Emblaveo
Emblaveo (Aztreonam/Avibactam)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Emblaveo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
01.0 Denominazione del medicinale
Emblaveo 1,5g/0,5g polvere per concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 1,5g di aztreonam e avibactam sodico equivalente a 0,5g di avibactam.
Dopo la ricostituzione, 1mL di soluzione contiene 131,2mg di aztreonam e 43,7mg di avibactam (vedere paragrafo6.6).
Eccipiente(i) con effetti noti:
Emblaveo contiene circa 44,6mg di sodio per flaconcino.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato).
Liofilizzatoda biancoa leggermente giallo.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Emblaveo è indicato nei pazienti adulti per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi4.4e5.1):
Infezione intra-addominale complicata (cIAI). Polmonite acquisita in ospedale (HAP), inclusa la polmonite associata a ventilazione meccanica (VAP). Infezione complicata del tratto urinario (cUTI), inclusa pielonefrite.
Emblaveo è inoltre indicato per il trattamento di infezioni causate da microrganismi aerobi Gram-negativi in pazienti adulti con opzioni terapeutiche limitate (vedere paragrafi 4.2,4.4e5.1).
Devonoessere consideratele linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Si raccomanda di utilizzare Emblaveo per il trattamento delle infezionicausatedamicrorganismi aerobi Gram-negativi in pazienti adulti con opzioni terapeutiche limitate solo dopo aver consultato un medico con adeguata esperienza nella gestione delle malattie infettive.
Posologia
Dose negli adulti constima dellaclearance della creatinina (CrCL)>50mL/min La Tabella1 mostra la doseraccomandata per viaendovenosa per i pazienti conclearance della creatinina (CrCL)>50mL/min. Una singola dose di carico è seguita da dosi di mantenimento a partire dall’intervallo di dosaggio successivo. Tabella1. Doseraccomandataper via endovenosa per tipo di infezione in pazienti adulti con CrCLa>50mL/min
| Tipo di infezione | Dose di aztreonam-avibactam | Tempo di infusion e | Intervallo di dosaggio | Durata del trattamento | |
| Carico | Mantenimen to | ||||
| cIAIb | 2g/0,67g | 1,5g/0,5g | 3ore | Ogni 6ore | 5-10giorni |
| HAP, incluso VAP | 2g/0,67g | 1,5g/0,5g | 3ore | Ogni 6ore | 7-14giorni |
| cUTI, inclusa pielonefrite | 2g/0,67g | 1,5g/0,5g | 3ore | Ogni 6ore | 5-10giorni |
| Infezionicausate da microrganismi aerobi Gram-negativi in pazienti con opzioni terapeutiche limitate | 2g/0,67g | 1,5g/0,5g | 3ore | Ogni 6ore | La durata dipende dalla sede dell’infezione e potrebbe proseguire fino a 14giorni |
a Calcolatautilizzando la formula di Cockcroft-Gault. b Da utilizzare in combinazione con metronidazolo quando è noto o si sospettache agenti patogeni anaerobicistianocontribuendo al processo infettivo.
Popolazioni speciali
Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento delladosenei pazienti anziani (vedere paragrafo5.2).
Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento delladosenei pazienti con compromissione renale lieve (stima della CrCL da>50a ≤80mL/min).
La Tabella2 mostra gli aggiustamenti della dose raccomandati per i pazienti con stima della clearance della creatinina ≤50mL/min. Una singola dose di carico è seguita da dosi di mantenimento a partire dall’intervallo di dosaggio successivo.
Tabella2. Dosi raccomandate per i pazienti con CrCL stimata ≤50mL/min
| CrCL stimata (mL/min)a | Dose di aztreonam-avibactamb | Tempo di infusione | Intervallo di dosaggio | |
| Carico | Mantenimento | |||
| >30 a ≤50 | 2g/0,67g | 0,75g/0,25g | 3ore | Ogni 6ore |
| >15 a ≤30 | 1,35g/0,45g | 0,675g/0,225g | 3ore | Ogni 8ore |
| ≤15mL/min, in emodialisi intermittentec,d | 1g/0,33g | 0,675g/0,225g | 3ore | Ogni 12ore |
a Calcolatautilizzando la formula di Cockcroft-Gault. b Le raccomandazioni della dose si basano su modelli e simulazioni farmacocinetiche. c Sia aztreonam cheavibactam vengono eliminaticon l’emodialisi.Nei giorni di emodialisi, Emblaveo deve essere somministrato dopo il completamento della seduta emodialitica. d aztreonam-avibactam non deve essere utilizzato in pazienti con CrCl ≤15mL/min salvo che non venga iniziata l’emodialisi o un’altra forma di terapia renalesostitutiva
Nei pazienti con compromissione renale si consiglia un attento monitoraggio della clearance della creatinina stimata (vedere paragrafi4.4e5.2).
