Dalbavancina Zentiva
Dalbavancina Zentiva (Dalbavancina)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Dalbavancina Zentiva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Dalbavancina Zentiva
01.0 Denominazione del medicinale
Dalbavancina Zentiva 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene dalbavancina cloridrato equivalente a 500 mg di dalbavancina. Dopo la ricostituzione ogni mL contiene 20 mg di dalbavancina. La soluzione per infusione diluita deve avere una concentrazione finale compresa tra 1 e 5 mg/mL di dalbavancina (vedere paragrafo 6.6).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Polvere o massa porosa di colore da bianco-biancastro a giallo pallido.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Dalbavancina Zentiva è indicato per il trattamento delle infezioni batteriche acute della cute e della struttura cutanea (ABSSSI) negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 3 mesi(vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Occorre prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti La dose raccomandata di dalbavancina è 1 500 mg somministrati come singola infusione da 1 500 mg oppure come 1 000 mg seguiti, una settimana dopo, da 500 mg (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni La dose raccomandata di dalbavancina è una dose singola di 18 mg/kg (massimo 1 500 mg).
Neonati e bambini di età compresa tra 3 mesi e meno di 6 anni La dose raccomandata di dalbavancina è una dose singola di 22,5 mg/kg (massimo 1 500 mg).
Popolazioni speciali
Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Per i pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥ 30-79 mL/min) non sono necessari aggiustamenti della dose. Per i pazienti adulti sottoposti a emodialisi regolarmente programmata (3 volte/settimana), non sono necessari aggiustamenti della dose, e la dalbavancina può essere somministrata senza considerare i tempi di emodialisi. Nei pazienti adulti con compromissione renale cronica con clearance della creatinina < 30 mL/min e che non sono sottoposti a emodialisi regolarmente programmata, la dose raccomandata è ridotta a 1 000 mg somministrati come singola infusione oppure a 750 mg seguiti una settimana dopo da 375 mg (vedere paragrafo 5.2).
Non ci sono informazioni sufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose per i pazienti di età inferiore a 18 anni con clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min/1,73 m2. Le informazioni attualmente disponibili sono descritte nel paragrafo 5.2, ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione su una posologia.
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. Si deve usare cautela nel prescrivere dalbavancina a pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh B e C) in quanto non ci sono dati a disposizione per determinare il dosaggio appropriato (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della dalbavancina nei bambini di età < 3 mesi non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.2, ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione sulla posologia.
Modo di somministrazione
Uso endovenoso
Dalbavancina Zentiva deve essere ricostituito e quindi ulteriormente diluito prima della somministrazione per infusione endovenosa che deve avvenire in un tempo pari a 30 minuti. Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Reazioni di ipersensibilità
Dalbavancina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con nota ipersensibilità ad altri glicopeptidi in quanto possono verificarsi episodi di ipersensibilità crociata. Se si verifica una reazione allergica a dalbavancina, la somministrazione deve essere interrotta e deve essere intrapresa una terapia appropriata per la reazione allergica.
Diarrea associata a Clostridioides (precedentemente Clostridium) difficile
Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici è stata segnalata colite associata all’antibatterico e colite pseudomembranosa che può manifestarsi con un livello di severità da lieve a pericoloso per la vita. Pertanto, è importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo il trattamento con dalbavancina (vedere paragrafo 4.8). In tale circostanza, devono essere valutati l’interruzione della dalbavancina e l’uso di misure di supporto, insieme con la somministrazione di un trattamento specifico per Clostridioides (precedentemente Clostridium) difficile. Questi pazienti non devono mai essere trattati con medicinali che sopprimono la peristalsi. Reazioni correlate a infusioni
Dalbavancina Zentiva deve essere somministrato per infusione endovenosa, utilizzando un tempo di infusione totale di 30 minuti per ridurre al minimo il rischio di reazioni correlate. Infusioni endovenose rapide di agenti antibatterici glicopeptidici possono causare reazioni, tra cui rossore della parte superiore del corpo, orticaria, prurito, e/o eruzioni cutanee. La sospensione o il rallentamento dell’infusione possono portare alla cessazione di queste reazioni.
