Fabhalta
Fabhalta (Iptacopan)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Fabhalta: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Fabhalta
01.0 Denominazione del medicinale
FABHALTA 200 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene iptacopan cloridrato monoidrato equivalente a 200 mg di iptacopan.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida (capsula)
Capsula rigida opaca, di colore giallo pallido, di dimensione 0 (da 21,2 a 22,2 mm) con “LNP200” sul corpo e “NVR” sul cappuccio, contenente polvere bianca o quasi bianca, fino a rosa violaceo pallido.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Emoglobinuria parossistica notturna
FABHALTA è indicato in monoterapia nel trattamento di pazienti adulti affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN) che presentano anemia emolitica.
Glomerulopatia da C3
FABHALTA è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con glomerulopatia da C3 (C3G) in associazione con un inibitore del sistema renina-angiotensina (RAS), oppure in pazienti che sono intolleranti agli inibitori di RAS o per i quali un inibitore di RAS è controindicato (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata è di 200 mg assunti per via orale due volte al giorno.
Gli operatori sanitari devono informare i pazienti dell’importanza di aderire allo schema posologico. Nei pazienti con EPN, l’aderenza è importante al fine di ridurre al minimo il rischio di emolisi (vedere paragrafo 4.4).
Se si dimentica una o più dosi, si deve consigliare al paziente di assumere una dose il prima possibile (anche se poco prima della dose successiva programmata) e quindi di riprendere lo schema di dosaggio regolare. I pazienti affetti da EPN che hanno saltato più dosi consecutive devono essere monitorati per potenziali segni e sintomi di emolisi. La EPN è una malattia che richiede un trattamento cronico. L’interruzione di questo medicinale non è raccomandata a meno che non sia clinicamente indicata (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti affetti da EPN che passano da anti-C5 (eculizumab, ravulizumab) o altre terapie per EPN ad iptacopan Per ridurre il rischio potenziale di emolisi in caso di interruzione brusca del trattamento:
- Per i pazienti che passano da eculizumab, il trattamento con iptacopan deve essere iniziato non
oltre 1 settimana dopo l’ultima dose di eculizumab.
- Per i pazienti che passano da ravulizumab, il trattamento con iptacopan deve essere iniziato non
oltre 6 settimane dopo l’ultima dose di ravulizumab.
Non sono stati studiati passaggi da inibitori del complemento diversi da eculizumab e ravulizumab.
Pazienti con C3G dopo trapianto di rene (C3G ricorrente) La diagnosi di C3G ricorrente deve essere fatta basandosi sulla deposizione istologica di C3 nei glomeruli del rene trapiantato. La deposizione di C3 può essere rilevata in una biopsia di routine posttrapianto; in caso contrario, deve essere eseguita una biopsia quando i segni clinici indicano una C3G ricorrente. Come fatto nello studio X2202 (vedere paragrafo 5.1), il trattamento con iptacopan può essere iniziato prima dell’insorgenza di segni clinici come la diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) o l’aumento del rapporto proteine urinarie/creatinina (UPCR). Negli studi clinici c’è un’esperienza limitata sull’uso di iptacopan in pazienti con C3G ricorrente dopo trapianto (vedere paragrafo 5.1).
Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (eGFR tra 60 e <90 mL/min) o moderata (eGFR compreso tra 30 e <60 mL/min). Non sono attualmente disponibili dati in pazienti con compromissione renale severa o in dialisi e non possono essere fornite raccomandazioni sulla dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica L’uso di iptacopan non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B) (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di iptacopan nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Questo medicinale può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Pazienti che non siano attualmente vaccinati contro Neisseria meningitidis e Streptococcus
pneumoniae, a meno che il rischio di ritardare il trattamento non superi il rischio di sviluppare un’infezione da questi batteri capsulati (vedere paragrafo 4.4).
- Pazienti con un’infezione non risolta da batteri capsulati tra cui Neisseria meningitidis,
Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae tipo B, all’inizio del trattamento.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Infezioni gravi causate da batteri capsulati
L’uso di inibitori del complemento, come iptacopan, può predisporre gli individui a infezioni gravi, pericolose per la vita o mortali causate da batteri capsulati. Per ridurre il rischio di infezione, tutti i pazienti devono essere vaccinati contro batteri capsulati, tra cui Neisseria meningitidis e Streptococcus pneumoniae. Si raccomanda di vaccinare i pazienti contro Haemophilus influenzae tipo B se il vaccino è disponibile. Gli operatori sanitari devono fare riferimento alle raccomandazioni delle linee guida vaccinali locali.
I vaccini devono essere somministrati almeno 2 settimane prima della somministrazione della prima dose di iptacopan. Se il trattamento deve essere iniziato prima della vaccinazione, i pazienti devono essere vaccinati il prima possibile e sottoposti a profilassi antibatterica fino a 2 settimane dopo la somministrazione del vaccino.
Se necessario, i pazienti possono essere rivaccinati in conformità con le raccomandazioni delle linee guida vaccinali locali.
La vaccinazione riduce, ma non elimina, il rischio di infezioni gravi. Un’infezione grave può diventare rapidamente pericolosa per la vita o fatale se non riconosciuta e trattata precocemente. I pazienti devono essere informati e monitorati per i primi segni e sintomi di infezioni gravi. I pazienti devono essere immediatamente valutati e trattati se si sospetta un’infezione. L’uso di iptacopan durante il trattamento di infezioni gravi può essere preso in considerazione dopo una valutazione dei rischi e dei benefici (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio di laboratorio EPN
I pazienti affetti da EPN che ricevono iptacopan devono essere monitorati regolarmente per segni e sintomi di emolisi, inclusa la misurazione dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH).
Monitoraggio delle manifestazioni di EPN dopo l’interruzione del trattamento
Se il trattamento deve essere interrotto, i pazienti affetti da EPN devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di emolisi per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose. Questi segni e sintomi includono, ma non sono limitati a, livelli di LDH elevati accompagnati da un’improvvisa riduzione di emoglobina o di dimensioni del clone EPN, stanchezza, emoglobinuria, dolore addominale, dispnea, disfagia, disfunzione erettile, o eventi avversi vascolari maggiori (MAVEs), inclusa trombosi venosa o arteriosa. Se è necessario interrompere il trattamento, deve essere considerata una terapia alternativa.