Non sono disponibili dati sufficientiper formulare raccomandazioni sull’aggiustamento della dose per i pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva diversa dall’emodialisi (ad es. emofiltrazione veno-venosa continua o dialisi peritoneale). I pazienti sottoposti a terapia renalesostitutivacontinua (CRRT) necessitano di una dose più elevata rispetto ai pazienti in emodialisi.Per i pazienti sottoposti a terapia renalesostitutivacontinua, la dose deve essere aggiustata in base alla clearance della CRRT (CLCRRT in mL/min).
Compromissione epatica Non sono richiesti aggiustamenti delladosenei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Emblaveo nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso endovenoso.
Emblaveodeve esseresomministrato mediante infusione endovenosa nell’arco di 3ore.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedereparagrafo6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1.
Grave ipersensibilità (ad es. reazione anafilattica, reazione cutaneasevera) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad es. penicilline, cefalosporine o carbapenemi).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Reazioni da ipersensibilità
Prima di iniziare il trattamento, è necessario stabilire se il paziente ha un’anamnesipositiva per reazioni daipersensibilità ad aztreonam o ad altri medicinali beta-lattamici.Emblaveo è controindicato nei pazienti con un’anamnesi positiva per reazioni severedaipersensibilità a qualsiasi antibioticobetalattamico (vedere paragrafo 4.3)Inoltre, deve essere prestataattenzione quando si somministra aztreonam/avibactam a pazienti con unaanamnesi positiva perqualsiasi altro tipo di reazioneda ipersensibilità ad altri medicinali beta-lattamici.In caso di reazioni da ipersensibilità severe, Emblaveo deve sere interrotto immediatamente ed è necessario mettere in atto adeguate misure di emergenza.
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale, si raccomanda un attento monitoraggio durante il trattamento con Emblaveo. Aztreonam e avibactam vengonoeliminati prevalentemente attraverso i reni, pertanto la dose deve essere ridotta in base al grado di compromissione renale (vedere paragrafo4.2). Sono stati segnalati alcuni casi di sequele neurologiche con aztreonam (ad es. encefalopatia, confusione, epilessia, alterazione della coscienza, disturbi del movimento) in pazienti con compromissione renale e in associazione con sovradosaggio di beta-lattamici (vedere paragrafo4.9).
Il trattamento concomitante con prodotti nefrotossici (ad es.aminoglicosidi) può influenzare negativamente la funzionalità renale. La CrCL deve essere monitorata nei pazienti con funzionalità renale alterata e la dose di Emblaveo deve essere aggiustata di conseguenza (vedere paragrafo4.2).
Compromissione epatica
Con Emblaveo èstatoosservatoun aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo4.8). Nei pazienti con compromissione epatica si raccomanda un attento monitoraggio durante il trattamento con Emblaveo.
Limitazioni dei dati clinici
L’uso di aztreonam-avibactam per trattare pazienti con cIAI, HAP inclusa VAP e cUTI inclusa pielonefrite si basa sull’esperienza con aztreonam in monoterapia, su analisi farmacocinetiche-farmacodinamiche di aztreonam-avibactam e su dati limitati provenienti da uno studio clinico randomizzato condotto su 422adulti con cIAI o HAP/VAP.
L’uso di aztreonam-avibactam per trattare le infezioni causate da microrganismi aerobi Gram-negativi, in pazienti con opzioni terapeutiche limitate,si basa sull’analisi farmacocinetica/farmacodinamica per aztreonam-avibactam e su dati limitati provenienti da uno studio clinico randomizzato condotto su 422adulti con cIAI o HAP/VAP (dicui 17pazienti con organismi resistenti ai carbapenemi [resistenti al meropenem] trattati con Emblaveo) e da uno studio clinico randomizzato condotto su 15adulti (di cui 12pazienti trattati con Emblaveo) con infezioni severedovute a batteri Gram-negativi producenti metallo-β-lattamasi (MBL) (vedere paragrafo5.1).