Compromissione renale
Le informazioni sull’efficacia e la sicurezza della dalbavancina nei pazienti con clearance della creatinina < 30 mL/min sono limitate. Sulla base di simulazioni, è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti adulti con compromissione renale cronica con clearance della creatinina < 30 mL/min e che non siano sottoposti a emodialisi regolare (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Non ci sono informazioni sufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose per i pazienti di età inferiore a 18 anni con clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min/1,73 m2.
Infezioni miste
Nelle infezioni miste in cui si sospetta la presenza di batteri Gram-negativi i pazienti devono essere sottoposti anche a trattamenti con uno o più agenti antibatterici appropriati contro i batteri Gramnegativi (vedere paragrafo 5.1).
Organismi non sensibili
L’uso di antibiotici può favorire l’iperproliferazione di microrganismi non sensibili. Qualora in corso di terapia, si verificasse una superinfezione, dovranno essere prese misure adeguate.
Limiti dei dati clinici
Esistono dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia della dalbavancina quando somministrata per più di due dosi (a distanza di una settimana). Nei principali test clinici condotti sulle ABSSSI, i tipi di infezioni trattate erano limitate a cellulite/erisipela, ascessi e ferite infette. Non vi è alcuna esperienza con la dalbavancina nel trattamento di pazienti con immunocompromissione severa.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
I risultati ottenuti da uno studio in vitro di screening del recettore non indicano una probabilità di interazione con altri target terapeutici né la presenza di potenziali interazioni farmacodinamiche clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.1).
Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione farmaco-farmaco con la dalbavancina.
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica della dalbavancina
In vitro, la dalbavancina non è metabolizzata dagli enzimi CYP, pertanto è improbabile che la somministrazione concomitante di induttori o inibitori CYP influenzi la farmacocinetica della dalbavancina.
Non è noto se la dalbavancina sia un substrato per l’assorbimento epatico e per i trasportatori di efflusso. La co-somministrazione di inibitori di questi trasportatori può aumentare l’esposizione alla dalbavancina. Esempi di tali inibitori del trasportatore sono gli inibitori della proteasi potenziati, verapamil, chinidina, itraconazolo, claritromicina e ciclosporina.
Effetto della dalbavancina sulla farmacocinetica di altri medicinali
La potenziale interazione della dalbavancina con i medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP dovrebbe essere bassa in quanto in vitro non è un inibitore né un induttore degli enzimi CYP. Non sono disponibili dati sulla dalbavancina come inibitore dell’enzima CYP2C8.
Non è noto se la dalbavancina sia un inibitore dei trasportatori. Non può essere esclusa una maggiore esposizione ai substrati dei trasportatori suscettibili all’inibizione dell’attività dei trasportatori stessi, come ad esempio statine e digossina, in caso di uso concomitante di dalbavancina.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza I dati relativi all’uso di dalbavancina in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Dalbavancina Zentiva non è raccomandato durante la gravidanza, a meno che il potenziale beneficio atteso giustifichi chiaramente il potenziale rischio per il feto.
Allattamento Non è noto se la dalbavancina sia escreta nel latte materno. Tuttavia, la dalbavancina viene escreta nel latte di ratti in allattamento e può essere escreta nel latte materno umano. La dalbavancina non è ben assorbita per via orale; tuttavia non è possibile escludere un impatto sulla flora gastrointestinale o sulla flora della bocca di un neonato allattato al seno. Deve essere presa la decisione se continuare/interrompere l’allattamento o continuare/interrompere la terapia con Dalbavancina Zentiva tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Gli studi sugli animali hanno dimostrato una ridotta fertilità (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Dalbavancina Zentiva può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, in quanto sono stati segnalati capogiri in un ridotto numero di pazienti (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi clinici di fase 2/3, 2 473 pazienti adulti hanno ricevuto dalbavancina somministrata come singola infusione da 1 500 mg oppure come 1 000 mg seguiti, una settimana dopo, da 500 mg. Le reazioni avverse più comuni verificatesi in ≥ 1% dei pazienti trattati con dalbavancina sono state nausea (2,4%), diarrea (1,9%) e cefalea (1,3%) e sono state generalmente di severità lieve o moderata.
