Duovent 40/100 mcg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Duovent 40/100 mcg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Duovent 40/100 mcg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Duovent

01.0 Denominazione del medicinale

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DUOVENT 40 mcg + 100 mcg sospensione per inalazione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni contenitore sotto pressione contiene:

Principi attivi:

ipratropio bromuro 12 mg

fenoterolo bromidrato 30 mg

Ogni erogazione contiene: 42 mcg di ipratropio bromuro, che corrispondono a ipratropio bromuro anidro 40 mcg e fenoterolo bromidrato 100 mcg.

Per gli eccipienti vedere 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Sospensione pressurizzata per inalazione

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento sintomatico di attacchi asmatici, profilassi dell’asma da sforzo, trattamento sintomatico dell’asma bronchiale e di altre affezioni broncopolmonari con broncospasmo reversibile, quali ad esempio, la bronchite cronica ostruttiva.

In tali affezioni va considerata l’opportunità di intraprendere una concomitante terapia antiinfiammatoria.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La posologia deve essere adattata alle esigenze individuali.

Per adulti e bambini di età superiore ai 6 anni si raccomanda la seguente posologia:

Attacco asmatico:

Una erogazione è sufficiente nella maggior parte dei casi per procurare un sollievo immediato. In casi particolarmente gravi, se la respirazione non è sensibilmente migliorata dopo 5 minuti, può essere ripetuta una seconda dose.

Se un attacco asmatico non è stato alleviato da due dosi, potrebbe essere opportuno ripetere ulteriormente l’applicazione.

In questi casi il paziente deve consultare immediatamente il medico o l’ospedale più vicino.

Profilassi dell’asma da sforzo:

1-2 erogazioni per ogni applicazione, fino ad un massimo di 6 erogazioni al giorno.

Asma bronchiale ed altre affezioni broncopolmonari con broncospasmo reversibile:

Nel caso sia richiesto un trattamento a dosi ripetute, possono essere somministrate 1-2 erogazioni per ogni applicazione, fino ad un massimo di 6 erogazioni al giorno.

L’effetto del farmaco permane per almeno 6 ore.

Il trattamento nei bambini deve essere intrapreso solo sotto controllo di un adulto.

Attenersi con scrupolo alle dosi consigliate. La posologia può essere modificata o aumentata soltanto a giudizio del medico.

I pazienti potenzialmente predisposti al glaucoma devono proteggere gli occhi.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi, a sostanze atropino-simili o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, tachiaritmia. Ipertiroidismo.

L’uso del prodotto è anche controindicato in soggetti con glaucoma, iperplasia prostatica, sindromi di ritenzione urinaria od occlusione intestinale. Gravidanza e allattamento.

Duovent sospensione pressurizzata per inalazione non dovrebbe essere assunto da pazienti con ananmesi di ipersensibilità alla lecitina di soia o a prodotti alimentari correlati, quali soia e arachidi.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Qualora il trattamento con i dosaggi consigliati non porti a risultati soddisfacenti, è opportuno valutare la possibilità di apportare modifiche alla posologia.

Se la terapia non produce un miglioramento significativo o se le condizioni del paziente peggiorano, stabilire un nuovo piano di trattamento.

Uso prolungato:

In pazienti con asma bronchiale e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) lieve, è preferibile all’uso regolare un trattamento su richiesta (in caso i sintomi lo richiedano).

In pazienti con asma bronchiale e con BPCO rispondente agli steroidi deve essere considerata l’aggiunta o l’aumento di una terapia anti-infiammatoria per controllare l’infiammazione delle vie aeree e per prevenire un peggioramento della malattia.