Spettro di attività di aztreonam-avibactam
Aztreonam hapoca o nessunaattività contro la maggior parte degli Acinetobacter spp., dei microrganismi Gram-positivi e anaerobi, (vedere paragrafi4.2e5.1). Medicinali antibatterici supplementari devono essere utilizzati quando è noto o si sospetta che questi patogeni contribuiscano al processo infettivo.
Lo spettrodi inibizionedi avibactam comprende molti degli enzimi che inattivano aztreonam, comprese le β-lattamasi di classe A e le β-lattamasi di classeC secondo il sistema di classificazione di Ambler. Avibactam non inibisce gli enzimi di classe B (metallo-β-lattamasi) e non è in grado di inibire molti enzimi di classe D. Aztreonam è generalmente stabile all’idrolisi da parte degli enzimi di classe B (vedere paragrafo5.1).
Diarrea associata a Clostridioides difficile
Durante il trattamento con aztreonam sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridioides (C.) difficile(CDAD)e colite pseudomembranosa, di gravità da lieve a pericolosa per la vita. Questa diagnosi deve essere considerata nei pazienti che manifestano la comparsa di diarrea durante o dopo la somministrazione di Emblaveo (vedere paragrafo4.8).Deve essere consideratal’interruzione della terapia con Emblaveo e la somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi.
Microrganismi non sensibili
L’uso di Emblaveo può provocare una crescita eccessiva di organismi non sensibili, che puòrichiedere l’interruzione del trattamento o altre misure appropriate.
Prolungamento del tempo di protrombina/aumento dell’attività degli anticoagulanti orali
Nei pazienti trattati con aztreonam è stato segnalato un prolungamento del tempo di protrombina (vedereparagrafo4.8). Deve essere effettuato un adeguato monitoraggio quando vengono prescritti in concomitanza gli anticoagulanti orali la cui dose potrebbe necessitare di un aggiustamento per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione.
Interferenza con i test sierologici
Durante il trattamento con aztreonam può svilupparsi una positività al test di Coombs diretto o indiretto (test dell’antiglobulina direttoo indiretto) (vedere paragrafo4.8). Sodio
Questo medicinale contiene circa 44,6mg di sodio per flaconcino, equivalente al 2,2% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2g di sodio per un adulto.
Emblaveo può essere diluito con soluzioni contenenti sodio (vedere paragrafo6.6) e questo deve essere tenuto in considerazione in relazione al contenuto totale di sodio,proveniente datutte le fonti, che verrà somministratoal paziente.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
In vitro, aztreonam e avibactam sono substrati deitrasportatoridi anioni organici OAT1 e OAT3 che possono contribuire all’assorbimento attivo dal compartimento ematico e, quindi, all’escrezione renale. Probenecid (un potente inibitore dell’OAT) inibisce l’assorbimento di avibactam dal 56% al 70% in vitroe, pertanto, ha il potenziale di alterare l’eliminazione di avibactam quando co-somministrato. Poiché non è stato condotto uno studio clinico di interazione tra aztreonam-avibactam e probenecid, non è raccomandata la co-somministrazione con probenecid.
Aztreonam non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450. In vitro, avibactam non ha mostrato alcuna inibizione significativa degli enzimi del citocromo P450 né induzione del citocromo P450 ailivellidi esposizione clinicamente rilevanti. In vitroavibactam non inibisce i principali trasportatori renali o epatici ailivellidi esposizione clinicamente rilevanti; pertanto, il potenziale di interazione tra farmaci attraverso questi meccanismi è considerato basso.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di aztreonam o avibactam in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali con aztreonam non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo5.3). Gli studi sugli animali con avibactam hanno mostrato una tossicità riproduttiva senza evidenza di effetti teratogeni (vedere paragrafo5.3).
Aztreonam/avibactam deve essere usato durante la gravidanza solo quando chiaramente indicato e solo se il beneficio per la madre supera il rischio per il bambino.