Tabella delle reazioni avverse (Tabella 1)
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate negli studi clinici di fase 2/3 con dalbavancina. Le reazioni avverse sono classificate in base alla Classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono derivate in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 , < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 , < 1/100), raro (≥ 1/10 000 , < 1/1 000). Tabella 1.
| Classificazione per sistemi e organi | Comune | Non comune | Raro |
| Infezioni ed infestazioni | infezione micotica vulvovaginale, infezione del tratto urinario, infezioni fungine, colite da Clostridioides (precedentemente Clostridium) difficile, candidosi orale | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | anemia, trombocitosi, eosinofilia, leucopenia, neutropenia | ||
| Disturbi del sistema immunitario | reazione anafilattoide | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | appetito ridotto | ||
| Disturbi psichiatrici | insonnia | ||
| Patologie del sistema nervoso | mal di testa | disgeusia, capogiri | |
| Patologie vascolari | vampate di calore, flebite | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | tosse | broncospasmo | |
| Patologie gastrointestinali | nausea, diarrea | stipsi, dolore addominale, dispepsia, disturbi addominali, vomito | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | prurito, orticaria, eruzione cutanea | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | prurito vulvovaginale | ||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | reazioni correlate a infusioni | ||
| Esami diagnostici | latticodeidrogenasi ematica aumentata , alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, acido urico ematico aumentato, prova di funzionalità epatica anormale, transaminasi aumentate, fosfatasi alcalina ematica aumentata, conta delle piastrine aumentata , temperatura corporea aumentata, enzima epatico aumentato, gamma- glutamiltransferasi aumentata |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Effetti di classe L’ototossicità è stata associata all’uso di glicopeptidi (vancomicina e teicoplanina); i pazienti che ricevono una terapia concomitante con un medicinale ototossico, come ad esempio un aminoglicoside, possono essere maggiormente a rischio.
Popolazione pediatrica La sicurezza di dalbavancina è stata valutata in uno studio clinico di fase 3 che ha incluso 168 pazienti pediatrici dalla nascita fino a meno di 18 anni con ABSSSI trattati con dalbavancina (90 pazienti trattati con una singola dose di dalbavancina e 78 pazienti, tutti di età pari o superiore a 3 mesi, trattati con un regime a due dosi di dalbavancina). Nel complesso, i risultati sulla sicurezza di dalbavancina in questi pazienti pediatrici sono stati simili a quelli osservati negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio da dalbavancina, in quanto la tossicità dose-limitante non è stata osservata negli studi clinici. Negli studi di fase 1, a volontari sani sono state somministrate dosi singole fino a 1 500 mg e dosi cumulative fino a 4 500 mg per un periodo fino a 8 settimane, senza alcun segno di tossicità né risultati di laboratorio di interesse clinico. Negli studi di fase 3, ai pazienti sono state somministrate dosi singole fino a 1 500 mg.
Il trattamento del sovradosaggio da dalbavancina consiste nell’osservazione e nell’adottare misure generali di supporto. Anche se non sono disponibili informazioni riguardanti nello specifico l’uso dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio, è da tenere presente che in uno studio di Fase 1 in pazienti con compromissione renale dopo 3 ore di emodialisi, è stato eliminato meno del 6% della dose raccomandata di dalbavancina
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, antibatterici glicopeptidici, codice ATC: J01XA04.
Meccanismo d’azione La dalbavancina è un lipoglicopeptide battericida. Il meccanismo d’azione sui batteri Gram-positivi sensibili consiste nell’interruzione della sintesi della parete cellulare, attraverso il legame al terminale D-alanil-D-alanina dell’estremità peptidica nel peptidoglicano della parete cellulare nascente, prevenendo il cross-linking (transpeptidazione e transglicolazione) delle subunità del disaccaride; il risultato è la morte della cellula batterica.
Meccanismo di resistenza
Tutti i batteri Gram-negativi sono intrinsecamente resistenti alla dalbavancina. La resistenza alla dalbavancina nello Staphylococcus spp. e nell’Enterococcus spp. è mediato da VanA, un genotipo che provoca la modifica del peptide bersaglio nella parete cellulare nascente. Sulla base di studi in vitro l’attività della dalbavancina non è influenzata da altre classi di geni resistenti alla vancomicina.
Le MIC della dalbavancina sono più elevate per gli stafilococchi con resistenza intermedia alla vancomicina (VISA) rispetto a quanto osservato per i ceppi con sensibilità completa alla vancomicina. Se gli isolati con MIC della dalbavancina più elevata, rappresentano fenotipi stabili e sono correlati con la resistenza agli altri glicopeptidi, il meccanismo probabile potrebbe essere un aumento del numero di bersagli glicopeptidici nel peptidoglicano nascente.