Se si verifica emolisi dopo l’interruzione di iptacopan, deve essere considerata la ripresa del trattamento.
Co-somministrazione con altri medicinali
L’uso concomitante di iptacopan con forti induttori di CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP e OATP1B1/3 non è stato studiato clinicamente; pertanto, l’uso concomitante non è raccomandato a causa della potenziale riduzione dell’efficacia di iptacopan (vedere paragrafo 4.5). Se non è possibile identificare un medicinale concomitante alternativo, i pazienti affetti da EPN devono essere monitorati per potenziali segni e sintomi di emolisi. Trattamento dei pazienti con C3G
I pazienti con C3G trattati con medicinali immunosoppressori possono mostrare una modesta riduzione della proteinuria con iptacopan, probabilmente legata alla natura più resistente al trattamento della C3G in questi pazienti.
Non c’è esperienza con l’uso di iptacopan nei pazienti con C3G nel rene nativo che hanno proteinuria inferiore a 1 g/g all’inizio del trattamento.
Materiale educazionale
Tutti i medici che intendono prescrivere FABHALTA devono assicurarsi di aver ricevuto il materiale informativo destinato ai medici e di aver acquisito familiarità con lo stesso. I medici devono illustrare ai pazienti, e discuterne con loro, i benefici e i rischi della terapia con FABHALTA e fornire loro il pacchetto informativo destinato ai pazienti. I pazienti devono essere istruiti a richiedere prontamente assistenza medica se dovessero sviluppare qualsiasi segno o sintomo di infezione grave o emolisi grave (pazienti affetti da EPN) dopo la sospensione del trattamento.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali su iptacopan
Forti induttori di CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP e OATP1B1/3 Sebbene la somministrazione concomitante di iptacopan con forti induttori di CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP e OATP1B1/3, come rifampicina, non sia stata studiata clinicamente, l’uso concomitante con iptacopan non è raccomandato a causa della potenziale ridotta efficacia di iptacopan (vedere paragrafo 4.4).
Effetti di iptacopan su altri medicinali
Substrati di CYP3A4 I dati in vitro hanno mostrato che iptacopan ha un potenziale di induzione di CYP3A4 e può diminuire l’esposizione dei substrati sensibili di CYP3A4. L’uso concomitante di iptacopan e substrati sensibili di CYP3A4 non è stato studiato clinicamente. Si deve prestare cautela se è necessaria la cosomministrazione di iptacopan con substrati sensibili di CYP3A4, soprattutto per quelli con un indice terapeutico ristretto (ad esempio carbamazepina, ciclosporina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus).
Substrati di CYP2C8 I dati in vitro hanno mostrato che iptacopan ha un potenziale di inibizione tempo-dipendente di CYP2C8 e può aumentare l’esposizione di substrati sensibili di CYP2C8, come repaglinide, dasabuvir o paclitaxel. L’uso concomitante di iptacopan e substrati sensibili di CYP2C8 non è stato studiato clinicamente. È necessario prestare cautela se è necessaria la co-somministrazione di iptacopan con substrati sensibili di CYP2C8.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di iptacopan in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva a esposizioni comprese tra 2 e 8 volte l’esposizione umana alla dose umana massima raccomandata (MRHD) (vedere paragrafo 5.3).
L’EPN in gravidanza è associata a esiti avversi materni, tra cui peggioramento della citopenia, eventi trombotici, infezioni, sanguinamento, aborti spontanei e aumento della mortalità materna, nonché a esiti avversi fetali, tra cui morte fetale e parto prematuro. La C3G in gravidanza può essere associata ad esiti materni avversi, in particolare pre-eclampsia e aborto spontaneo, così come ad esiti fetali avversi, tra cui prematurità e basso peso alla nascita.
L’uso di iptacopan nelle donne in gravidanza o nelle donne che stanno pianificando una gravidanza può essere preso in considerazione solo dopo una attenta valutazione del rischio e del beneficio, se necessario.
Allattamento
Non è noto se iptacopan venga escreto nel latte umano. Non sono disponibili dati sugli effetti di iptacopan sui neonati/lattanti allattati al seno o sulla produzione di latte.
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con FABHALTA tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’effetto di iptacopan sulla fertilità umana. I dati preclinici disponibili non suggeriscono un effetto del trattamento con iptacopan sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
FABHALTA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente riportate in pazienti adulti affetti da EPN sono state infezione delle vie respiratorie superiori (18,9%), cefalea (18,3%) e diarrea (11,0%). La reazione avversa grave più comunemente segnalata è stata l’infezione del tratto urinario (1,2%).
La reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti adulti affetti da C3G è stata l’infezione delle vie respiratorie superiori (12,9%). La reazione avversa grave più comunemente riportata è stata l’infezione da pneumococco (1%).
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 1 riporta le reazioni avverse osservate negli studi clinici condotti con iptacopan in pazienti affetti da EPN e da C3G. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1 000 a <1/100), raro (da ≥1/10 000 a <1/1 000) o molto raro (<1/10 000).
All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Frequenza categoria | |||
| EPN | C3G | |||
| Infezioni ed infestazioni | ||||
| Infezione delle vie respiratorie superiori1 | Molto comune | Molto comune | ||
| Infezione delle vie urinarie2 | Comune | |||
| Bronchite3 | Comune | |||
| Infezione da pneumococco4 | Comune | |||
| Polmonite batterica | Non comune | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||||
| Conta delle piastrine diminuita | Comune | |||
| Patologie del sistema nervoso | ||||
| Cefalea5 | Molto comune | |||
| Capogiro | Comune | |||
| Patologie gastrointestinali | ||||
| Diarrea | Molto comune | |||
| Dolore addominale6 | Comune | |||
| Nausea | Comune | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
| Orticaria | Non comune | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
| Artralgia | Comune | |||
| 1 L’infezione delle vie respiratorie superiori include i termini preferiti influenza, nasofaringite, faringite, rinite, sinusite, e infezione delle vie respiratorie superiori e infezione virale delle vie respiratorie superiori. 2 Infezione delle vie urinarie include i termini preferiti infezione del tratto urinario e cistite da Escherichia. 3 Bronchite include i termini preferiti bronchite, bronchite da Haemophilus e bronchite batterica. 4 L’infezione da pneumococco include i termini preferiti polmonite da pneumococco e sepsi pneumococcica. 5 Cefalea include i termini preferiti cefalea e fastidio al capo. 6 Dolore addominale include i termini preferiti dolore addominale, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale e fastidio addominale. |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Infezioni Negli studi clinici sull’EPN 1/164 (0,6%) pazienti ha riportato una grave polmonite batterica durante il trattamento con iptacopan; il paziente era stato vaccinato contro Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae tipo B ed è guarito dopo trattamento con antibiotici continuando il trattamento con iptacopan.
