Nimodipina Sandoz
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Nimodipina Sandoz: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Nimodipina Sandoz 30 mg/ 0,75 ml gocce orali, soluzione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
0,75 ml di soluzione (corrispondenti a 26 gocce) contengono 30 mg di nimodipina. Eccipienti con effetti noti: macrogolglicerolo idrossistearato, etanolo 96%.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Gocce orali, soluzione
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici correlati a vasospasmo cerebrale.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Salvo diversa prescrizione medica, la dose giornaliera raccomandata è di 30 mg x 3 volte (0,75 ml di soluzione x 3 volte). 0,75 ml di soluzione sono pari a 30 mg di nimodipina e corrispondono al contagocce riempito fino alla tacca.
In pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (filtrazione glomerulare < 20 ml/min), la necessità di un trattamento con Nimodipina Sandoz dovrebbe essere considerata con cautela ed il paziente regolarmente controllato.
In caso di gravi alterazioni della funzionalità renale ed epatica, eventuali effetti collaterali, come l’abbassamento della pressione arteriosa, possono essere più pronunciati; in questi casi, se necessario, la dose dovrebbe essere ridotta o sospeso il trattamento.
In pazienti che sviluppano reazioni avverse la dose dovrebbe essere ridotta secondo le necessità o dovrebbe essere sospeso il trattamento.
In caso di somministrazione concomitante con inibitori o attivatori del sistema CYP 3A4, può rendersi necessario una modulazione del dosaggio (vedere paragrafo 4.5).
Profilassi e nel trattamento dei deficit neurologici ischemici conseguenti a vasospasmo cerebrale indotto da emorragia subaracnoidea: Nella profilassi e nel trattamento dei deficit neurologici ischemici conseguenti a
vasospasmo cerebrale indotto da emorragia subaracnoidea, terminata la terapia parenterale, si raccomanda di proseguire la somministrazione di nimodipina per via orale per circa 7 giorni (60 mg – 1,5 ml di soluzione corrispondenti a 2 contagocce riempiti fino alla tacca – 6 volte al giorno, ad intervalli di 4 ore).
Una funzionalità epatica gravemente compromessa, e particolarmente la cirrosi epatica, può causare un aumento della biodisponibilità di nimodipina, dovuto ad una diminuzione del suo metabolismo legato all’effetto di primo passaggio e della sua clearance. In questi pazienti gli effetti del medicinale e gli effetti indesiderati, per esempio la riduzione della pressione sanguigna, possono essere più marcati.
In tali casi la dose deve essere ridotta o, se necessario, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.
Trattamento dei deficit neurologici ischemici
Una funzionalità epatica gravemente compromessa, e particolarmente la cirrosi epatica, può causare un aumento della biodisponibilità di nimodipina, dovuto ad una diminuzione del suo metabolismo legato all’effetto di primo passaggio o della sua clearance. Per questo motivo Nimodipina Sandoz non deve essere somministrato per il trattamento di deficit neurologici ischemici in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (ad esempio cirrosi epatica).
Nimodipina Sandoz va assunto lontano dai pasti, le gocce diluite in poca acqua. Non assumere con succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).
Non immergere il contagocce nell’acqua e non sciacquarlo. Dopo aver messo le gocce in acqua riporre il contagocce nel flacone.
L’intervallo tra le singole somministrazioni non dovrebbe essere inferiore alle 4 ore.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di nimodipina nei pazienti al di sotto dei 18 anni non è stata stabilita.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.
Nimodipina Sandoz non deve essere somministrato durante la gravidanza o l’allattamento (vedere paragrafo 4.3)Nimodipina Sandoz non deve essere somministrato in concomitanza con rifampicina, in quanto l’assunzione contemporanea di rifampicina può ridurre significativamente l’efficacia della nimodipina (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di nimodipina per via orale e medicinali antiepilettici, quali fenobarbital, fenitoina o carbamazepina, è controindicato, in quanto l’efficacia della nimodipina può essere ridotta significativamente (vedere paragrafo 4.5).
