarebbe compatibile con buoni esiti per la madre e per il feto. Tuttavia, Cystadane non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se la betaina anidra sia escreta nel latte materno (sebbene il suo precursore metabolico, la colina, sia presente ad alti livelli nel latte materno). A causa dell’assenza di dati, occorre prestare cautela nel prescrivere Cystadane alle donne in allattamento.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Cystadane ha un’influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

In generale, le reazioni avverse osservate nella terapia con betaina anidra sembravano essere non gravi e principalmente correlate all’apparato gastrointestinale. Possono presentarsi con frequenza non comune disturbi gastrointestinali come diarrea, glossite, nausea, disturbi gastrici, vomito e disturbi dentali.

La reazione avversa riferita con maggior frequenza durante il trattamento è un innalzamento dei livelli plasmatici di metionina. È stato osservato un recupero completo dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate sono elencate di seguito, per classificazione sistemica organica e frequenza.

La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da

≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizioneNon comune: anoressia
Disturbi psichiatriciNon comune: agitazione, depressione, irritabilità, disturbi della personalità, disturbi del sonno
Patologie del sistema nervosoNon comune: edema cerebrale*
Patologie gastrointestinaliNon comune: disturbi dentali, diarrea, glossite, nausea, disturbi gastrici, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoNon comune: alopecia, orticaria, odore cutaneo anomalo
Patologie renali e urinarieNon comune: incontinenza urinaria
Esami diagnosticiMolto comune: aumento della metionina ematica*

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

* Casi non comuni di edema cerebrale e ipermetioninemia gravi sono stati segnalati in un intervallo da 2 settimane a 6 mesi dall’inizio della terapia con betaina anidra, con recupero completo dopo la sospensione del trattamento.

I sintomi di edema cerebrale comprendono cefalee mattutine con vomito e/o disturbi della vista. Aumenti elevati dei livelli plasmatici di metionina, nell’intervallo da 1.000 a 3.000 M, sono stati notati in questi pazienti. Poiché edema cerebrale è stato segnalato anche in pazienti con ipermetioninemia, è stata postulata come possibile meccanismo d’azione l’ipermetioninemia secondaria dovuta alla terapia con betaina anidra.

Per raccomandazioni specifiche si rimanda al paragrafo 4.4.

04.9 Sovradosaggio

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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Altri prodotti per tratto alimentare e metabolismo, codice ATC: A16A A06.

Meccanismo d’azione

È stato dimostrato che la betaina anidra abbassa i livelli plasmatici di omocisteina in tre tipi di omocistinuria, ossia deficit di CBS; deficit di MTHFR e difetto di cbl. La portata di questo effetto era dipendente dal grado assoluto di iperomocisteinemia ed è più elevata nell’iperomocisteinemia grave. Effetti farmacodinamici

La betaina anidra agisce come donatore di gruppi metilici nella rimetilazione dell’omocisteina in metionina, nei pazienti con omocistinuria. Di conseguenza, i livelli plasmatici di omocisteina dovrebbero ridursi in questi pazienti al 20-30% dei livelli precedenti al trattamento.

È stato inoltre dimostrato che la betaina anidra aumenta i livelli plasmatici di metionina e S-adenosil metionina (SAM) nei pazienti con deficit di MTHFR e difetti di cbl. Nei pazienti con deficit di CBS senza restrizione dietetica di metionina è stato osservato un accumulo eccessivo di metionina.

È stato dimostrato che l’integrazione con betaina anidra migliora le anomalie metaboliche nel fluido cerebrospinale dei pazienti con omocistinuria.