Negli studi clinici su C3G completati, 1 paziente con C3G ha riportato una grave infezione da pneumococco con polmonite e sepsi durante il trattamento con iptacopan; il paziente era stato vaccinato contro Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae tipo B ed è guarito dopo trattamento con antibiotici. Il trattamento con iptacopan è stato interrotto e poi ripreso dopo la guarigione.
Conta delle piastrine diminuita in pazienti affetti da EPN Una diminuzione degli eventi relativi alla conta piastrinica è stata riportata in 12/164 (7%) pazienti con EPN. Di questi, 5 pazienti hanno avuto eventi di severità lieve, 5 hanno avuto eventi moderati e 2 hanno avuto eventi severi. I pazienti con eventi severi presentavano anticorpi antipiastrinici concomitanti o aplasia idiopatica del midollo osseo con trombocitopenia preesistente. Gli eventi sono iniziati entro i primi 2 mesi di trattamento con iptacopan in 7/12 pazienti, e dopo un’esposizione più lunga (da 111 a 951 giorni) in 5/12 pazienti. Alla data di cut-off, 7 (58%) pazienti erano guariti o gli eventi si stavano risolvendo e il trattamento con iptacopan è stato continuato in tutti i pazienti. Aumenti di colesterolo ematico e pressione arteriosa in pazienti affetti da EPN Nei pazienti trattati con iptacopan 200 mg due volte al giorno negli studi clinici sulla EPN, sono stati osservati aumenti medi rispetto al basale di circa 0,7 mmol/L al mese 6 per il colesterolo totale e il colesterolo LDL. I valori medi sono rimasti negli intervalli normali. Sono stati osservati aumenti della pressione arteriosa, in particolare della pressione arteriosa diastolica (DBP) (aumento medio di 4,7 mmHg al mese 6). La DBP media non superava gli 80 mmHg. Gli aumenti del colesterolo totale, del colesterolo LDL e della DBP erano correlati all’aumento dell’emoglobina (miglioramento dell’anemia) nei pazienti affetti da EPN (vedere paragrafo 5.1).
Nei pazienti trattati con iptacopan 200 mg due volte al giorno nello studio clinico su C3G, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nel colesterolo totale, nel colesterolo LDL o nella pressione sanguigna rispetto al placebo.
Diminuzione della frequenza cardiaca in pazienti affetti da EPN Nei pazienti trattati con iptacopan 200 mg due volte al giorno negli studi clinici sulla EPN, è stata osservata una diminuzione media della frequenza cardiaca di circa 5 bpm al mese 6 (media di 68 bpm).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Durante gli studi clinici, alcuni pazienti hanno assunto fino a 800 mg di iptacopan al giorno e questa dose è stata ben tollerata. Nei volontari sani, la dose massima è stata di 1 200 mg somministrata in dose singola ed è stata ben tollerata.
Nei casi di sospetto sovradosaggio devono essere avviate misure di supporto generali e trattamento sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori del complemento, codice ATC: L04AJ08
Meccanismo d’azione
Iptacopan è un inibitore prossimale del complemento che si lega al Fattore B (FB) per inibire selettivamente la via alternativa. Nella EPN l’inibizione del FB nella via alternativa della cascata del complemento impedisce l’attivazione della C3 convertasi e la successiva formazione della C5 convertasi per controllare sia l’emolisi extravascolare mediata da C3 (EVH) che l’emolisi intravascolare mediata dal complemento terminale (IVH).
In C3G, l’iperattivazione della via alternativa del complemento porta al deposito di C3 nei glomeruli, scatenando infiammazione, lesione glomerulare e fibrosi renale. Iptacopan blocca selettivamente l’iperattivazione della via alternativa inibendo l’attività della C3 convertasi legata alla via alternativa, portando alla riduzione del clivaggio di C3 e alla riduzione del suo deposito nel rene. Effetti farmacodinamici
L’inizio dell’inibizione della via alternativa del complemento, misurata utilizzando un test ex vivo per la via alternativa, livelli di Bb (frammento b del Fattore B) e livelli plasmatici di C5b-9, è stato ≤2 ore dopo una singola dose di iptacopan in volontari sani.
Un effetto comparabile di iptacopan è stato osservato in pazienti affetti da EPN precedentemente esposti ad agenti anti-C5 e in pazienti naïve al trattamento.
Nei pazienti affetti da EPN naïve al trattamento, iptacopan 200 mg due volte al giorno ha ridotto la LDH di >60% rispetto al basale dopo 12 settimane e ha mantenuto l’effetto fino alla fine dello studio.
Nei pazienti con C3G, il livello medio di C3 nel siero è aumentato del 249% rispetto al valore basale al giorno 14 del trattamento con iptacopan, riflettendo l’inibizione del clivaggio patologico di C3. Il livello di C5b-9 solubile nel plasma e nell’urina è diminuito rispettivamente del 71,8% e del 92,1% rispetto al valore basale, alla prima osservazione al giorno 30 del trattamento con iptacopan 200 mg due volte al giorno. L’effetto si è mantenuto durante il periodo di osservazione di 12 mesi. È stata osservata anche una riduzione del deposito di C3 nei glomeruli a 6 mesi sulla base della variazione del punteggio di deposito di C3.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio clinico sull’intervallo QTc condotto su volontari sani, dosi singole sovraterapeutiche di iptacopan fino a 1 200 mg (che ha fornito un’esposizione 4 volte superiore rispetto alla dose da 200 mg due volte al giorno), non hanno mostrato alcun effetto sulla ripolarizzazione cardiaca o sull’intervallo QT.