Trattamento dei deficit neurologici ischemici
Una funzionalità epatica gravemente compromessa, e particolarmente la cirrosi epatica, può causare un aumento della biodisponibilità di nimodipina, dovuto ad una diminuzione del suo metabolismo legato all’effetto di primo passaggio o della sua clearance. Per questo motivo Nimodipina Sandoz non deve essere somministrato per il trattamento di deficit neurologici ischemici in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (ad esempio cirrosi epatica).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Trattamento dei deficit neurologici ischemici
In pazienti molto anziani affetti da più patologie, in caso di funzionalità cardiovascolare o renale gravemente compromessa (filtrazione glomerulare < 20 ml/min), deve essere presa in considerazione la necessità di un trattamento con Nimodipina Sandoz ed il paziente deve essere regolarmente controllato.
Profilassi e trattamento dei deficit neurologici ischemici conseguenti a vasospasmo cerebrale indotto da emorragia subaracnoidea:
Anche se non vi sono evidenze che il trattamento con Nimodipina Sandoz sia associato con un aumento della pressione endocranica, si raccomanda un attento monitoraggio in questi casi o quando il contenuto di acqua nel tessuto cerebrale è elevato (edema cerebrale generalizzato).
Emorragia sub aracnoidea e deficit neurologici ischemici
Si richiede cautela nei pazienti con ipotensione (pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg).
Nei pazienti con angina instabile o nelle prime 4 settimane dopo un infarto miocardico acuto, il medico deve tenere in considerazione i potenziali rischi (come una ridotta perfusione dell’arteria coronarica e un’ischemia miocardica) rispetto ai benefici (come il miglioramento della perfusione cerebrale).
La nimodipina viene metabolizzata attraverso il sistema del citocromo P450 3A4. I medicinali sia inibitori che induttori di questo sistema enzimatico possono quindi modificare l’effetto di primo passaggio o la clearance della nimodipina (vedere paragrafo 4.5, vedere paragrafo 4.2).
Medicinali che inibiscono il sistema del citocromo P450 3A4, e che quindi possono causare un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina, sono, per esempio:
antibiotici macrolidi (es. eritromicina)
inibitori delle proteasi anti-HIV (es. ritonavir)
antimicotici azolici (es. ketoconazolo)
antidepressivi nefazodone e fluoxetina
quinupristin/dalfopristin
In caso di somministrazione concomitante con questi medicinali, la pressione arteriosa deve essere monitorata e, in caso di necessità, deve essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di nimodipina.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
Nimodipina Sandoz contiene 48,08 vol % di etanolo (alcol) ad es. fino a 720 mg per dose massima singola equivalenti a 14,4 ml di birra e a 6 ml di vino per dose. Può essere dannoso per alcolismo gli alcolisti. Da
tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio, come le persone affette da patologie epatiche o epilessia.
La quantità di alcool presente in questo medicinale può compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7).
Nimodipina Sandoz contiene macrogolglicerolo idrossistearato (un derivato dell’olio di ricino). Può causare disturbi gastrici e diarrea.
Per chi svolge attività sportiva: l’uso di medicinali contenenti alcol etilico può determinare positività ai test antidoping in rapporto ai limiti di concentrazione alcolemica indicata da alcune federazioni sportive.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali sulla nimodipina.
La nimodipina viene metabolizzata attraverso il sistema del citocromo P450 3A4, localizzato sia a livello della mucosa intestinale che del fegato. I medicinali sia inibitori che induttori di questo sistema enzimatico possono quindi modificare l’effetto di primo passaggio o la clearance della nimodipina (vedere paragrafo 4.2).