Negli studi in vitro non è stata osservata alcuna resistenza crociata tra la dalbavancina e altre classi di antibiotici.
La resistenza alla meticillina non ha impatto sull’attività della dalbavancina.
Interazioni con altri agenti antibatterici
Negli studi in vitro non è stato osservato alcun antagonismo tra la dalbavancina e altri antibiotici comunemente usati (es. cefepime, ceftazidime, ceftriaxone, imipenem, meropenem, amikacina, aztreonam, ciprofloxacina, piperacillina/tazobactam e trimetoprim/sulfametossazolo), quando è stata testata contro 12 specie di patogeni Gramnegativi (vedere paragrafo 4.5).
Breakpoint dei test di sensibilità
I criteri di interpretazione della MIC (minimum inhibitory concentration, concentrazione minima inibente) per i test di sensibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) per la dalbavancina e sono elencati qui:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx
Relazione PK/PD
L’attività battericida contro gli stafilococchi in vitro è tempo-dipendente a concentrazioni sieriche di dalbavancina simili a quelle ottenute alle dosi raccomandate nell’uomo. Il rapporto PK/PD in vivo della dalbavancina per lo S. aureus è stato studiato utilizzando un modello di neutropenia di infezione animale. Ciò ha dimostrato che l’attività antibatterica di dalbavancina sembra correlare meglio con il rapporto tra l’area sotto la curva concentrazione plasmatica non legata/tempo e la concentrazione minima inibente (fAUC/MIC).
Efficacia clinica contro patogeni specifici
L’efficacia è stata dimostrata in studi clinici contro i patogeni elencati per ABSSSI che erano sensibili alla dalbavancina in vitro:
- Staphylococcus aureus,
- Streptococcus pyogenes,
- Streptococcus agalactiae,
- Streptococcus dysgalactiae,
- Gruppo Streptococcus anginosus (comprende S. anginosus, S. intermedius e
S. constellatus).
Attività antibatterica contro altri patogeni rilevanti
L’efficacia clinica nei confronti dei seguenti patogeni non è stata definita, sebbene studi in vitro suggeriscano una suscettibilità alla dalbavancina, in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza:
- Streptococco Gruppo G
- Clostridium perfringens,
- Peptostreptococcus spp.
Popolazione pediatrica
Dalbavancina Zentiva è stato valutato in pazienti pediatrici di età compresa dalla nascita fino a meno di 18 anni con ABSSSI in uno studio clinico di fase 3, randomizzato, controllato con farmaco di confronto, in aperto. Lo studio ha incluso 168 pazienti trattati con dalbavancina (90 pazienti trattati con una singola dose di dalbavancina e 78 pazienti, tutti di età pari o superiore a 3 mesi, trattati con un regime a due dosi di dalbavancina) e 30 pazienti trattati con il farmaco di confronto. L’obiettivo primario era valutare la sicurezza e la tollerabilità di Dalbavancina Zentiva e gli obiettivi secondari includevano la valutazione dell’efficacia e della farmacocinetica. L’efficacia era un endpoint descrittivo. Il tasso di guarigione clinica al TOC (mITT) è stato del 95,1% (78/82) nel braccio Dalbavancina Zentiva a dose singola, del 97,3% (72/74) nel braccio Dalbavancina Zentiva a due dosi e del 100% (30/30) nel braccio del farmaco di confronto.
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Dalbavancina Zentiva in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per ABSSSI (vedere paragrafi 4.2 e 5.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica della dalbavancina è stata caratterizzata in soggetti sani, pazienti e popolazioni speciali. Le esposizioni sistemiche alla dalbavancina sono proporzionali alla dose dopo singole dosi in un range di 140-1.120 mg, indicando una farmacocinetica lineare della dalbavancina. Negli adulti sani non è stato osservato alcun accumulo della dalbavancina dopo infusioni endovenose multiple somministrate una volta alla settimana per un massimo di 8 settimane (1 000 mg al giorno 1, seguiti da un massimo di 7 dosi settimanali da 500 mg).