Efficacia e sicurezza clinica
Emoglobinuria parossistica notturna L’efficacia e la sicurezza di iptacopan nei pazienti adulti affetti da EPN sono state valutate in due studi multicentrici, in aperto, di fase III della durata di 24 settimane: uno studio controllato con comparatore attivo (APPLY-PNH) e uno studio a braccio singolo (APPOINT-PNH).
APPLY-PNH: pazienti affetti da EPN già trattati con anti-C5 APPLY-PNH ha arruolato pazienti adulti affetti da EPN (dimensione del clone RBC ≥10%) con anemia residua (emoglobina <10 g/dL) nonostante il precedente trattamento con un regime stabile di trattamento anti-C5 (eculizumab o ravulizumab) per almeno 6 mesi prima della randomizzazione.
I pazienti (N=97) sono stati randomizzati in rapporto 8:5 a ricevere iptacopan 200 mg per via orale due volte al giorno (N=62) o a continuare il trattamento anti-C5 (eculizumab N=23; o ravulizumab N=12) per tutta la durata del periodo di controllo randomizzato (RCP) di 24 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base al precedente trattamento anti-C5 e all’anamnesi trasfusionale negli ultimi 6 mesi.
I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano generalmente ben bilanciati tra i gruppi di trattamento. Al basale, i pazienti avevano un’età media (deviazione standard [DS]) di 51,7 (16,9) anni (range 22-84) e 49,8 (16,7) anni (range 20-82) rispettivamente nei gruppi iptacopan e anti-C5 ed il 69% dei pazienti erano donne in entrambi i gruppi. L’emoglobina media (DS) era 8,9 (0,7) g/dL e 8,9 (0,9) g/dL, rispettivamente nel gruppo iptacopan e anti-C5. Il 57% (gruppo iptacopan) e il 60% (gruppo anti-C5) dei pazienti hanno ricevuto almeno una trasfusione nei 6 mesi precedenti la randomizzazione. Tra questi, il numero medio (DS) di trasfusioni è stato 3,1 (2,6) e 4,0 (4,3) rispettivamente nel gruppo iptacopan e anti-C5. Il livello medio (DS) di LDH era 269,1 (70,1) U/L nel gruppo iptacopan e 272,7 (84,8) U/L nel gruppo anti-C5. La conta assoluta media (DS) dei reticolociti era 193,2 (83,6) 109/L nel gruppo iptacopan e 190,6 (80,9) 109/L nel gruppo antiC5. La dimensione media (DS) totale dei cloni di globuli rossi EPN (Tipo II + III) era del 64,6% (27,5%) nel gruppo iptacopan e del 57,4% (29,7%) nel gruppo anti-C5. Durante l’RCP, 1 paziente del gruppo iptacopan ha interrotto il trattamento a causa della gravidanza; nessun paziente nel gruppo anti-C5 ha interrotto il trattamento.
L’efficacia si è basata su due endpoint primari per dimostrare la superiorità di iptacopan rispetto agli anti-C5 nel raggiungimento della risposta ematologica dopo 24 settimane di trattamento, senza necessità di trasfusioni, valutando la percentuale di pazienti che dimostravano: 1) aumento sostenuto di ≥2 g/dL dei livelli di emoglobina rispetto al basale (miglioramento dell’emoglobina) e/o 2) livelli di emoglobina sostenuti ≥12 g/dL.
Iptacopan ha dimostrato superiorità rispetto alla terapia anti-C5 per i due endpoint primari, nonché per diversi endpoint secondari, tra cui evitare trasfusioni, variazioni rispetto al basale dei livelli di emoglobina, punteggi di valutazione funzionale della terapia della malattia cronica (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT)-stanchezza, conta assoluta dei reticolociti (ARC) e tasso annualizzato di emolisi “breakthrough” clinicamente significativa (vedere Tabella 2).
L’effetto del trattamento con iptacopan sull’emoglobina è stato osservato già al giorno 7 e si è mantenuto durante lo studio (vedere Figura 1). Tabella 2 Risultati di efficacia per il periodo di trattamento randomizzato di 24 settimane nello studio APPLY-PNH
| Endpoint | Iptacopan (N=62) | Anti-C5 (N=35) | Differenza (IC al 95%) valore p |
| Endpoint primari | |||
| Numero di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento dell’emoglobina (aumento sostenuto dei livelli di emoglobina ≥2 g/dL rispetto al basalea in assenza di trasfusioni) Tasso di rispostac (%) | 51/60b 82,3 | 0/35b 2,0 | 80,2 (71,2, 87,6) <0,0001 |
| Numero di pazienti che hanno raggiunto un livello di emoglobina sostenuto ≥12 g/dLa in assenza di trasfusioni) Tasso di rispostac (%) | 42/60b 68,8 | 0/35b 1,8 | 67,0 (56,4, 76,9) <0,0001 |
| Endpoint secondari | |||
| Numero di pazienti che evitano la trasfusioned,e Tasso di assenza di trasfusionec (%) | 59/62b 94,8 | 14/35b 25,9 | 68,9 (51,4, 83,9) <0,0001 |
| Variazione del livello di emoglobina rispetto al basale (g/dL) (media aggiustataf) | 3,60 | -0,06 | 3,66 (3.20, 4.12) <0,0001 |
| Variazione del punteggio FACIT-Stanchezza rispetto al basale (media aggiustatag) | 8,59 | 0,31 | 8,29 (5,28, 11,29) <0,0001 |
| Emolisi “breakthrough” clinicah,i, % (n/N) Tasso annualizzato di emolisi “breakthrough” | 3,2 (2/62) 0,07 | 17,1 (6/35) 0,67 | RR=0,10 (0,02, 0,61) 0,01 |
| Variazione della conta assoluta dei reticolociti rispetto al basale (109/l) (media aggiustatag) | -115,8 | 0,3 | -116,2 (-132,0, -100,3) <0,0001 |
| Rapporto LDH rispetto al basale (media geometrica aggiustatag) | 0,96 | 0,98 | Ratio = 0,99 (0,89, 1,10) 0,84 |
| MAVEsh % (n/N) Tasso annualizzato di MAVEsh | 1,6 (1/62) 0,03 | 0 0 | 0,03 (-0,03, 0,10) 0,32 |
| RR: rapporto dei tassi; LDH: lattato deidrogenasi; MAVE: eventi avversi vascolari maggiori a,d,h Valutato tra i giorni 126 e 168(a), 14 e 168(d), 1 e 168(h). b Basato sui dati osservati tra i pazienti valutabili. (In 2 pazienti con dati di emoglobina centralizzata parzialmente mancanti tra i giorni 126 e 168, non è stato possibile stabilire inequivocabilmente la risposta ematologica. La risposta ematologica è stata derivata utilizzando l’imputazione multipla. Questi pazienti non hanno interrotto il trattamento.) c Il tasso di risposta riflette la proporzione stimata del modello. e L’assenza delle trasfusioni è definita come l’assenza di somministrazione di trasfusioni di globuli rossi concentrati tra i giorni 14 e 168 o l’assenza dei criteri per la trasfusione tra i giorni 14 e 168. f,g Media aggiustata valutata tra i giorni 126 e 168, i valori entro 30 giorni dalla trasfusione sono stati esclusi(f)/inclusi(g) nell’analisi. i Emolisi “breakthrough” clinica è definita come conforme ai criteri clinici (diminuzione del livello di emoglobina ≥2 g/dL rispetto all’ultima valutazione o entro 15 giorni, o segni o sintomi di emoglobinuria macroscopica, crisi dolorose, disfagia o qualsiasi altro segno e sintomo clinico significativo correlato alla EPN) e criteri di laboratorio (LDH >1,5 x ULN e aumentato rispetto alle ultime 2 valutazioni). |