L’entità e la durata di questa interazione devono essere prese in considerazione quando nimodipina è somministrata contemporaneamente ai seguenti medicinali:
Dall’esperienza con altri calcio-antagonisti ci si attende che la rifampicina acceleri il metabolismo della nimodipina attraverso un processo di induzione enzimatica. Perciò l’efficacia di nimodipina può essere significativamente ridotta se somministrata con rifampicina.
L’uso di nimodipina con rifampicina è quindi controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Medicinali antiepilettici induttori del sistema del citocromo P450 3A4, come il fenobarbital, la fenitoina o la carbamazepina.
Una precedente somministrazione cronica dei medicinali antiepilettici fenobarbital, fenitoina o carbamazepina riduce in maniera marcata la biodisponibilità della nimodipina somministrata per via orale. Pertanto, l’uso concomitante di nimodipina per via orale e questi medicinali antiepilettici è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori del sistema del citocromo P450 3A4
In caso di somministrazione concomitante con i seguenti inibitori del sistema del citocromo P450 3A4, la pressione arteriosa deve essere monitorata e, se necessario, deve essere preso in considerazione un adattamento del dosaggio di nimodipina (vedere paragrafo 4.2 ).
Antibiotici macrolidi (es. eritromicina)
Non sono stati condotti studi di interazione fra antibiotici macrolidi e nimodipina. Alcuni antibiotici macrolidi sono noti inibire il sistema del citocromo P450 3A4 e non può essere esclusa l’eventualità di un’interazione a questo livello. Perciò gli antibiotici macrolidi non devono essere usati in combinazione con nimodipina (vedere paragrafo 4.4).
L’azitromicina, anche se appartenente strutturalmente alla classe degli antibiotici macrolidi, non è un inibitore del sistema del citocromo CYP 3A4.
Inibitori delle proteasi anti-HIV (es. ritonavir)
Non sono stati condotti studi formali per investigare la potenziale interazione tra nimodipina e inibitori delle proteasi anti-HIV. È stato segnalato che medicinali di questa classe sono potenti inibitori del sistema del citocromo P450 3A4. Per questo motivo, la possibilità di un aumento marcato e clinicamente rilevante della concentrazione plasmatica di nimodipina, in caso di sua somministrazione in concomitanza con questi inibitori delle proteasi, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4).
Antimicotici azolici (es. ketoconazolo)
Non sono stati condotti studi formali per investigare la potenziale interazione tra nimodipina e ketoconazolo. È noto che gli antimicotici azolici inibiscono il sistema del citocromo P450 3A4, e varie interazioni sono state segnalate per altri calcio-antagonisti diidropiridinici. Quindi, nel caso siano somministrati assieme a nimodipina orale, non si può escludere un sostanziale aumento della biodisponibilità sistemica di nimodipina, dovuto ad una diminuzione del metabolismo legato all’effetto di primo passaggio (vedere paragrafo 4.4 ").
Nefazodone
Non sono stati condotti studi formali per investigare la potenziale interazione tra nimodipina e nefazodone. Questo medicinale antidepressivo è conosciuto come un potente inibitore del sistema del citocromo P450 3A4. Quindi, nel caso in cui nefazodone sia somministrato assieme a nimodipina, non si può escludere un potenziale aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo 4.4).
La contemporanea somministrazione di nimodipina con l’antidepressivo fluoxetina allo stato stazionario ha condotto ad un aumento di circa il 50% dei livelli plasmatici di nimodipina. La concentrazione della fluoxetina è diminuita in modo marcato, mentre la concentrazione del suo metabolita attivo, norfluoxetina, non è stata influenzata (vedere paragrafo 4.4).
Quinupristin/dalfopristin
Sulla base di esperienze con il calcio-antagonista nifedipina, la somministrazione concomitante di nimodipina e quinupristin/dalfopristin può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione contemporanea di nimodipina e dell’H2-antagonista_cimetidina può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione contemporanea di nimodipina e dell’acido valproico (un anticonvulsivante) può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo 4.4).