Allattamento
Aztreonam viene escreto nel latte umano in concentrazioni inferiori all’1% rispetto a quelle misurate simultaneamentenel siero materno. Non è noto se avibactam sia escreto nellatte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso.
Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con aztreonam/avibactam tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati circa gli effetti di aztreonam/avibactamsulla fertilitànegli esseri umani. Gli studi sugli animali con aztreonam o avibactam non indicano effetti dannosi relativamente alla fertilità (vedere paragrafo5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Possono verificarsi effetti indesiderati (ad es. capogiri) che possono alterare lievemente la capacità di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse da farmaci (ADR) più comuni neipazienti trattati con aztreonam/avibactam (ATM-AVI) sono state anemia (6,9%), diarrea (6,2%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (6,2%) e di aspartato aminotransferasi (AST) (5,2%).
Tabelladelle reazioni avverse
Le seguenti ADR sono state segnalate con aztreonam in monoterapia e/o individuate durante gli studi clinici di fase 2 e fase 3 con Emblaveo (N=305).
Le ADR elencate nella tabella seguente sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e alle categorie di frequenza, definite utilizzando la seguente convenzione:
molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000) non nota (lafrequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportatein ordine decrescente di gravità.
Tabella3. Frequenza delle reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi
| Classificazione per sistemi e organi | Comune ≥1/100, <1/10 | Non comune ≥1/1000, <1/100 | Raro ≥1/10000, <1/1000 | Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni ed infestazioni | Candidosi vulvovaginale Infezione della vagina | Superinfezione | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia Trombocitosi Trombocitopenia | Conta eosinofila aumentata Leucocitosi | Pancitopenia Neutropenia Tempo di protrombina prolungato Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato Test di Coombs positivo Test di Coombs diretto positivo |
Tabella3. Frequenza delle reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi
| Classificazione per sistemi e organi | Comune ≥1/100, <1/10 | Non comune ≥1/1000, <1/100 | Raro ≥1/10000, <1/1000 | Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Test di Coombs indiretto positivo | ||||
| Disturbidel sistema immunitario | Reazione anafilattica Ipersensibilità a farmaci | |||
| Disturbi psichiatrici | Stato confusionale | Insonnia | ||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri | Encefalopatia Cefalea Ipoestesia orale Disgeusia | Crisi epilettiche Parestesia | |
| Patologie dell’occhio | Diplopia | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine Tinnito | |||
| Patologie cardiache | Extrasistoli | |||
| Patologie vascolari | Emorragia Ipotensione Rossore | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Broncospasmo | Dispnea Respiro sibilante Starnuto Congestione nasale | ||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea Nausea Vomito Dolore addominale | Colite da Clostridium difficile Emorragia gastrointestinale Ulcerazione della bocca | Colite pseudomembranosa Alitosi | |
| Patologie epatobiliari | Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) | Aumento dei livelli di gamma-glutamil | Epatite Itterizia |
Tabella3. Frequenza delle reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi
| Classificazione per sistemi e organi | Comune ≥1/100, <1/10 | Non comune ≥1/1000, <1/100 | Raro ≥1/10000, <1/1000 | Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) Aumento delle transaminasi | transferasi (GGT) Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina ematica | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | Angioedema Necrolisi epidermica tossica Dermatite esfoliativa Eritema multiforme Porpora Orticaria Petecchie Prurito Iperidrosi | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo | Mialgia | |||
| Patologie renali e urinarie | Aumento dei livelli ematicidi creatinina | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Dolorabilità mammaria | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Flebite Tromboflebite Stravaso in sede di infusione | Fastidio al torace Astenia | Malessere |
Tabella3. Frequenza delle reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi
| Classificazione per sistemi e organi | Comune ≥1/100, <1/10 | Non comune ≥1/1000, <1/100 | Raro ≥1/10000, <1/1000 | Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Dolore in sede di iniezione Piressia |
Sindrome di Kounis
E’stata riportata la sindrome coronarica acuta associata a una reazione allergica (sindrome di Kounis). con altri antibiotici beta-lattamici
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalarequalsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio può causare encefalopatia, confusione, epilessia, alterazione della coscienza e disturbi del movimento, in particolare nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo4.4).