Figura 1 Livello medio di emoglobina* (g/dL) durante il periodo di trattamento randomizzato di 24 settimane nello studio APPLY-PNH
L d g/ )S D ( a n 12 g/dL ib o lg o m e id o id e m o lle v iL
| Basale | Giorno 7 | Giorno 14 | |
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no G 42 io rno G 56 io rno Giorno 84 G 11 io 2 r no G 12 io 6 r no G 14 io 0 r no G 15 io 4 r no G 16 io 8 r no
Anti-C5 Iptacopan
*Nota: la figura include tutti i dati sull’emoglobina raccolti nello studio, compresi i valori entro 30 giorni dalla trasfusione di globuli rossi.
APPOINT-PNH: studio su pazienti naïve agli inibitori del complemento APPOINT-PNH è stato uno studio a braccio singolo condotto su 40 pazienti adulti affetti da EPN (dimensione del clone RBC ≥10%) con emoglobina <10 g/dL e LDH >1,5 x ULN che non erano stati precedentemente trattati con un inibitore del complemento. Tutti i 40 pazienti hanno ricevuto iptacopan 200 mg per via orale due volte al giorno durante il periodo di trattamento principale in aperto di 24 settimane.
Al basale, i pazienti avevano un’età media (DS) di 42,1 (15,9) anni (range 18-81) e il 43% era di sesso femminile. L’emoglobina media (DS) era 8,2 (1,1) g/dL. Il settanta per cento dei pazienti aveva ricevuto almeno una trasfusione nei 6 mesi precedenti il trattamento. Tra questi, il numero medio (DS) di trasfusioni è stato di 3,1 (2,1). Il livello medio (DS) di LDH era 1 698,8 (683,3) U/L, e la conta assoluta media (DS) dei reticolociti era 154,3 (63,7) 109/L. La dimensione media (DS) totale dei cloni di globuli rossi EPN (Tipo II + III) era del 42,7% (21,2%). Nessun paziente ha interrotto il periodo di trattamento principale dello studio.
L’efficacia si basava sull’endpoint primario che valutava l’effetto del trattamento con iptacopan sulla percentuale di pazienti che ottenevano un miglioramento dell’emoglobina (aumento sostenuto di ≥2 g/dL dei livelli di emoglobina rispetto al basale, senza necessità di trasfusione di globuli rossi, dopo 24 settimane).
Vedere Tabella 3 per i risultati dettagliati sull’efficacia e vedere Figura 2 per la variazione media del livello di LDH durante il periodo di trattamento principale di 24 settimane. Tabella 3 Risultati di efficacia per il periodo di trattamento principale di 24 settimane nello studio APPOINT-PNH
| Endpoint | Iptacopan (N=40) IC al 95% |
| Endpoint primario | |
| Numero di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento dell’emoglobina (aumento sostenuto dei livelli di emoglobina ≥2 g/dL rispetto al basalea in assenza di trasfusioni) Tasso di rispostac (%) | 31/33b 92,2 (82,5, 100,0)d |
| Endpoint secondari | |
| Numero di pazienti che hanno raggiunto un livello di emoglobina sostenuto ≥12 g/dLa in assenza di trasfusioni Tasso di rispostac (%) | 19/33b 62,8 (47,5, 77,5) |
| Numero di pazienti che evitano la trasfusionee,f Tasso di assenza di trasfusionec (%) | 40/40b 97,6 (92,5, 100,0) |
| Variazione del livello di emoglobina rispetto al basale (g/dL) (media aggiustatag) | +4.3 (3,9, 4,7) |
| Emolisi ”breakthrough” clinicai,j, % (n/N) Tasso annualizzato di emolisi “breakthrough” | 0/40 0,0 (0,0, 0,2) |
| Variazione della conta assoluta dei reticolociti rispetto al basale (109/L) (media aggiustatah) | -82,5 (-89,3, -75,6) |
| Rapporto LDH rispetto al basale (media aggiustatah) | -83,6 (-84,9, -82,1) |
| Percentuale di pazienti con MAVEsi | 0,0 |
| a,e,j Valutato tra i giorni 126 e 168(a), 14 e 168(e), 1 e 168(j). b Basato sui dati osservati tra i pazienti valutabili. (In 7 pazienti con dati di emoglobina centralizzata parzialmente mancanti tra i giorni 126 e 168, non è stato possibile stabilire inequivocabilmente la risposta ematologica. La risposta ematologica è stata derivata utilizzando l’imputazione multipla. Questi pazienti non hanno interrotto il trattamento.) c Il tasso di risposta riflette la proporzione stimata del modello. d La soglia per la dimostrazione del beneficio era del 15%, che rappresenta il tasso che si sarebbe atteso dal trattamento anti-C5. f L’assenza delle trasfusioni è definita come l’assenza di somministrazione di trasfusioni di globuli rossi concentrati tra i giorni 14 e 168 o l’assenza dei criteri per la trasfusione tra i giorni 14 e 168. g,h Media aggiustata valutata tra i giorni 126 e 168, i valori entro 30 giorni dopo la trasfusione sono stati esclusi(g)/inclusi(h) nell’analisi. i Emolisi “breakthrough” clinica è definita come conforme ai criteri clinici (diminuzione del livello di emoglobina ≥2 g/dL rispetto all’ultima valutazione o entro 15 giorni; o segni o sintomi di emoglobinuria macroscopica, crisi dolorose, disfagia o qualsiasi altro segno e sintomo clinico significativo correlato alla EPN) e criteri di laboratorio (LDH >1,5 x ULN e aumentato rispetto alle ultime 2 valutazioni). |
Figura 2 Livello medio di LDH (U/L) durante il periodo di trattamento principale di 24 settimane nello studio APPOINT-PNH
l/U )SD ( H D L id oidem olleviL 375 U/L (1,5 x ULN)
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Trattamento: Iptacopan
Glomerulopatia da C3 L’efficacia e la sicurezza di iptacopan per il trattamento della C3G sono state valutate su un totale di 101 pazienti affetti da C3G in uno studio pivotale di fase III (APPEAR-C3G, in pazienti con rene nativo, N=74) e due studi di supporto in aperto (studio X2202 in pazienti con rene nativo (N=16) e pazienti con C3G ricorrente (N=11), e uno studio di estensione roll-over).