L’uso regolare di crescenti quantità di prodotti contenenti beta2-agonisti come Duovent per controllare i sintomi dell’ostruzione bronchiale può indicare una diminuzione del controllo della malattia. Se l’ostruzione bronchiale peggiora, è inadeguato e potenzialmente pericoloso limitarsi ad aumentare la posologia di prodotti contenenti beta2-agonisti come Duovent oltre la dose raccomandata per periodi di tempo prolungati. In tale situazione, si dovrebbe rivedere lo schema terapeutico del paziente, e in particolare valutare l’adeguatezza della terapia antinfiammatoria con corticosteroidi per via inalatoria, al fine di evitare un peggioramento del controllo della malattia che costituisce un potenziale rischio per la vita del paziente.

L’uso di altri broncodilatatori simpatico-mimetici in concomitanza alla somministrazione di Duovent, deve avvenire solo sotto controllo medico.

Duovent va somministrato con prudenza e sotto controllo medico dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, specialmente quando si usino dosi più alte di quelle raccomandate in pazienti affetti da gravi patologie cardiache o circolatorie, come ad esempio insufficienza miocardica, ipertensione arteriosa, insufficienza coronarica o infarto miocardico recente, da diabete mellito, da feocromocitoma.

A seguito di trattamento con β2-agonisti, si può verificare un’ipopotassiemia, potenzialmente grave.

Particolare cautela è necessaria nell’asma grave poiché questo effetto può essere potenziato da un trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi e diuretici.

Inoltre l’ipossia può aggravare gli effetti dell’ipopotassiemia sul ritmo cardiaco. In questi pazienti si raccomanda un monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Sono stati segnalati episodi isolati di complicazioni oculari (es.: midriasi, aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso, dolore agli occhi) quando uno spruzzo di ipratropio bromuro, da solo o in combinazione con β2-agonisti, è venuto accidentalmente a contatto con gli occhi.

Duovent deve essere utilizzato con cautela in pazienti con iperplasia prostatica o ostruzione del tratto urinario o con predisposizione al gluaucoma ad angolo acuto.

I pazienti devono essere informati sul corretto uso di Duovent, affinché evitino che l’erogazione venga a contatto con gli occhi.

In caso si manifestino complicazioni oculari come dolore o fastidio agli occhi, visione offuscata, aloni visivi od immagini colorate associate ad arrossamento degli occhi per congestione congiuntivale ed edema corneale, che possono essere sintomi di glaucoma ad angolo acuto, iniziare immediatamente una terapia con colliri miotici e consultare uno specialista.

L’impiego di anticolinergici, come l’ipratropio bromuro, può determinare una ritenzione urinaria nei pazienti portatori di ostruzioni del tratto urinario.

I pazienti affetti da fibrosi cistica possono essere maggiormente soggetti a disturbi della motilità gastrointestinale.

Immediate reazioni di ipersensibilità possono incorrere a seguito della somministrazione di Duovent come dimostrato da rari casi di orticaria, angio-edema, rash, broncospasmi, edema orofaringeo e anafilassi.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Altri beta-adrenergici e anticolinergici e derivati xantinici (come la teofillina) possono potenziare l’effetto broncodilatatore. La somministrazione concomitante di altri beta-mimetici, di anticolinergici disponibili a livello sistemico e di derivati xantinici (per es. teofillina) può aumentare gli effetti collaterali.

Si deve evitare la somministrazione concomitante di betabloccanti, poiché può manifestarsi una riduzione potenzialmente grave della broncodilatazione.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Il trattamento con Duovent deve essere evitato in via prudenziale nei primi tre mesi di gravidanza e negli ultimi stadi a causa dell’azione inibitoria del fenoterolo bromidrato sulle contrazioni uterine.

Nell’ulteriore periodo il prodotto va somministrato solo in caso di effettiva necessità sotto il diretto controllo del medico.

Dati preclinici non hanno mostrato effetti dannosi in gravidanza relativi all’uso di fenoterolo o ipratropio.