Se necessario, aztreonam e avibactam possono essere parzialmente rimossi mediante emodialisi.
Durante una sessione di emodialisi di 4ore, vengono rimossi il 38% della dose di aztreonam e il 55% della dose di avibactam.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico,altri antibatterici beta-lattamici, monobattami,codice ATC: J01DF51
Meccanismo d’azione
Aztreonam inibisce la sintesi del peptidoglicano della parete cellulare batterica ()in seguito al legame con proteine legantila penicillina (PBP), con conseguente lisi e morte delle cellule batteriche. Aztreonam è generalmente stabile all’idrolisi da parte degli enzimi di classe B (metallo-β-lattamasi).
Avibactam è un inibitore non β-lattamico della β-lattamasi che agisce formando un addotto covalente con l’enzima stabile all’idrolisi. Avibactam inibisce sia le β-lattamasi di classe A sia quelle di classe C di Ambler e alcuni enzimi di classe D, comprese le β-lattamasi a spettro esteso (ESBL), Klebsiella pneumoniaecarbapenemasi (KPC) e OXA-48 carbapenemasi, ed enzimi AmpC. Avibactam non inibisce gli enzimi di classe B e non è in grado di inibire molti enzimi di classe D. Resistenza
I meccanismi di resistenza batterica che potrebbero potenzialmente influenzare aztreonam-avibactam includono enzimi β-lattamasi refrattari all’inibizione da parte di avibactam e in grado di idrolizzare aztreonam, PBP mutanti o acquisite, ridotta permeabilità della membrana esterna a entrambi i composti ed efflusso attivo di entrambi icomposti.
Attività antibatterica in combinazione con altri agenti antibatterici
Non sono stati dimostrati sinergie né antagonismi in studi di combinazionedi farmaciin vitrocon aztreonam-avibactam e amikacina, ciprofloxacina, colistina, daptomicina, gentamicina, levofloxacina, linezolid, metronidazolo, tigeciclina, tobramicina e vancomicina.
Breakpoint dei test di sensibilità
I criteri interpretativi della MIC(concentrazione minima inibente)per i test di sensibilitàsono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica(EUCAST) per aztreonam/avibactam e sono elencati al seguente indirizzo:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
È stato dimostrato che l’attività antimicrobica di aztreonam contro patogeni specifici mostra la correlazione migliore con la percentuale di tempo in cui la concentrazione del farmaco libero è al di sopra della concentrazione minima inibitoria di aztreonam-avibactam nell’intervallo di dose (%fT>MIC di aztreonam-avibactam). Per avibactam, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico (PK-PD) è la percentuale di tempo in cui la concentrazione del farmaco libero è al di sopra di una concentrazione soglia nell’intervallo di dose (%fT>C ). T
Attività antibatterica contro agenti patogeni specifici
Studi in vitrosuggeriscono che i seguenti patogeni sarebbero sensibili ad aztreonam-avibactam in assenza di meccanismi di resistenza acquisita:
Organismi aerobi Gram-negativi Complesso Citrobacter freundii Citrobacter koseri Escherichia coli Complesso Enterobacter cloacae Klebsiella aerogenes Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Raoultella ornithinolytica Serratia spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia
Studi in vitroindicano che le seguenti specie non sono sensibili ad aztreonam-avibactam:
Acinetobacterspp. Organismi aerobi Gram-positivi Organismi anaerobi
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Emblaveo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle infezioni causate da batteri aerobi Gram-negativi in pazienti con opzioni terapeutiche limitate (vedere paragrafo4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Introduzione generale
La media geometrica (CV%) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario di aztreonam e avibactam (C ) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo nelle 24 ore (AUC ) max,ss 24,ss neipazienti degli studidi Fase 3 con funzionalità renale normale (n=127) dopoinfusioni multiple di 3ore di1,5g di aztreonam/0,5g di avibactam somministrate ogni 6ore erano 54,2mg/L (40,8) e 11,0mg/L (44,9), rispettivamente, e 833mg*h/L (45,8) e 161mg*h/L (47,5), rispettivamente. I parametri farmacocinetici di aztreonam e avibactam dopo la somministrazione di dosi singole e multiple di aztreonam-avibactam in combinazione erano simili a quelli determinati quando aztreonam o avibactam venivano somministrati in monoterapia.