APPEAR-C3G APPEAR-C3G, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha arruolato 74 pazienti adulti con C3G confermata dalla biopsia, UPCR ≥1 g/g ed eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2.
I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere iptacopan 200 mg per via orale due volte al giorno (N=38) o placebo (N=36) per 6 mesi, seguito da un periodo di trattamento in aperto di 6 mesi in cui i pazienti hanno ricevuto iptacopan 200 mg per via orale due volte al giorno. Tutti i 74 pazienti hanno completato il periodo in doppio cieco e 73 pazienti hanno completato il periodo di trattamento in aperto con iptacopan.
I pazienti ricevevano una dose stabile massimamente tollerata di un inibitore del sistema reninaangiotensina (RAS). La randomizzazione è stata stratificata sulla base del fatto che i pazienti stessero ricevendo oppure no la terapia immunosoppressiva concomitante (cioè corticosteroidi e/o micofenolato mofetile/sodio [MMF/MPS]). Tutti questi trattamenti (cioè inibitori RAS, corticosteroidi e MMF/MPS) dovevano essere a dosi stabili per almeno 90 giorni prima della randomizzazione e durante tutto lo studio.
Al basale, i pazienti presentavano un’età media (deviazione standard [DS]) di 26,1 (10,4) anni (range 18-52) nel gruppo iptacopan e di 29,8 (10,8) anni (range 18-60) nel gruppo placebo, rispettivamente. Al momento della diagnosi di C3G, il 40% (iptacopan) e il 17% (placebo) dei pazienti erano di età <18 anni. Il 29% (iptacopan) e il 44% (placebo) dei pazienti erano di sesso femminile. La media geometrica dell’UPCR era di 3,33 g/g nel gruppo iptacopan e di 2,58 g/g nel gruppo placebo, rispettivamente. La pendenza media storica dell’eGFR modellata prima della randomizzazione era di – 10,75 mL/min/1,73m² all’anno nel braccio iptacopan e di -7,64 mL/min/1,73m² all’anno nel braccio placebo, rispettivamente. La media (DS) dell’eGFR era di 89,3 (35,2) mL/min/1,73 m2 nel gruppo iptacopan e di 99,2 (26,9) mL/min/1,73 m2 nel gruppo placebo, rispettivamente. Il 68% (iptacopan) e l’89% (placebo) dei pazienti avevano il sottotipo C3 glomerulonefrite (C3GN) ed il 23,7% (iptacopan) ed il 2,8% (placebo) dei pazienti avevano il sottotipo malattia da depositi densi (DDD). Il 42% (iptacopan) e il 47% (placebo) dei pazienti assumevano una dose stabile di terapia immunosoppressiva con corticosteroidi e/o MMF/MPS.
L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di riduzione dell’UPCR delle 24-ore rispetto al basale dopo 6 mesi di trattamento. Iptacopan si è dimostrato superiore al placebo, con una riduzione statisticamente significativa del 35,1% dell’UPCR (IC 95%: 13,8%, 51,1%, p unilaterale = 0,0014) delle 24-ore rispetto al basale in confronto al placebo dopo 6 mesi di trattamento (-30,2% e +7,6% per iptacopan e placebo, rispettivamente). L’effetto di iptacopan sull’UPCR delle 24-ore si è mantenuto fino a 12 mesi (-40,0% rispetto al basale). I pazienti che sono passati da placebo a iptacopan nel periodo di trattamento in aperto di 6-mesi presentavano una riduzione del 31,0% dell’UPCR delle 24-ore dal mese 6 al mese 12. La traiettoria UPCR della prima minzione mattutina (First morning void, FMV) è descritta nella Figura 3.
In un’analisi post-hoc, iptacopan ha ridotto la percentuale di pazienti con proteinuria nel range nefrosico (definita come UPCR ≥3 g/g) dal 55,3% al basale al 31,6% e al 36,8% nel gruppo iptacopan rispettivamente ai mesi 6 e 12. La percentuale di pazienti randomizzati a placebo con proteinuria nel range nefrosico è aumentata dal 30,6% al basale al 41,7% al mese 6. Dopo il passaggio al trattamento con iptacopan, tale percentuale è diminuita al 27,8% al mese 12.
Figura 3 Variazione percentuale della media geometrica rispetto al basale nell’FMV UPCR fino a 12 mesi (APPEAR-C3G)
) %
9 Fase doppio cieco Fase in aperto C I ( e la Placebo Passaggio ad iptacopan u t n e c r e p e n o iz Iptacopan a i r a V Basale Visita (giorno) Iptacopan Placebo – Iptacopan
Il trattamento con iptacopan per 6 mesi ha portato a un miglioramento numerico di 2,2 mL/min/1,73 m2 (IC 95%: -2,7, 7,1, p unilaterale = 0,3241) nell’eGFR dal basale rispetto al placebo (1,3 e -0,9 mL/min/1,73 m2 per iptacopan e placebo, rispettivamente). L’eGFR è rimasto stabile durante i 12 mesi di durata dello studio nel gruppo di trattamento con iptacopan (+0,4 mL/min/1,73 m2 rispetto al basale).