Studi nell’animale hanno inoltre dimostrato che il fenoterolo bromidrato viene escreto nel latte materno. Non è noto se l’ipratropio venga escreto nel latte materno, ma è improbabile che arrivi al neonato in quantità significativa, specialmente quando viene assunto mediante inalazione. Tuttavia, dato che molti farmaci vengono escreti nel latte materno, si deve procedere con cautela quando si somministra Duovent durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono noti effetti inibitori tali da compromettere la capacità di guidare veicoli e l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Frequenti effetti indesiderati di Duovent sono: lievi tremori muscolari, senso di irrequietezza, secchezza della bocca.

Meno frequentemente sono state segnalate vertigini, cefalea, tachicardia, aumento del battito cardiaco, palpitazioni.

Disturbi della motilità gastrointestinale (per es. vomito, stipsi, diarrea) e ritenzione urinaria si sono rivelati reversibili.

La terapia con beta2-agonisti può portare a un’ipopotassiemia potenzialmente grave.

Come nel caso di altre terapie per inalazione, sono stati segnalati tosse e irritazione locale (come faringiti, mal di gola) e broncospasmo indotto dall’inalazione.

Come con altri prodotti contenenti beta-agonisti, possono manifestarsi nausea, vomito, sudorazione, debolezza e mialgia/crampi muscolari.

Si può verificare diminuzione della pressione arteriosa diastolica, aumento della pressione arteriosa sistolica, aritmie, in particolare dopo dosi elevate, fibrillazione atriale e tachicardia sopra ventricolare.

In singoli casi, durante la terapia per inalazione con prodotti contenenti beta-agonisti sono state segnalate alterazioni psicologiche.

Sono stati riportati effetti collaterali oculari (inclusi disturbi della accomodazione visiva e glaucoma) (vedere 4.4.).

In rari casi si possono manifestare reazioni cutanee o reazioni di tipo allergico quali eritema cutaneo, angioedema della lingua, delle labbra e del volto, orticaria, laringospasmi e reazioni anafilattiche.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Si prevede che gli effetti del sovradosaggio siano legati principalmente al fenoterolo.

I sintomi attesi in caso di sovradosaggio sono quelli dell’eccessiva stimolazione con i farmaci beta-adrenergici, i più evidenti dei quali sono tachicardia, palpitazione, tremore, ipertensione, ipotensione, ampliamento della pressione arteriosa differenziale, dolore anginoso, aritmie e vampate. I sintomi attesi di sovradosaggio con ipratropio bromuro (quali secchezza della bocca, disturbi dell’accomodazione visiva) sono lievi in quanto la biodisponibilità sistemica dell’ipratropio bromuro inalato non è elevata.

Terapia

Somministrazione di sedativi, tranquillanti, nei casi gravi terapia intensiva.

Come antidoti specifici sono adatti i betabloccanti, preferibilmente beta1-selettivi; tuttavia, nei pazienti affetti da asma bronchiale o da BPCO si deve tenere conto di un possibile aumento dell’ostruzione bronchiale e adeguare in maniera accurata la dose a causa del rischio di peggioramento di un broncospasmo severo che può risultare fatale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici ed altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie.

Codice ATC: R03AK03

Duovent contiene due principi attivi broncodilatatori: l’ipratropio bromuro, che presenta un effetto anticolinergico, e il fenoterolo bromidrato, un agente beta-adrenergico.

L’ipratropio bromuro è un composto ammonico quaternario dotato di proprietà anticolinergiche (parasimpaticolitiche). Negli studi preclinici, inibisce i riflessi mediati dal vago antagonizzando l’azione dell’acetilcolina, il trasmettitore rilasciato dal nervo vago. Gli anticolinergici prevengono l’aumento della concentrazione intracellulare della guanosina monofosfato ciclica (GMP ciclica) provocato dall’interazione dell’acetilcolina con il recettore muscarinico del muscolo liscio bronchiale.

La broncodilatazione in seguito a inalazione di ipratropio bromuro è principalmente un effetto locale, specifico del sito, non sistemico.