Distribuzione
Il legame di avibactam e aztreonam con le proteine umane è indipendente dalla concentrazione ed è basso, rispettivamente circa l’8% e il 38%. I volumi di distribuzione allo stato stazionario di aztreonam e avibactam erano comparabili, circa 20L e 24L, rispettivamente, in pazienti con infezioni intra-addominali complicate dopo dosi multiple di 1,5g/0,5g di aztreonam-avibactam ogni 6ore infusi nell’arco di 3ore.
Aztreonam attraversa la placenta e viene escreto nel latte materno.
La penetrazione di aztreonam nel fluido di rivestimento dell’epitelio (ELF) polmonare non è stata studiata clinicamente; nei pazienti intubati è stato riportato un rapporto medio tra la concentrazione nelle secrezioni bronchiali e la concentrazione nel siero compreso tra il 21% e il 60% da 2 a 8ore dopo una singola dose endovenosa di aztreonam da 2g.
Avibactam penetra nell’ELF bronchiale umano con concentrazioni pari a circa il 30% di quelle plasmatiche e un profilo concentrazione-temposimile tra ELF e plasma. Avibactam penetra nel tessuto sottocutaneo nella sede di infezioni cutanee, con concentrazioni tissutali approssimativamente uguali alle concentrazioni di farmaco libero nel plasma.
La penetrazione di aztreonam nella barriera ematoencefalica intatta è limitata, con conseguenti bassi livelli di aztreonam nel liquido cerebrospinale (CSF) in assenza di infiammazione; tuttavia, quando le meningi sono infiammate le concentrazioni nel CSF aumentano.
Biotrasformazione
Aztreonam non viene ampiamente metabolizzato. Il metabolita principale è inattivo e si forma a seguitodell’apertura dell’anello beta-lattamico dovuta all’idrolisi. I dati relativi alrecupero indicano che circa il 10% della dose viene escreto sotto forma di questo metabolita. Non è stato osservato alcun metabolismo di avibactam nelle preparazioni di fegato umano (microsomi ed epatociti). Avibactam in forma immodificataè risultato il principale componente correlato al farmaco nel plasma e nelle urine umani dopo la somministrazione di [14C]-avibactam. Eliminazione
Le emivite terminali (t ) sia di aztreonam sia di avibactam sono circa 2-3ore dopo la ½ somministrazione endovenosa.
Aztreonam viene escreto nelle urine mediante secrezione tubulare attiva e filtrazione glomerulare. Circa il 75%-80% della dose endovenosa o intramuscolare è stato recuperato nelle urine. I componenti della radioattività urinaria erano aztreonam immodificato (circa il 65% recuperato entro 8ore), il prodotto inattivo dell’idrolisi dell’anello β-lattamico di aztreonam (circa il 7%) e metaboliti sconosciuti (circa il 3%). Circa il 12% di aztreonam viene escreto nelle feci.
Avibactam viene escreto immodificato nelle urine con una clearance renale di circa 158mL/min, suggerendo una secrezione tubulareattiva oltre alla filtrazione glomerulare. La percentuale di farmaco immodificato escreto nelle urine era indipendente dalla dose somministrata e rappresentava dall’83,8% al 100% della dose di avibactam allo stato stazionario. Meno dello 0,25% di avibactam viene escreto nelle feci.
Linearità/Non linearità
La farmacocinetica sia di aztreonam sia di avibactam è approssimativamente lineare nell’intervallo di dosi studiato (da 1500mg a 2000mg di aztreonam; da 375mg a 600mg di avibactam). Non è stato osservato alcun accumulo apprezzabile di aztreonam o avibactam a seguito di infusioni endovenose multiple di 1500mg/500mg di aztreonam-avibactam somministrate ogni 6ore per un massimo di 11giorni in adulti sani con funzionalità renale normale.
Popolazioni specifiche
Compromissione renale L’eliminazione di aztreonam e avibactam è ridotta nei pazienti con compromissione renale. Gli incrementi medi dell’AUC di avibactam sono, rispettivamente,2,6volte, 3,8volte, 7volte e 19,5volte nei soggetti con compromissione renale lieve (qui definita come CrCL da 50 a 79mL/min), moderata (qui definita come CrCL da 30 a 49mL/min), grave (CrCL <30mL/min, che non richiede dialisi) e malattia renaleallo stadio terminale, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (qui definita come CrCL >80mL/min). È necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con CrCL stimata ≤50mL/min, vedere paragrafo4.2.