La media relativa all’emivita di eliminazione (t1/2) era di 372 (intervallo da 333 a 405) ore. La farmacocinetica della dalbavancina è descritta in maniera ottimale usando un modello a tre compartimenti (fasi distributive α e β seguite da una fase di eliminazione). Così, l’emivita distributiva (t1/2β), che costituisce la maggior parte del profilo di concentrazione-tempo clinicamente rilevante, variava da 5 a 7 giorni ed è coerente con il dosaggio una volta alla settimana. I parametri farmacocinetici stimati della dalbavancina in seguito al regime a due dosi e al regime a dose singola, rispettivamente, sono quelli riportati nella Tabella 2 di seguito.
Tabella 2. Parametri farmacocinetici medi (DS) della dalbavancina per adulti utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione1
Parametro Regime a due dosi2 Regime a dose singola3 C (mg/L) Giorno 1: 281 (52) Giorno 1: 411 (86) max Giorno 8: 141 (26)
AUC 18 100 (4 600) 20 300 (5 300) 0-Giorno14 (mg•h/L)
CL (L/h) 0,048 (0,0086) 0,049 (0,0096)
1 Fonte: DAL-MS-01. 2 1 000 mg il Giorno 1 + 500 mg il Giorno 8; soggetti dello studio DUR001-303 con campione valutabile per l’analisi di farmacocinetica. 3 1 500 mg; soggetti dello studio DUR001-303 con campione valutabile per l’analisi di farmacocinetica.
Le concentrazioni-tempo nel plasma della dalbavancina in seguito al regime a due dosi e al regime a dose singola, rispettivamente, sono illustrate in Figura 1. Figura 1. Concentrazioni plasmatiche di dalbavancina rispetto al tempo in un paziente adulto tipico con ABSSSI (simulazione eseguita utilizzando il modello di farmacocinetica di popolazione) per entrambi i regimi a dose singola e a due dosi.
400 Regime ) L / g 1 500 mg al giorno 1 m ( 1 000 mg al giorno 1 + 500 mg al giorno 8 a n300 i c n a v a b l a d200 i d e n o i z a100 r t n e c n o C
1 8 15 Tempo (giorni) Distribuzione
La clearance e il volume di distribuzione allo stato stazionario tra soggetti sani e pazienti con infezioni sono comparabili. Il volume di distribuzione allo stato stazionario era simile al volume di fluido extracellulare. La dalbavancina si lega reversibilmente alle proteine plasmatiche umane, principalmente all’albumina. Il legame della dalbavancina alle proteine plasmatiche è del 93% e non viene modificato in funzione della concentrazione del farmaco, dell’insufficienza renale o dell’insufficienza epatica. A seguito di una singola dose per via endovenosa di 1 000 mg in volontari sani, l’AUC nel fluido delle vescicole (legato e non legato alla dalbavancina) era pari a circa il 60% dell’AUC plasmatica al giorno 7 dopo la somministrazione.
Biotrasformazione
Nel plasma umano non sono stati osservati metaboliti in quantità significativa. I metaboliti dell’idrossidalbavancina e dell’aglicone mannosio sono stati rilevati nelle urine (< 25% della dose somministrata). Le vie metaboliche responsabili della produzione di questi metaboliti non sono state identificate; tuttavia, grazie al contributo relativamente minore del metabolismo all’eliminazione complessiva della dalbavancina, non sono previste interazioni farmaco-farmaco associate all’inibizione o all’induzione del metabolismo di dalbavancina. L’idrossi-dalbavancina e l’aglicone mannosio mostrano attività antibatterica significativamente minore rispetto alla dalbavancina.
Eliminazione Dopo la somministrazione di una singola dose di 1 000 mg in soggetti sani, una media del 19% – 33% della dose somministrata di dalbavancina è stata escreta nelle urine come dalbavancina e una media dell’8% – 12% come metabolita idrossi-dalbavancina. Circa il 20% della dose somministrata è stata escreta nelle feci.