Il trattamento con iptacopan per 6 mesi ha determinato una differenza media nella deposizione glomerulare di C3 di -1,9 (IC al 95%: -3,3, -0,5; p nominale unilaterale = 0,0053) dal basale rispetto al placebo. La variazione rispetto al basale con iptacopan è stata di -0,78 (IC al 95%: -1,81; 0,25) rispetto a un aumento di 1,09 (IC al 95%: 0,11; 2,08) con il placebo.
X2202 e studio di estensione roll-over L’efficacia di iptacopan negli adulti con C3G è stata supportata da uno studio X2202 di fase II in aperto su pazienti con C3G e rene nativo (N=16) e pazienti C3G ricorrente dopo trapianto di rene (N=11) per 3 mesi.
La diagnosi di C3G ricorrente ha richiesto la valutazione istologica dell’intensità della colorazione di C3 glomerulare su una recente biopsia del rene trapiantato. L’età media al basale era di 35 anni (intervallo 18-70), la media geometrica dell’UPCR era di 0,32 g/g, l’eGFR medio (DS) era di 52,2 (17,29) mL/min/1,73 m2 e il punteggio mediano del deposito di C3 era 3 su una scala da 0 a 12 al basale. Tutti i pazienti assumevano MMF/MPS e/o corticosteroidi in aggiunta agli inibitori della calcineurina. Nei pazienti con rene nativo, iptacopan ha portato a una riduzione statisticamente significativa del 45% (-162,6 g/mol) nell’UPCR delle 24 ore (p=0,0003) a 3 mesi. Nei pazienti con C3G ricorrente, iptacopan ha ridotto in modo significativo il punteggio istologico dei depositi di C3 di 2,50 (p=0,0313) a 3 mesi.
La maggior parte (n=26) dei pazienti dello studio sono passati a uno studio roll-over di estensione tutt’ora in corso a ricevere iptacopan 200 mg due volte al giorno fino a 39 mesi. Nel gruppo dei 16 pazienti con C3G e rene nativo, la media dell’UPCR e dell’eGFR è rimasta stabile durante lo studio. Tra i 10 soggetti con C3G ricorrente dopo il trapianto, 2 pazienti hanno abbandonato lo studio a causa del deterioramento della funzionalità renale. Negli altri 8 partecipanti, eGFR e UCPR sono rimasti sostanzialmente costanti fino alla fine del periodo di osservazione (fino a 48 mesi).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con FABHALTA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per EPN e C3G (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale, iptacopan ha raggiunto le concentrazioni plasmatiche di picco circa 2 ore dopo la dose. Al regime posologico raccomandato di 200 mg due volte al giorno, lo stato stazionario viene raggiunto in circa 5 giorni con un accumulo minore (1,4-volte). Nei volontari sani, la C allo stato stazionario (media geometrica (%CV)) era di 4 020 ng/mL (23,8%) e l’AUC era di max,ss tau,ss 25 400 ng*h/mL (15,2%). La variabilità inter- e intra-soggetto nella farmacocinetica di iptacopan è da bassa a moderata.
I risultati di uno studio sugli effetti del cibo, con un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie in volontari sani, hanno indicato che la C e l’area sotto la curva (AUC) di iptacopan non erano max influenzate dal cibo. Pertanto, iptacopan può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
Iptacopan ha mostrato un legame con le proteine plasmatiche concentrazione-dipendente dovuto al legame con il bersaglio FB nella circolazione sistemica. In vitro, alle concentrazioni plasmatiche cliniche rilevanti, iptacopan si è legato alle proteine per una percentuale compresa tra il 75 e il 93%. Dopo la somministrazione di iptacopan 200 mg due volte al giorno, la media geometrica del volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è stato di circa 265 litri.
Biotransformazione
Il metabolismo è la via di eliminazione predominante per iptacopan, con circa il 50% della dose attribuita alla via ossidativa. Il metabolismo di iptacopan comprende N-dealchilazione, O-deetilazione, ossidazione e deidrogenazione, principalmente guidata dal CYP2C8 con un piccolo contributo dal CYP2D6. La glucuronidazione diretta (mediante UGT1A1, UGT1A3 e UGT1A8) è una via minore. Nel plasma, iptacopan è stato il componente principale, rappresentando l’83% dell’AUC . Due 0-48 h acilglucuronidi sono stati gli unici metaboliti rilevati nel plasma ed erano minori, rappresentando l’8% e il 5% dell’AUC . I metaboliti di iptacopan non sono considerati farmacologicamente attivi. 0-48 h
Eliminazione
In uno studio su volontari sani, dopo una singola dose orale di 100 mg di [14C]-iptacopan, l’escrezione totale media della radioattività (iptacopan e metaboliti) è stata del 71,5% nelle feci e del 24,8% nelle urine. Nello specifico, il 17,9% della dose è stato escreto come iptacopan nelle urine e il 16,8% nelle feci. La clearance apparente (CL/F) dopo la somministrazione di iptacopan 200 mg due volte al giorno allo stato stazionario è 7 960 mL/h. L’emivita (t ) di iptacopan allo stato stazionario è di circa 25 ore ½ dopo la somministrazione di iptacopan 200 mg due volte al giorno.
Linearità/Non linearità
A dosi comprese tra 25 e 100 mg due volte al giorno, la farmacocinetica di iptacopan è risultata complessivamente inferiore alla dose proporzionale. Tuttavia, le dosi orali di 100 mg e 200 mg erano approssimativamente proporzionali alla dose. La non linearità è stata attribuita principalmente al legame saturabile di iptacopan con il suo bersaglio FB nel plasma.
È stato condotto uno studio di interazione, su volontari sani, in cui iptacopan è stato somministrato in concomitanza con altri medicinali e non ha dimostrato alcuna interazione clinicamente rilevante.