Ulteriori interazioni
L’assunzione contemporanea di nimodipina e nortriptilina allo stato stazionario ha condotto ad un modesto decremento nella concentrazione della nimodipina senza influenzare i livelli plasmatici della nortriptilina.
Effetti della nimodipina su altri medicinali:
Medicinali antiipertensivi
La nimodipina può aumentare l’effetto antiipertensivo di medicinali di questa classe somministrati contemporaneamente, come, per esempio:
diuretici
beta-bloccanti
A1 antagonisti
altri calcio-antagonisti
alfa-bloccanti
inibitori del PDE5
alfa-metildopa
Comunque, nel caso un’associazione di questo tipo sia particolarmente inevitabile, è necessario un attento monitoraggio del paziente.
In uno studio sulla scimmia la simultanea somministrazione endovenosa del medicinale anti-HIV zidovudina e di nimodipina in bolo ha indotto un incremento significativo della AUC per la zidovudina con una significativa riduzione del suo volume di distribuzione e della clearance.
Interazioni trail medicinale e gli alimenti:
Succo di pompelmo
Il succo di pompelmo inibisce il sistema del citocromo P450 3A4 .
L’assunzione contemporanea di succo di pompelmo e diidropiridine calcio antagoniste aumenta la concentrazione plasmatica e la durata dell’azione di quest’ultima, a causa di una diminuzione del suo metabolismo legato all’effetto di primo passaggio o della sua clearance. Come conseguenza di ciò, l’effetto
antiipertensivo della nimodipina può risultare aumentato. Questo fenomeno si può verificare almeno per 4 giorni dopo l’ultima ingestione di succo di pompelmo. L’ingestione di pompelmo o succo di pompelmo deve quindi essere evitata durante il trattamento con nimodipina (vedere paragrafo 4.2). Casi in cui non si è evidenziata un’interazione
Casi in cui non si è evidenziata un’interazione:
La contemporanea somministrazione di nimodipina allo stato stazionario a pazienti in trattamento individuale a lungo termine con aloperidolo non ha messo in evidenza nessuna potenziale reciproca interazione.
La contemporanea somministrazione di nimodipina per via orale e di diazepam, digossina, glibenclamide, indometacina, ranitidina e warfarina non ha messo in evidenza nessuna potenziale reciproca interazione.
04.6 Gravidanza e allattamento
Nimodipina Sandoz non deve essere somministrato usato durante la gravidanza o l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
In singoli casi di fertilizzazione in-vitro i calcio-antagonisti sono stati associati con cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi, con possibile conseguente compromissione della funzionalità spermatica. La rilevanza di queste conclusioni nel trattamento a breve termine non è nota.
Non esistono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Pertanto se la nimodipina viene somministrata durante la gravidanza, i benefici e i potenziali rischi devono essere accuratamente valutati in funzione della gravità del quadro clinico (vedere paragrafo 4.3)
Allattamento
È stato dimostrato che nimodipina e i suoi metaboliti passano nel latte materno a concentrazioni dello stesso ordine di grandezza di quelle plasmatiche materne. Si consiglia alle madri nel periodo dell’allattamento di non allattare al seno i loro bambini durante il trattamento con questo medicinale.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La capacità di guidare veicoli e di usare di macchinari può essere compromessa in relazione alla possibile comparsa di capogiri , dovuti anche alla quantità di alcool presente in questo medicinale (vedere paragrafo 4.4).
04.8 Effetti indesiderati
Profilassi e nel trattamento dei deficit neurologici ischemici conseguenti a vasospasmo cerebrale indotto da emorragia subaracnoidea.
Nella Tabella 1 sono segnalati gli effetti indesiderati correlati al medicinale segnalati in diversi studi clinici con nimodipina avente indicazione "Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici correlati a vasospasmo cerebrale", ordinate in base alle categorie di frequenza secondo CIOMS III. (in studi controllati con placebo 703 pazienti sono stati trattati con Nimodipina e 692 con placebo, in studi non controllati 2496 pazienti sono stati trattati con Nimodipina). Status 31 agosto 2005. Per ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità:
Le frequenze sono definite come:
Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune ( 1/1000, <1/100), Raro ( 1/10.000,
<1/1000), Molto raro (<1/10.000).