Popolazioni speciali
Compromissione renale La farmacocinetica della dalbavancina è stata valutata in 28 soggetti adulti con vari gradi di compromissione renale e in 15 soggetti di controllo abbinati con funzionalità renale nella norma. A seguito di una singola dose di 500 mg o 1 000 mg di dalbavancina, la clearance plasmatica media (CLT) è stata ridotta dell’11%, 35% e 47% nei soggetti con compromissione renale lieve (CL 50- 79 CR mL/min), moderata (CL 30-49 mL/min) e severa (CL < 30 mL/min) rispettivamente, in confronto CR CR a soggetti con normale funzionalità renale. L’AUC media nei soggetti con clearance della creatinina < 30 mL/min era di circa 2 volte più elevata. Non è stato stabilito il significato clinico della diminuzione plasmatica media CL e il conseguente aumento di AUC0-∞ osservato in questi studi di T farmacocinetica della dalbavancina condotti in soggetti con compromissione renale severa. La farmacocinetica della dalbavancina in soggetti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi renale regolarmente programmata (3 volte/settimana) era simile a quella osservata nei soggetti con compromissione renale lieve o moderata, e meno del 6% della dose somministrata è stata rimossa dopo 3 ore di emodialisi. Per le istruzioni sul dosaggio nei soggetti adulti con compromissione renale vedere paragrafo 4.2.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica osservati nei pazienti pediatrici con compromissione renale severa. L’AUC media prevista dalla dalbavancina per i soggetti pediatrici con compromissione renale severa (CLCR ≤ 30 mL/min/1,73 m2) era di circa il 13- 30% superiore rispetto ai pazienti pediatrici con funzionalità renale nella norma trattati con la stessa dose, sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione.
Compromissione epatica
La farmacocinetica della dalbavancina è stata valutata in 17 soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o severa e in 9 soggetti di controllo abbinati con funzionalità epatica nella norma. L’AUC media è rimasta invariata nei soggetti con compromissione epatica lieve rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale; tuttavia, l’AUC media è diminuita rispettivamente del 28% e del 31% nei soggetti con compromissione epatica moderata e severa. La causa e il significato clinico della minore esposizione dei soggetti con compromissione epatica moderata e severa sono sconosciuti. Per le istruzioni sul dosaggio nei soggetti con compromissione epatica vedere paragrafo 4.2.
Genere
Nei soggetti sani o nei pazienti con infezioni non si sono osservate differenze clinicamente significative correlate al genere nella farmacocinetica della dalbavancina. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in base al genere.
Pazienti anziani
La farmacocinetica della dalbavancina non si modificava in modo significativo con l’età; dunque non è necessario un aggiustamento della dose in base all’età (vedere paragrafo 4.2). L’esperienza con la dalbavancina negli anziani è limitata: 276 pazienti di età ≥ ai 75 anni sono stati inclusi negli studi clinici di fase 2/3, di cui 173 sono stati trattati con la dalbavancina. I pazienti di età fino a 93 anni sono stati inclusi negli studi clinici.
Popolazione pediatrica La farmacocinetica della dalbavancina è stata valutata in 218 pazienti pediatrici [da 4 giorni a 17 anni di età, inclusi neonati pretermine (età gestazionale di 36 settimane; n=1) e neonati a termine (età gestazionale da 37 a 40 settimane; n=6)] con clearance della creatinina pari o superiore a 30 mL/min/1,73 m². Non vi sono informazioni sufficienti per valutare l’esposizione alla dalbavancina nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min/1,73 m². Il modello prevedeva che l’AUC plasmatica media della dalbavancina nei neonati pretermine alla nascita (età gestazionale 0-120h da 32 settimane a < 37 settimane) fosse circa il 62% di quella nei pazienti adulti. Tabella 3. Parametri farmacocinetici medi simulati (DS) della dalbavancina per pazienti pediatrici e adulti utilizzando l’analisi di farmacocinetica di popolazione1
| Neonato pretermine | Neonato a termine | Lattante piccolo | Lattante | Bambino piccolo | Bambino | Adolescente |
| GA 26– <37 settimane | Nascita – 1 mese | 1 mese – < 3 mesi | 3 mesi – <2 anni | 2 anni – < 6 anni | 6 anni – < 12 anni | 12 anni – < 18 anni |
| 22,5 mg/kg | 22,5 mg/kg | 22,5 mg/kg | 22,5 mg/kg | 22,5 mg/kg | 18 mg/kg | 18 mg/kg |
| 231 (89) | 306 (130) | 306 (130) | 307 (130) | 304 (130) | 259 (130) | 251 (130) |
| 6 620 (2 000) | 9 000 (2 900) | 9 080 (3 000) | 9 490 (3 100) | 10 200 (3 200) | 8 870 (2 900) | 9 060 (3 100) |
Parametro Adulto
> = 18 anni Fascia di età
1 500 Dose mg C (mg/L) 425 max (130)
AUC 0- 10 800 Giorno 120 (3 200) (mg•h/L) 1Fonte: DAL-MS-02