Compromissione epatica La farmacocinetica di avibactam in pazienti con qualsiasi grado di compromissione epatica non è stata studiata. Poiché aztreonam e avibactam non sembrano subire un metabolismo epatico significativo, non si prevede che la clearance sistemica di uno dei principi attivi venga alterata in modo significativo dalla compromissione epatica.
Pazienti anziani (≥65anni) Negli anziani l’emivita media di eliminazione sia di aztreonam sia di avibactam è aumentata e la clearance plasmatica è diminuita, in linea con la riduzione correlata all’età della clearance renale di aztreonam e avibactam.
Popolazione pediatrica La farmacocinetica di aztreonam-avibactam non è stata valutata nei pazienti pediatrici.
Genere,etniae peso corporeo La farmacocinetica di aztreonam-avibactam non è influenzata in modo significativo dal genere o dall’etnia.In un’analisi farmacocinetica dipopolazione di aztreonam-avibactam, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione in pazienti adulti con indice di massa corporea (IMC) ≥30kg/m2rispetto ai pazienti adulti con IMC <30kg/m2.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Aztreonam
I dati preclinici di aztreonam non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o tossicità della riproduzione. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con aztreonam per via endovenosa.
Avibactam
I dati preclinici di avibactam non rivelano rischi particolari per l’uomosulla base di studi convenzionali di sicurezzafarmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con avibactam.
Tossicità della combinazione aztreonam e avibactam
Uno studio tossicologico di combinazione di 28giorni condotto sui ratti ha indicato che avibactam non ha alterato il profilo di sicurezza di aztreonam quando somministrato in combinazione.
Tossicità riproduttiva
Gli studi sugli animali con aztreonam non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità, sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale.
Inconiglie gravide trattate con avibactam a dosi di 300 e 1000mg/kg/die, è stato evidenziato un peso fetale medio inferiore e un ritardo dell’ossificazione, correlati alla dose, potenzialmente associati alla tossicità materna. I livelli di esposizione plasmatica al NOAEL materno e fetale (100mg/kg/die) indicano margini di sicurezza da moderati a bassi.
Nel ratto non sono statiosservati effetti avversi sullo sviluppo embriofetale o sulla fertilità. Dopo la somministrazione di avibactam durante la gravidanza e l’allattamento nel ratto, non è stato osservato alcun effetto sulla sopravvivenza, sulla crescita o sullo sviluppo dellaprole, tuttavia,è stato rilevato un aumento dell’incidenza della dilatazione della pelvi renale e degli ureteri in meno del 10% dei piccoli di ratto a esposizioni materne maggiori o uguali a circa 2,8volte le esposizioni terapeutiche nell’uomo.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo6.6.
06.3 Periodo di validità
Polvere secca
30 mesi.
Dopo la ricostituzione
Il flaconcino ricostituito deve essere utilizzato entro 30minuti per la preparazione della sacca per infusione o della soluzione madreper la somministrazione della dose appropriata di ATM-AVI per l’infusione endovenosa.
Dopo la diluizione
Sacche per infusione Se la soluzione endovenosa è preparata con una soluzione iniettabile disodiocloruro (0,9%) o una soluzione di Ringer lattato, la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24ore a 2°C-8°Cseguita da un massimo di 12ore aduna temperatura massima di 30°C.
Se la soluzione endovenosa viene preparata con una soluzione iniettabile di glucosio (5%), la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24ore a 2°C-8°C seguita da un massimo di 6ore fino a 30°C.
Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare quelli sopra indicati.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere paragrafo6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino di vetro da 30mL (Tipo I)chiuso con tappo in gomma (clorobutile) e sigillo in alluminio con cappuccio rimovibile.
Il medicinale è fornito in confezioni da 10flaconcini.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La polvere deve essere ricostituita con acqua sterile per preparazioni iniettabili e il concentrato risultante deve essere diluito immediatamente prima dell’uso. La soluzione ricostituita è una soluzione limpida, da incolore a gialla ed è priva di particelle visibili.