Efficacia e sicurezza clinica

Livelli plasmatici di omocisteina elevati sono associati a eventi cardiovascolari quali trombosi, osteoporosi, anomalie scheletriche e lussazione del cristallino. Negli studi osservazionali, il medico curante ha segnalato un miglioramento clinico (cardiovascolare e dello sviluppo neurologico) in circa il 75% dei pazienti che assumevano betaina anidra. La maggior parte di questi pazienti riceveva anche altri trattamenti, quali vitamina B6 (piridossina), vitamina B12 (cobalamina) e folato, con risposte biochimiche variabili. Nella maggior parte dei casi, l’aggiunta di betaina anidra ha comportato un’ulteriore riduzione del livello plasmatico di omocisteina. È probabile che, a causa della natura molteplice della terapia (alimentare, farmaceutica, di supporto) in questi pazienti, possa esservi un elemento di sovrastima degli effetti clinici del trattamento con betaina anidra. Il tardivo rilevamento dell’omocistinuria nello stato sintomatico è responsabile della morbilità residua dovuta a danno irreversibile al tessuto connettivo (oftalmologico, scheletrico), che non può essere corretto con ulteriore terapia. I dati clinici disponibili non consentono di correlare posologia ed efficacia clinica. Non vi è evidenza di sviluppo di tolleranza.

In alcuni casi, un aumento dei livelli plasmatici di metionina è stato associato a edema cerebrale (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Il monitoraggio dei livelli plasmatici di omocisteina ha dimostrato che l’inizio dell’azione della betaina anidra si è verificato entro diversi giorni e che una risposta di steady-state è stata raggiunta entro un mese.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni, il regime posologico efficace abituale è di

100 mg/kg/die somministrati in 2 dosi giornaliere; l’aumento della frequenza oltre due volte al giorno e/o della dose oltre 150 mg/kg/die non migliora l’effetto di abbassamento dei livelli di omocisteina.

Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di betaina non aiuta a definire l’efficacia del trattamento, poiché tali concentrazioni non corrispondono direttamente al flusso attraverso la via betaina-omocisteina-metiltransferasi citosolica.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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I dati farmacocinetici dei pazienti con omocistinuria in terapia a lungo termine con betaina anidra sono molto simili a quelli dei volontari sani. Ciò dimostra che le differenze nella cinetica della betaina anidra sono più probabilmente dovute a deplezione di betaina anidra nell’omocistinuria non trattata e sono significative solamente per il trattamento iniziale.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta della betaina anidra non è stata determinata. In volontari adulti sani (età compresa tra 21 e 49 anni), dopo una dose singola di betaina anidra (50 mg/kg), l’assorbimento è stato rapido (tmax = 0,9 ± 0,3 ore e Cmax = 0,9 ± 0,2 mM).

Dopo un regime di somministrazioni ripetute di 100 mg/kg/die per 5 giorni la cinetica di assorbimento è rimasta immutata.

Distribuzione

La betaina anidra è stata distribuita rapidamente in un volume relativamente alto (V/F = 1,3 l/kg). Dopo un regime di somministrazioni ripetute di 100 mg/kg/die per 5 giorni, l’emivita di distribuzione è risultata significativamente prolungata (fino a 36 ore), indicando processi di trasporto e ridistribuzione saturabili.

Biotrasformazione

La betaina anidra è un donatore di gruppi metilici.

Eliminazione

Con una lenta velocità di eliminazione (emivita media = 14 ore, clearance corporea totale media, CL/F,

= 84 ml/h/kg), la clearance renale è trascurabile (5% della clearance corporea totale), presupponendo una biodisponibilità del 100%.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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A dosi elevate, sono stati osservati un effetto depressivo sul SNC e irritazione del tratto gastrointestinale nel ratto. Non sono stati condotti studi a lungo termine di carcinogenicità e tossicità riproduttiva sulla betaina anidra. Una batteria standard di test di genotossicità non rivela rischi particolari per l’uomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nessuno.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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Flacone integro: 3 anni

Dopo la prima apertura: 3 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Tenere il flacone ben chiuso per tenerlo al riparo dall’umidità.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale vedere paragrafo 6.3

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconi di HDPE con chiusura a prova di bambino.

Ogni confezione contiene 1 flacone con 180 g di polvere. In ogni confezione sono inclusi tre cucchiai dosatori.

Tre cucchiai dosatori (rosa, blu, verde) erogano rispettivamente 1 g, 150 mg e 100 mg di betaina anidra.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du General de Gaulle F-92 800 Puteaux

Francia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/06/379/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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15/02/2007

10.0 Data di revisione del testo

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06/02/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Cystadane – Os 1 fl 180 G+3 Cucch (Betaina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Farmaco ex Osp2, Prontuario terapeutico regionale ATC: A16AA06 AIC: 037797014 Prezzo: 667,29 Ditta: Orphan Europe Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983