Tabella 1: Effetti indesiderati correlati al medicinale segnalati in diversi studi clinici avente indicazione "Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici correlati a vasospasmo cerebrale"
| Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) |
Comune (≥1/100, <1/10) |
Non comune ( 1/1.000, <1/100) |
Raro ( 1/10.000, <1/1000) |
Molto raro (<1/10. 000) |
|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||||
| Trombocitopenia | ||||
| Disturbi del sistema immunitario | ||||
| Reazione allergica Eruzione cutanea | ||||
| Patologie del sistema nervoso | ||||
| Cefalea | ||||
| Patologie cardiache | ||||
| Tachicardia | Bradicardia | |||
| Patologie vascolari | ||||
| Ipotensione Vasodilatazione | ||||
| Patologie gastrointestinali | ||||
| Nausea | Ileo | |||
| Patologie epatobiliari | ||||
|
Aumento transitorio dei livelli degli enzimi epatici |
|---|
Trattamento dei deficit neurologici ischemici:
Nella Tabella 2 sono segnalati gli effetti indesiderati correlati al medicinale segnalati in diversi studi clinici con nimodipina avente indicazione "Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici", ordinate in base alle categorie di frequenza secondo CIOMS III (in studi controllati con placebo 1594 pazienti sono stati trattati con Nimodipina e 1558 con placebo, in studi non controllati 8049 pazienti sono stati trattati con Nimodipina; status 20 ottobre 2005) e dati di post-marketing.
Per ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità: Le frequenze sono definite come:
Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune ( 1/1.000, <1/100), Raro ( 1/10.000,
<1/1.000), Molto raro (<1/10.000).
Gli effetti indesiderati segnalati come "comuni" erano osservati con una frequenza inferiore al 2%.
Tabella 2: Effetti indesiderati correlati al medicinale segnalati in diversi studi clinici avente indicazione "Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici"
| Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) |
Comune (≥1/100, <1/10) |
Non comune ( 1/1.000, <1/100) |
Raro ( 1/10.000, <1/1.000) |
Molto raro (<1/10.000)% |
|---|---|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | ||||
| Reazione allergica Eruzione cutanea | ||||
| Patologie del sistema nervoso | ||||
| Cefalea Capogiri | ||||
| Vertigine Ipercinesia Tremori | ||||
| Patologie cardiache | ||||
| Palpitazioni Tachicardia | ||||
| Patologie vascolari | ||||
| Ipotensione Vasodilatazione | Sincope Edema | |||
| Patologie gastrointestinali | ||||
| Stitichezza Diarrea Flatulenza | ||||
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi da intossicazione.
Sintomi da intossicazione acuta che devono essere considerati a seguito di sovradosaggio acuto sono:
marcata ipotensione
tachicardia o bradicardia
disturbi gastrointestinali
nausea
Trattamento dell’intossicazione
In caso di sovradosaggio acuto, sospendere immediatamente la somministrazione del medicinale. La misura d’emergenza deve essere valutata sulla base dei sintomi. La lavanda gastrica con l’aggiunta di carbone vegetale deve essere considerata quale misura di emergenza. In caso di ipotensione grave deve essere somministrata dopamina o noradrenalina per via endovenosa. Diversamente la terapia deve essere diretta ad eliminare i sintomi principali, in quanto non si conosce alcun antidoto specifico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
La nimodipina è un calcio antagonista appartenente alla classe delle 1,4 diidropiridine, che differisce dagli altri calcio antagonisti per la sua spiccata selettività di azione a livello del distretto cerebrale.