Iptacopan come substrato Inibitori del CYP2C8 Quando iptacopan viene somministrato in concomitanza con clopidogrel (un moderato inibitore del CYP2C8), la C e l’AUC di iptacopan aumentano rispettivamente del 5% e del 36%. max
Inibitori di OATP1B1/OATP1B3 Quando iptacopan è somministrato in concomitanza con ciclosporina (un potente inibitore di OATP 1B1/1B3 e un inibitore di PgP e BCRP), la C e l’AUC di iptacopan sono aumentate rispettivamente max del 41% e del 50%.
Iptacopan come inibitore Substrati PgP In presenza di iptacopan, la C di digossina (un substrato della PgP) è aumentata dell’8% mentre la max sua AUC è rimasta invariata.
Substrati dell’OATP In presenza di iptacopan, la C e l’AUC di rosuvastatina (un substrato dell’OATP) sono rimaste max invariate.
Popolazioni speciali
È stata condotta un’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione sui dati di 234 pazienti. L’età (da 18 a 84 anni), il peso corporeo, l’eGFR, l’etnia e il sesso non hanno influenzato in modo significativo la PK di iptacopan. Gli studi che includevano soggetti asiatici hanno dimostrato che la farmacocinetica di iptacopan era simile a quella dei soggetti caucasici (bianchi).
Compromissione renale L’effetto della compromissione renale sulla clearance di iptacopan è stato valutato utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione. Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella clearance di iptacopan tra pazienti con funzionalità renale normale e pazienti con compromissione renale lieve (eGFR tra 60 e 90 mL/min) o moderata (eGFR tra 30 e 60 mL/min) e non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con insufficienza renale severa o in dialisi non sono stati studiati.
Compromissione epatica Sulla base di uno studio condotto su soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A, n=8), moderata (Child-Pugh B, n=8) o severa (Child-Pugh C, n=6), è stato osservato un effetto trascurabile sull’esposizione sistemica totale di iptacopan rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. La C di iptacopan non legato è aumentata di 1,4, 1,7 e 2,1 volte, mentre la AUC di iptacopan non max inf legato è aumentata rispettivamente di 1,5, 1,6 e 3,7 volte nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Tossicità riproduttiva
Negli studi sulla fertilità animale con dosi orali, iptacopan non ha avuto alcun impatto sulla fertilità nei ratti maschi fino alla dose più alta testata (750 mg/kg/giorno), che corrisponde a 6 volte la MRHD basata sull’AUC. Effetti reversibili sul sistema riproduttivo maschile (degenerazione tubulare testicolare e ipospermatogenesi) sono stati osservati in studi di tossicità a dosi ripetute dopo somministrazione orale in ratti e cani a dosi >3 volte la MRHD basata sull’AUC, senza effetti evidenti sul numero di spermatozoi, sulla morfologia o motilità o fertilità.
Nello studio sulla fertilità femminile e sullo sviluppo embrionale iniziale condotto nei ratti, i risultati correlati a iptacopan erano limitati a un aumento delle perdite pre e post-impianto e, di conseguenza, a una diminuzione del numero di embrioni vivi solo alla dose massima di 1 000 mg/kg/giorno per via orale, che corrisponde a circa 5 volte la MRHD sulla base dell’AUC totale. La dose di 300 mg/kg/giorno è il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) che corrisponde a circa 2 volte la MRHD in base all’AUC.
Studi sulla riproduzione animale condotti su ratti e conigli hanno dimostrato che la somministrazione orale di iptacopan durante l’organogenesi non ha indotto tossicità embrionale o fetale avversa fino alle dosi più elevate, che corrispondono a 5 volte (per i ratti) e 8 volte (per i conigli) la MRHD di 200 mg due volte al giorno in base all’AUC.
Nello studio sullo sviluppo pre e postnatale nei ratti, con iptacopan somministrato per via orale a femmine durante la gestazione, il parto e l’allattamento (dal giorno 6 di gestazione al giorno 21 di allattamento), non sono stati osservati effetti avversi sulle madri gravide o sulla prole fino alla dose più alta testata di 1 000 mg/kg/giorno (stimato 5 volte la MRHD in base all’AUC).
Tossicità a dose ripetuta
Nello studio sulla tossicità cronica, un cane maschio al livello di dose più alto (margine rispetto all’esposizione clinica pari a circa 20 volte) è stato sacrificato 103 giorni dopo il completamento della somministrazione di iptacopan a causa di severa anemia irreversibile non rigenerativa associata a fibrosi del midollo osseo. Durante la fase di trattamento sono stati osservati reperti ematologici indicanti infiammazione e diseritropoiesi. Non è stato identificato alcun meccanismo alla base dei risultati osservati e non può essere esclusa una relazione con il trattamento.
Mutagenicità e cancerogenicità
Iptacopan non è risultato genotossico o mutageno in una serie di test in vitro e in vivo.
Gli studi di cancerogenicità condotti con iptacopan nei topi e nei ratti tramite somministrazione orale non hanno identificato alcun potenziale cancerogeno. Le dosi più elevate di iptacopan studiate nei topi (1 000 mg/kg/giorno) e nei ratti (750 mg/kg/giorno) erano rispettivamente circa 4 e 12 volte la MRHD basata sull’AUC.
Fototossicità
I test di fototossicità in vitro ed in vivo erano equivoci. Nello studio di fototossicità in vivo, con iptacopan a dosi comprese tra 100 e 1 000 mg/kg (equivalenti a 38-volte la C totale umana alla max MRHD), alcuni topi hanno mostrato un andamento non-dose-risposta di eritema minimo transitorio, croste e secchezza ed un leggero aumento del peso medio dell’orecchio, successivi all’irradiazione.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Involucro della capsula
Gelatina Ossido di ferro rosso (E172) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)
Inchiostro di stampa
Ossido di ferro nero (E172) Soluzione concentrata di ammoniaca (E527) Idrossido di potassio (E525) Glicole propilenico (E1520) Gommalacca (E904)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
FABHALTA è fornito in blister di PVC/PE/PVDC con supporto in foglio di alluminio.
Confezioni contenenti 28 o 56 capsule rigide. Confezione multipla contenente 168 (3 confezioni da 56) capsule rigide.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublino 4 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/24/1802/001-003
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
17 maggio 2024
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu.