In studi controllati della durata fino a 90 giorni in pazienti affetti da broncospasmo associato a pneumopatia cronica ostruttiva (bronchite cronica ed enfisema), miglioramenti significativi della funzione polmonare (aumenti del 15% o più nei valori FEV1 e FEF25-75%), che si sono verificati nel giro di 15 minuti, hanno raggiunto il picco nel giro di 1-2 ore e si sono mantenuti, nella maggior parte dei pazienti fino a 6 ore.

In studi controllati della durata fino a 90 giorni in pazienti affetti da broncospasmo associato ad asma, si sono verificati miglioramenti significativi della funzione polmonare (aumenti del FEV1 del 15% o più) nel 40% dei pazienti.

Prove precliniche e cliniche indicano l’assenza di effetti deleteri di ipratropio bromuro sulla secrezione mucosa, sulla clearance mucociliare o sullo scambio gassoso delle vie respiratorie.

Il fenoterolo bromidrato è un agente simpaticomimetico ad azione diretta che, nell’intervallo di dosaggio terapeutico, stimola selettivamente i recettori beta2. La stimolazione dei recettori beta1 si esplica a dosaggi più elevati. L’occupazione dei recettori beta2 attiva l’adenilciclasi tramite una proteina Gs stimolatrice. L’aumento dell’AMP ciclica attiva la proteinchinasi A, che poi attua la fosforilazione delle proteine bersaglio nelle cellule del muscolo liscio. Questo, a sua volta, porta alla fosforilazione della miosinchinasi a catena leggera, all’inibizione dell’idrolisi dei fosfoinositidi e all’apertura dei canali del potassio a larga conduttanza attivati dal calcio.

Il fenoterolo rilascia la muscolatura liscia bronchiale e vascolare e protegge da stimoli broncocostrittori quali istamina, metacolina, aria fredda e allergeni (risposta precoce). Dopo somministrazione acuta viene inibito il rilascio di mediatori broncocostrittori e proinfiammatori dai mastociti. Inoltre, è stato dimostrato un aumento della clearance mucociliare dopo somministrazione di dosi piuttosto elevate di fenoterolo.

Concentrazioni plasmatiche più alte, che vengono ottenute più frequentemente con la somministrazione per via orale, o meglio ancora per via endovenosa, inibiscono la motilità uterina. Ancora a dosi piuttosto elevate, si osservano effetti metabolici: lipolisi, glicogenolisi, iperglicemia e ipopotassiemia, quest’ultima provocata dall’aumento della captazione di K principalmente nel muscolo scheletrico. Gli effetti beta-adrenergici sul cuore, quali l’aumento della frequenza cardiaca e della contrattilità, sono provocati dagli effetti vascolari di fenoterolo, dalla stimolazione dei recettori beta2 cardiaci e, a dosi sovraterapeutiche, dalla stimolazione dei recettori beta1.

Come con altri agenti beta-adrenergici, sono stati riportati dei prolungamenti del QTc.

Per il fenoterolo, in misura discreta ed a dosi più alte di quelle raccomandate. Non è stata stabilita la significatività clinica.

Il tremore è un effetto dei beta-agonisti osservato piuttosto frequentemente. A differenza degli effetti sul muscolo liscio bronchiale, gli effetti sistemici dei -agonisti sono soggetti allo sviluppo di tolleranza.

In studi clinici, è stato dimostrato che il fenoterolo è altamente efficace nel broncospasmo manifesto. Previene la broncocostrizione in seguito all’esposizione a vari stimoli, quali sforzo e aria fredda, e la risposta precoce in seguito all’esposizione ad allergeni.

L’uso concomitante di questi due principi attivi dilata i bronchi agendo su diversi siti farmacologici di azione. Pertanto le due sostanze attive si completano a vicenda nella loro azione spasmolitica sui muscoli bronchiali e consentono un vasto uso terapeutico nel campo dei disturbi broncopolmonari associati a costrizione dell’apparato respiratorio. L’azione sinergica è tale che, per ottenere l’effetto desiderato, è necessaria soltanto una bassissima percentuale di componente -adrenergico, il che facilita un dosaggio individuale adatto a ciascun paziente con reazioni avverse minime.