Grazie alla sua elevata lipofilia la nimodipina supera facilmente la barriera encefalica. Negli studi sull’animale la nimodipina si lega con elevata affinità e selettività ai canali del Ca ++ di tipo L bloccando, in questo modo, l’afflusso intracellulare del calcio attraverso la membrana.
La nimodipina protegge i neuroni e stabilizza la loro funzionalità, promuove il flusso sanguineo cerebrale ed aumenta la resistenza all’ischemia attraverso un’azione sui recettori neuronali e cerebrovascolari collegati ai canali del calcio.
Negli stati patologici associati ad un aumento dell’afflusso intracitoplasmatico del calcio nelle cellule nervose, ad esempio in corso di ischemia cerebrale, si ritiene che la nimodipina migliori la stabilità e la capacità funzionale di questi elementi cellulari.
Il blocco selettivo dei canali del calcio in alcune aree encefaliche, come l’ippocampo e la corteccia, può forse spiegare l’effetto positivo della nimodipina sull’apprendimento e sui deficit mnemonici osservati in diversi modelli animali.
Lo stesso meccanismo molecolare è probabilmente alla base dell’effetto vasodilatatorio a livello cerebrale e di promozione del flusso ematico della nimodipina osservato negli animali e nell’uomo.
Le sue proprietà terapeutiche sono legate alla capacità di inibire la contrazione della cellula muscolare liscia indotta dai calcio-ioni.
Con l’impiego di nimodipina possono essere prevenute o risolte le vasocostrizioni indotte in vitro tramite differenti sostanze vasoattive (quali serotonina, prostaglandine, istamina) e le vasocostrizioni causate dal sangue o dai suoi prodotti di degradazione. Nimodipina esercita inoltre effetti neuro- e psicofarmacologici. Ricerche condotte in pazienti affetti da disturbi cerebrovascolari acuti, hanno permesso di evidenziare che la nimodipina dilata i vasi cerebrali ed incrementa il flusso ematico cerebrale, il quale risulta di norma più consistentemente incrementato nei distretti cerebrali lesi ed ipoperfusi, che non nelle aree sane. Altri studi hanno dimostrato che ciò non conduce a fenomeni di furto. Con l’impiego di nimodipina si ottiene una significativa riduzione dei deficit neurologici ischemici e della mortalità a seguito di vasospasmo da emorragia subaracnoidea di origine aneurismatica.
Il miglioramento è significativo solo nei pazienti con vasospasmo cerebrale da emorragia subaracnoidea. Concentrazioni di nimodipina sino a 12,5 ng/ml sono state rilevate nel fluido cerebrospinale di pazienti trattati per emorragia subaracnoidea.
È stato dimostrato clinicamente che la nimodipina migliora i disturbi della memoria e della concentrazione nei pazienti con funzione cerebrale compromessa.
Altri tipici sintomi vengono anche favorevolmente influenzati come è stato dimostrato mediante la valutazione dell’impressione clinica globale, la valutazione dei disturbi individuali, l’osservazione del comportamento e le prove psicometriche.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Il principio attivo nimodipina, somministrato per via orale, è praticamente assorbito in modo completo.
La sostanza attiva immodificata ed i suoi primi metaboliti, dopo il primo passaggio, sono rilevati nel plasma già 10-15 minuti dopo l’assunzione della compressa.
A seguito di somministrazione di dosi orali multiple (3 x 30 mg/die), le concentrazioni plasmatiche di picco (C max ) risultano nell’anziano pari a 7,3-43,2 ng/ml e vengono raggiunte dopo 0,6-1,6 h (tmax).
Singole dosi di 30 mg e 60 mg in soggetti giovani raggiungono rispettivamente delle concentrazioni plasmatiche di picco medie pari a 16±8 ng/ml e 31±12 ng/ml.
La concentrazione plasmatica di picco e l’area sotto la curva della concentrazione/tempo aumentano proporzionalmente alla dose fino alla massima dose studiata (90 mg).
Concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario di 17,6 – 26,6 ng/ml, si raggiungono dopo infusione
e.v. continua di 0,03 ng/kg/h. Dopo bolo e.v. le concentrazioni plasmatiche di nimodipina declinano in maniera bifasica con emivita di 5 – 10 minuti e circa 60 minuti. Il volume di distribuzione calcolato (Vss nel modello a due compartimenti) per la somministrazione e.v. risulta di 0,9 – 1,6 l/kg di peso corporeo. La clearance sistemica totale è di 0,6 – 1,9 l/h/kg.
Legame proteico e distribuzione
La nimodipina si lega alle proteine plasmatiche per il 97-99%.
Nell’animale da esperimento trattato con nimodipina marcata 14 C la radioattività supera la barriera placentare.
È verosimile una distribuzione analoga anche nella donna per quanto manchino evidenze sperimentali in questo senso.
Nel ratto, la nimodipina e/o i suoi metaboliti compaiono nel latte ad una concentrazione molto più alta che nel plasma materno. Nella donna, il medicinale immodificato compare nel latte a concentrazioni dello stesso ordine di grandezza che nel plasma materno.
Dopo somministrazione orale ed endovenosa la nimodipina può essere dosata nel fluido cerebrospinale a concentrazioni pari a circa lo 0,5% di quelle rilevate nel plasma.
Queste corrispondono circa alle concentrazioni di principio attivo libero nel plasma.
Metabolismo, eliminazione ed escrezione
Il metabolismo della nimodipina avviene attraverso il sistema del citocromo P450 3A4, principalmente mediante deidrogenazione dell’anello diidropiridinico e deesterificazione ossidativa dell’estere, la quale rappresenta con l’idrossilazione dei gruppi etilici 2 e 6 e la glucuronidazione, le ulteriori importanti tappe metaboliche.
I tre metaboliti primari che compaiono nel plasma possiedono un’attività residua terapeuticamente non significativa o nulla.
Sono sconosciuti gli effetti di induzione ed inibizione sugli enzimi epatici. Nell’uomo i metaboliti vengono escreti per circa il 50% attraverso l’emuntorio renale, e per il 30% con la bile.
Le cinetiche di eliminazione sono lineari. L’emivita della nimodipina si colloca tra 1,1 e 1,7 ore. L’emivita terminale di 5-10 ore non è rilevante al fine di stabilire l’intervallo tra i dosaggi.
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Curve della concentrazione plasmatica media di nimodipina dopo somministrazione orale di 30 mg nella formulazione compresse, e dopo infusione e.v. di 0,015 mg/kg per 1 h (n=24 volontari anziani).
Biodisponibilità
A seguito del rilevante metabolismo di primo passaggio (circa 85-95%), la biodisponibilità assoluta risulta del 5-15%.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Dati preclinici basati su studi convenzionali a dosi singole e ripetute non rivelano rischi particolari per gli esseri umani in riferimento a tossicità, genotossicità, carcinogenesi e fertilità sia maschile che femminile. In ratti in gravidanza, dosi uguali o maggiori di 30 mg/kg/die inibivano la crescita fetale causando una diminuzione del peso del feto. Una dose di 100 mg/kg/die risultava letale per il feto. Non si è avuta evidenza di teratogenicità. In conigli non si sono osservate embriotossicità e teratogenicità fino ad una dose di 10 mg/kg/die. In uno studio peri-postnatale nei ratti, sono stati osservati a dosi uguali o maggiori di 10 mg/kg/die mortalità e ritardo nello sviluppo fisico. Questi risultati non sono stati confermati dagli studi successivi.