In tutti i gruppi di età pediatrica, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli obiettivi PK/PD correlati all’attività del farmaco in vivo è stata pari o superiore al 90% per MIC fino a 0,125 mg/L.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
La tossicità della dalbavancina è stata valutata in ratti e cani dopo la somministrazione giornaliera per via endovenosa per periodi fino a 3 mesi. La tossicità dose-dipendente, includeva i parametri ematochimici e l’evidenza istologica di danno renale ed epatico, riduzione dei parametri relativi ai globuli rossi e irritazione presso il sito di iniezione. Solo nei cani sono state osservate reazioni dose-dipendente caratterizzate da gonfiore e/o arrossamento cutaneo (non associato al sito di iniezione), pallore delle mucose, salivazione, vomito, sedazione, diminuzioni modesti della pressione sanguigna e aumento della frequenza cardiaca. Queste reazioni legate all’infusione, sono state transitorie (risolte entro 1 ora dalla somministrazione) e sono state attribuite al rilascio di istamina. Il profilo di tossicità della dalbavancina in giovani ratti è stato in linea con quello precedentemente osservato nei ratti adulti alla stessa dose (mg/kg/giorno).
Gli studi di tossicità riproduttiva in ratti e conigli non hanno mostrato alcuna evidenza di un effetto teratogeno. Nei ratti, quando l’esposizione era di circa 3 volte superiore all’esposizione clinica, si osservava una riduzione della fertilità e una maggiore incidenza di letalità per gli embrioni, riduzioni del peso fetale, dell’ossificazione scheletrica e un aumento della mortalità neonatale. Nei conigli l’aborto è associato ad una tossicità materna in seguito a esposizioni al di sotto del range terapeutico utilizzato nell’uomo.
Non sono stati condotti studi di carcinogenesi a lungo termine. In una serie di test di genotossicità in vitro e in vivo, la dalbavancina non è risultata mutagena né clastogenica.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Mannitolo (E421) Lattosio monoidrato Acido cloridrico 0,1 M (per regolare il pH) Sodio idrossido 0,1 M (per regolare il pH)
06.2 Incompatibilità
Soluzioni contenenti cloruro di sodio possono causare precipitazione e non devono essere usate per la ricostituzione o la diluizione (vedere paragrafo 6.6). Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali né con soluzioni endovenose ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Polvere secca: 2 anni La stabilità chimica e fisica in uso di Dalbavancina Zentiva è stata dimostrata sia per il concentrato ricostituito sia per la soluzione diluita per 48 ore a 25°C o al di sotto di 25°C. La stabilità totale in uso dalla ricostituzione alla somministrazione non deve superare le 48 ore.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 e 8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Non congelare.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino in vetro trasparente di tipo I da 50 mL per uso farmaceutico, chiuso con tappo in bromobutile e sigillato con capsula di chiusura a strappo di colore verde.
Ogni confezione contiene 1 flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Dalbavancina Zentiva deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili e successivamente diluito con una soluzione per infusione di glucosio 50 mg/mL (5%).
I flaconcini di Dalbavancina Zentiva sono esclusivamente monouso.
Istruzioni per la ricostituzione e la diluizione
Per la ricostituzione e la diluizione di Dalbavancina Zentiva è necessaria una tecnica asettica. 1. Il contenuto di ogni flaconcino deve essere ricostituito aggiungendo lentamente 25 mL di acqua per preparazioni iniettabili. 2. Non agitare. Per evitare la formazione di schiuma, alternare agitando e capovolgendo delicatamente il flaconcino, fino a quando il suo contenuto non sia completamente disciolto. Il tempo di ricostituzione può essere fino a 5 minuti. 3. Il concentrato ricostituito nel flaconcino contiene 20 mg/mL di dalbavancina. 4. Il concentrato ricostituito deve essere una soluzione chiara, da incolore a gialla, senza particelle visibili. 5. Il concentrato ricostituito deve essere ulteriormente diluito con soluzione per infusione di glucosio 50 mg/mL (5%). 6. Per diluire il concentrato ricostituito, il volume appropriato di concentrato 20 mg/mL deve essere trasferito dal flaconcino in una sacca o in flacone per infusione endovenosa contenente soluzione per infusione di glucosio 50 mg/mL (5%). Per esempio: 25 mL di concentrato contengono 500 mg di dalbavancina. 7. Dopo diluizione, la soluzione per infusione deve avere una concentrazione finale compresa tra 1 e 5 mg/mL di dalbavancina. 8. La soluzione per infusione deve essere chiara, da incolore a gialla, senza particelle visibili. 9. Se viene identificata la presenza di particolato o cambiamento di colore, la soluzione deve essere eliminata.