Nella broncocostrizione acuta, Duovent è efficace poco dopo la somministrazione ed è quindi adatto anche per trattare attacchi acuti d’asma.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Circa il 16% della dose si deposita nell’apparato respiratorio in seguito alla somministrazione per inalazione. La parte rimanente viene inghiottita.

I principi attivi (fenoterolo bromidrato e ipratropio bromuro) vengono assorbiti molto rapidamente dall’apparato respiratorio. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte soltanto qualche minuto dopo l’inalazione.

Non vi sono indicazioni che la farmacocinetica dei due principi in combinazione differisca da quella della monosostanza.

Fenoterolo bromidrato

La parte inghiottita viene metabolizzata principalmente mediante coniugazione con solfati. La biodisponibilità assoluta in seguito a somministrazione per via orale è bassa (circa 1,5%).

In seguito a somministrazione per via endovenosa, sono state osservate tre fasi; l’emivita della fase terminale era di circa 3 ore. Il fenoterolo e i suoi coniugati vengono escreti rapidamente per via renale (clearance renale: 267 ml/min). Circa il 40% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche. Nel suo stato non metabolizzato, il fenoterolo bromidrato può passare lentamente attraverso la placenta ed entrare nel latte materno.

Ipratropio bromuro

La biodisponibilità assoluta successiva alla somministrazione orale è bassa (circa 2%). In seguito a somministrazione per via endovenosa, per i livelli plasmatici di ipratropio si nota un rapido declino bifasico. L’emivita della fase di eliminazione è di circa 1,6 ore. La clearance totale del principio attivo è di 2,3 l/min. Circa il 40% della clearance è renale (0,9 l/min) e il 60% non renale, cioè principalmente epato-metabolica. I principali metaboliti riscontrati nelle urine si legano in misura ridotta al recettore muscarinico.

Il 46% del principio attivo viene escreto per via renale dopo somministrazione per via endovenosa, il 4,4% -13,1% dopo inalazione mediante inalatore viene escreto nelle urine come composto invariato.

Il farmaco si lega in misura minima (meno del 20%) alle proteine plasmatiche. Lo ione ipratropio non attraversa la barriera ematoencefalica. Non è noto se la barriera placentare venga attraversata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi di tossicità acuta con Duovent in rapporto di 1:2,5 (ipratropio bromuro:fenoterolo bromidrato) nei topi e nei ratti usando le vie di somministrazione orale, endovenosa e inalatoria i valori di DL50 hanno rivelato un basso indice di tossicità. Sono risultati determinati più dal componente ipratropio bromuro che dal fenoterolo bromidrato senza alcuna indicazione di potenziamento.

Dopo somministrazione per via endovenosa di Duovent nei cani e somministrazione per inalazione nei ratti e nei cani per un massimo di 4 settimane, sono stati osservati soltanto effetti tossici di scarsa entità a concentrazioni centinaia di volte maggiori rispetto a quella raccomandata nell’uomo. Sono state rilevate cicatrici miocardiche ventricolari sinistre soltanto in un animale del gruppo di trattamento a dosaggio più alto dello studio per via endovenosa sui cani (84 mcg/kg/giorno). Studi della durata di 13 settimane nei ratti con somministrazione di Duovent per via orale e nei cani beagle con somministrazione per inalazione non hanno mostrato alcun cambiamento tossicologico superiore a quelli proporzionali ai singoli componenti.

Tutti gli effetti tossicologici sono risultati correlati all’attività farmacologica delle sostanze e descritti nella documentazione su fenoterolo bromidrato e su ipratropio bromuro. Non vi è stata alcuna indicazione di potenziamento quando ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato sono stati somministrati in concomitanza.