Tossicità acuta
| Specie animale | Sesso | Via di somministrazione |
DL 50 (mg/kg) |
Intervallo di confidenza per ≤0,05 |
|---|---|---|---|---|
| Topo | M | per os | 3562 | (2746-4417) |
| Topo | M | e.v. | 33 | (28-38) |
| Ratto | M | per os | 6599 | (5118-10003) |
| Ratto | M | e.v. | 16 | (14-18) |
|---|---|---|---|---|
| Coniglio | F | per os | circa 5000 | |
| Coniglio | F | e.v. | circa 2,5 | |
| Cane | M – F | per os | fra 1000 e 2000 | |
| Cane | M – F | e.v. | circa 4,5 |
La differenza tra i valori di DL 50 dopo somministrazione orale ed endovenosa indica come, dopo la somministrazione di dosaggi elevati, di una formulazione in sospensione orale, l’assorbimento del principio attivo risulti incompleto o ritardato.
I sintomi di avvelenamento dopo somministrazione orale sono stati osservati soltanto nel topo e nel ratto e sono rappresentati da lieve cianosi, grave riduzione della motilità e dispnea.
Dopo somministrazione e.v., questi segni di avvelenamento associati a convulsioni tonico-cloniche, sono stati osservati in tutte le specie studiate.
Studi di Tollerabilità subcronica
Gli studi condotti nel cane alla dose orale di 10 mg/kg hanno indotto calo del peso corporeo, diminuzione di ematocrito, emoglobina ed eritrociti; incremento della frequenza cardiaca ed alterazioni della pressione arteriosa.
Studi di Tollerabilità cronica
Dosaggi orali fino a circa 90 mg/kg/die per due anni sono stati ben tollerati dal topo.
In uno studio di 1 anno su cani è stata indagata la tollerabilità sistemica di dosi di nimodipina sino a 6,25 mg/kg/die.
Dosi fino a 2,5 mg/kg sono risultate innocue, mentre 6,25 mg/kg hanno causato modificazioni elettrocardiografiche dovute a disturbi del flusso ematico miocardico. Comunque, a questo dosaggio non si sono riscontrate alterazioni istopatologiche a livello cardiaco.
Studi sulla Tossicologia della riproduzione
Studi di fertilità nei ratti
Dosaggi fino a 30 mg/kg/die non hanno modificato la fertilità del ratto maschio e femmina né quella delle successive generazioni.
Studi di embriotossicità
La somministrazione di 10 mg/kg/die a ratte gravide non ha messo in evidenza effetti dannosi mentre dosaggi di 30 mg/kg/die e più hanno inibito la crescita inducendo un ridotto peso fetale e, a 100 mg/kg/die, hanno indotto un incremento delle morti embrionali intrauterine.
Gli studi di embriotossicità condotti nel coniglio con dosaggi orali fino a 10 mg/kg/die non hanno messo in evidenza alcun effetto teratogeno od embriotossico.
Sviluppo perinatale e post-natale nei ratti
Al fine di valutare lo sviluppo perinatale e post-natale sono stati condotti degli studi nel ratto con dosi fino a 30 mg/kg/die.
In uno studio con 10 mg/kg/die e più si è osservato un incremento sia della mortalità perinatale che post- natale ed un ritardato sviluppo fisico. Tali risultati non sono stati confermati in studi successivi.
Studi specifici di tollerabilità Cancerogenesi
In uno studio a vita sul ratto trattato per 2 anni con dosaggi fino 1800 parti per milione (circa 90 mg/kg/die) nel mangime non si è evidenziato alcun potenziale oncogenico.
Analoghi risultati sono stati ottenuti nel topo trattato per 21 mesi in uno studio a lungo termine con 500 mg/kg/die per os.
Mutagenesi
La nimodipina è stata validata in numerosi studi di mutagenesi che non hanno messo in evidenza effetti mutageni di rilievo di induzione genica e di mutazioni cromosomiche.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Macrogolglicerolo idrossistearato, Etanolo 96%.
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
18 mesi.
Dopo la prima apertura del flacone: 30 giorni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non refrigerare.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone da 25 ml.
Flacone in vetro ambrato con tappo a vite e contagocce in vetro.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sandoz Spa – Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA) – Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 038020018 – 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione ,1 flacone da 25 ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
30 giugno 2008
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-