Per la preparazione e la somministrazione della soluzione devono essere utilizzate tecniche asettiche standard. Le dosi devono essere preparate in una sacca per infusione di dimensioni adeguate.
I medicinali parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle prima della somministrazione.
Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.
L’intervallo di tempo totale tra l’inizio della ricostituzione e il completamento della preparazione dell’infusione endovenosa non deve superare 30minuti.
Emblaveo (aztreonam/avibactam) è un prodotto combinato; ogni flaconcino contiene 1,5g di aztreonam e 0,5g di avibactam in un rapporto fisso 3:1.
Istruzioni per la preparazione delle dosi per adulti in una SACCA PER INFUSIONE:
NOTA: la seguente procedura descrive i passaggi per preparare una soluzione per infusione con una concentrazione finale di 1,5-40mg/mL di aztreonam e 0,50-13,3mg/mL diavibactam. Tutti i calcoli devono essere completati prima di iniziare questi passaggi.
1. Preparare la soluzione ricostituita(131,2mg/mLdi aztreonam e 43,7mg/mLdi avibactam):
a) Inserire l’ago attraverso la chiusura del flaconcino e iniettare 10mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili. b) Estrarre l’ago e agitare delicatamente il flaconcino per ottenere una soluzione limpida, da incolore a gialla, priva di particelle visibili. 2. Preparare la soluzione finaleper l’infusione (la concentrazione finale deve essere 1,5-40mg/mLdi aztreonam e 0,50-13,3mg/mLdi avibactam):
Sacca per infusione:diluire ulteriormente la soluzione ricostituita trasferendo un volume opportunamente calcolato della soluzione ricostituita in una sacca per infusione contenente unadelleseguentisoluzioni: soluzione iniettabile di sodio cloruro (0,9%), soluzione iniettabile di glucosio (5%) o soluzione di Ringer lattato.
Fare riferimento alla Tabella4 di seguito.
Tabella4. Preparazione di Emblaveo per dosi per adulti in una SACCA PER INFUSIONE
| Dose totale (aztreonam/avibactam) | Volume da prelevare dal(i) flaconcino(i) ricostituito(i) | Volume finale dopo la diluizione nella sacca per infusionea,b |
| 2000mg/667mg | 15,2mL | Da 50mL a 250mL |
| 1500mg/500mg | 11,4mL | Da 50mL a 250mL |
| 1350mg/450mg | 10,3mL | Da 50mL a 250mL |
| 750mg/250mg | 5,7mL | Da 50mL a 250mL |
| 675mg/225mg | 5,1mL | Da 50mL a 250mL |
| Tutte le altre dosi | Volume (mL) calcolato in base alla dose richiesta: Dose (mg di aztreonam) ÷ 131,2mg/mL di aztreonam Oppure Dose (mg di avibactam) ÷ 43,7mg/mL di avibactam | Il volume (mL) varierà in base alla disponibilità delle dimensioni delle sacche per infusione e alla concentrazione finale desiderata (deve essere 1,5-40mg/mL di aztreonam e 0,50-13,3mg/mL di avibactam) |
a Diluire alla concentrazione finale di aztreonam di 1,5-40mg/mL (concentrazione finale di avibactam di 0,50-13,3mg/mL) per la stabilità in uso fino a 24ore a 2°C-8°C, seguita da un massimo di 12ore fino a 30°C per sacche per infusione contenenti soluzione iniettabile di sodio cloruro (0,9%) o soluzione di Ringerlattato. b Diluire alla concentrazione finale di aztreonam di 1,5-40mg/mL (concentrazione finale di avibactam di 0,50-13,3mg/mL) per la stabilità in uso fino a 24ore a 2°C-8°C, seguita da un massimo di 6ore fino a 30°C per sacche per infusione contenenti soluzione iniettabile di glucosio (5%).
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/24/1808/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 22 aprile 2024
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu. ALLEGATOII
A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO
C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI
Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti
PfizerServiceCompanyBV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgio
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegatoI: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo4.2).
C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo107 quater, paragrafo7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6mesi successivi all’autorizzazione.
D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE
Piano di gestione del rischio (RMP)
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).