Dopo la somministrazione di Duovent per inalazione nei ratti e nei conigli, non si sono manifestati effetti teratogeni. Non sono stati riscontrati effetti teratogeni nemmeno dopo la somministrazione di ipratropio bromuro; dopo fenoterolo bromidrato essi sono stati rilevati soltanto dopo la somministrazione di dosi estremamente elevate (tossiche).

Non sono stati condotti studi di genotossicità e di cancerogenesi con Duovent, tuttavia le prove in vitro e in vivo indicano che né fenoterolo bromidrato né ipratropio bromuro hanno un potenziale mutageno.

Inoltre, studi di cancerogenesi della durata di due anni con somministrazione di fenoterolo bromidrato per inalazione nei ratti con dosi fino a 2 mg/kg/giorno e con somministrazione di ipratropio bromuro per via orale nei topi e nei ratti con dosi fino a 6 mg/kg/giorno non hanno rivelato effetti patologici.

Dopo somministrazione per via orale di dosi molto elevate di fenoterolo bromidrato (25 mg/kg/giorno), si è manifestato leiomioma uterino nei topi e leiomioma mesovarico nei ratti.

Questi risultati possono essere spiegati dagli effetti farmacodinamici di questo tipo di composto sui recettori beta del muscolo liscio uterino.

Dal punto di vista epidemiologico, non esistono indicazioni che negli esseri umani in condizioni terapeutiche si sviluppino tumori comparabili.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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lecitina di soia

monofluorotriclorometano

difluorodiclorometano

tetrafluorodicloroetano

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Il contenitore è sotto pressione. Non deve essere forato o manomesso né esposto a temperature superiori 50° C.

Tenere lontano da fiamme o fonti di calore.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Contenitore sotto pressione in alluminio con valvola erogatrice e boccaglio.

Duovent 40 mcg + 100 mcg sospensione pressurizzata per inalazione – Contenitore sotto pressione da 15 ml (300 erogazioni)

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Istruire i pazienti sul corretto uso del dispositivo per assicurare il successo terapeutico.

Agitare il contenitore ed azionare 2 volte a vuoto la valvola prima di utilizzarlo per la prima volta.

Prima di ogni applicazione rispettare le seguenti regole:

1. Togliere il coperchio di protezione.

2. Agitare bene il contenitore prima di ogni applicazione

3. Espirare profondamente.

4. Afferrare il contenitore come mostrato nella fig. 2, chiudere le labbra attorno al boccaglio.

La freccia ed il fondo del contenitore devono essere rivolti verso l’alto.

5. Inspirare quanto più profondamente possibile, premendo contemporaneamente sul fondo del contenitore con fermezza; in questo modo verrà rilasciata una dose.

Trattenere per alcuni secondi il respiro, quindi rimuovere il boccaglio ed espirare.

Ripetere la stessa operazione per una seconda inalazione.

6. Dopo l’uso rimettere il coperchio protettivo.

Il contenitore è sotto pressione e non deve essere manomesso né esposto a temperature superiori ai 50°C. Poiché il contenitore non è trasparente non è possibile vedere quando il contenuto è in esaurimento, ma agitandolo è possibile verificare se vi è della soluzione residua.

Il boccaglio deve essere tenuto constantemente pulito. Per la pulizia usare acqua tiepida; se vengono usati saponi o detersivi è consigliabile sciacquare a fondo con acqua corrente.

ATTENZIONE:

Il boccaglio di plastica è stato studiato appositamente per l’utilizzo di DUOVENT in modo da garantire l’erogazione della giusta dose di medicinale. Il boccaglio non deve essere mai utilizzato con dispositivi diversi da quello fornito, nè tanto meno la somministrazione di DUOVENT può avvenire con l’uso di boccagli diversi da quello fornito con il medicinale.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.p.A.

Loc. Prulli n. 103/c Reggello (Firenze)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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A.I.C. n. 025233014

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Prima autorizzazione: 03.04.1984

Rinnovo: 31.05.2005

10.0 Data di revisione del testo

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23 Marzo 2007

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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