Dalbavancina Zentiva non deve essere miscelato con altri medicinali o soluzioni endovenose. Soluzioni contenenti cloruro di sodio possono causare precipitazione e NON devono essere usate per la ricostituzione o la diluizione. La compatibilità del concentrato ricostituito di Dalbavancina Zentiva è stata verificata solo con una soluzione per infusione di glucosio 50 mg/mL (5%).
Se viene utilizzata una linea endovenosa comune per somministrare altri medicinali in aggiunta a Dalbavancina Zentiva, la linea deve essere lavata prima e dopo ogni infusione di Dalbavancina Zentiva con una soluzione per infusione di glucosio al 5%.
Uso nella popolazione pediatrica
Per i pazienti pediatrici, la dose di Dalbavancina Zentiva varierà in base all’età e al peso del bambino fino a un massimo di 1 500 mg. Trasferire la dose richiesta di soluzione di dalbavancina ricostituita, secondo le istruzioni di cui sopra, in base al peso del bambino, dal flaconcino in una sacca per infusione endovenosa o in un flacone contenente soluzione per infusione di glucosio 50 mg/mL (5%). La soluzione diluita deve avere una concentrazione finale compresa tra 1 e 5 mg/mL di dalbavancina.
La tabella 4 di seguito fornisce informazioni per preparare una soluzione per infusione con una concentrazione finale di 2 mg/mL o 5 mg/mL (sufficiente per la maggior parte degli scenari), da somministrare mediante pompa a siringa, per raggiungere una dose di 22,5 mg/kg nei pazienti pediatrici da 3 a 12 mesi di età e con peso da 3 a 12 kg. Possono essere preparate concentrazioni alternative, ma devono avere un intervallo di concentrazione finale compreso tra 1 e 5 mg/mL di dalbavancina. Fare riferimento alla tabella 4 per confermare i calcoli. I valori indicati sono approssimativi. Si noti che la tabella NON è comprensiva di tutte le possibili dosi calcolate per ogni fascia di età, ma può essere utilizzata per stimare il volume approssimativo per verificare il calcolo.
Tabella 4. Preparazione di Dalbavancina Zentiva (concentrazione finale di infusione 2 mg/mL o 5 mg/mL da somministrare mediante pompa a siringa) in pazienti pediatrici da 3 a 12 mesi di età (dose di 22,5 mg/kg)
| Peso del paziente (kg) | Dose (mg) per ottenere 22,5 mg/kg | Volume della soluzione ricostituita di dalbavancina (20 mg/mL) da prelevare dal flaconcino (mL) | Volume di diluente soluzione di glucosio 50 mg/mL (5%) da aggiungere per la miscelazione (mL) | Concentrazione finale della soluzione per infusione di dalbavancina | Volume totale dosato dalla pompa a siringa (mL) |
| 3 | 67,5 | 10 mL | 90 mL | 2 mg/mL | 33,8 |
| 4 | 90,0 | 45,0 | |||
| 5 | 112,5 | 56,3 | |||
| 6 | 135,0 | 67,5 | |||
| 7 | 157,5 | 78,8 | |||
| 8 | 180,0 | 90,0 | |||
| 9 | 202,5 | 20 mL | 60 mL | 5 mg/mL | 40,5 |
| 10 | 225,0 | 45,0 | |||
| 11 | 247,5 | 49,5 | |||
| 12 | 270,0 | 54,0 |
Smaltimento
Eliminare qualsiasi porzione della soluzione ricostituita che rimanga inutilizzata.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Zentiva Italia S.r.l. Via P. Paleocapa, 7 20121 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
050908019 – “500 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione:
