Nintedanib Dr. Reddy?S
Nintedanib Dr. Reddy?S (Nintedanib)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Nintedanib Dr. Reddy?S: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Nintedanib Dr. Reddy?S
01.0 Denominazione del medicinale
Nintedanib Dr. Reddy’s 100 mg capsule molli Nintedanib Dr. Reddy’s 150 mg capsule molli
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Nintedanib Dr. Reddy’s100 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene nintedanib esilato equivalente a 100 mg di nintedanib.
Nintedanib Dr. Reddy’s 150 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene nintedanib esilato equivalente a 150 mg di nintedanib.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula molle (capsula).
Nintedanib Dr. Reddy’s 100 mg capsule molli Capsule di gelatina molle color pesca, opache, oblunghe (circa 15 mm x 6 mm), riempite con una sospensione di colore giallo brillante e con la scritta “100” impressa in inchiostro nero.
Nintedanib Dr. Reddy’s 150 mg capsule molli Capsule di gelatina molle color marrone, opache, oblunghe (circa 17 mm x 7 mm), riempite con una sospensione di colore giallo brillante e con la scritta “150” impressa in inchiostro nero.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Nintedanib Dr. Reddy’s è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (IPF).
Nintedanib Dr. Reddy’s è inoltre indicato negli adulti per il trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo (vedere paragrafo 5.1).
Nintedanib Dr. Reddy’s è indicato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni per il trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti progressive clinicamente significative (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).
Nintedanib Dr. Reddy’s è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 6 anni per il trattamento della malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SScILD).
Nintedanib Dr. Reddy’s è indicato in associazione con docetaxel per il trattamento dei pazienti adulti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato, metastatico o localmente ricorrente con istologia adenocarcinoma dopo chemioterapia di prima linea.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti: il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella gestione di malattie per cui Nintedanib Dr. Reddy’s è approvato.
Pazienti pediatrici: il trattamento deve essere iniziato solo dopo il coinvolgimento di un’équipe multidisciplinare (clinici, radiologi, patologi) con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti.
Posologia
Adulti
Fibrosi polmonare idiopatica (IPF), altre malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo e malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SScILD) La dose raccomandata è 150 mg di nintedanib due volte al giorno somministrati a circa 12 ore di distanza. La dose da 100 mg due volte al giorno è raccomandata solo nei pazienti che non tollerano la dose da 150 mg due volte al giorno.
Se viene dimenticata una dose, la somministrazione successiva deve essere ripresa all’orario previsto e alla dose raccomandata. Se viene dimenticata una dose, il paziente non deve prendere una dose aggiuntiva. La dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg non deve essere superata.
Aggiustamenti della dose In aggiunta al trattamento sintomatico quando applicabile, la gestione delle reazioni avverse a nintedanib (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) può prevedere la riduzione della dose e la sospensione temporanea del trattamento finché la specifica reazione avversa non ritorna a livelli che consentono il proseguimento della terapia. Il trattamento con nintedanib può essere ripreso alla dose intera (150 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) o a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno nei pazienti adulti). Se il paziente adulto non tollera 100 mg due volte al giorno, il trattamento con nintedanib deve essere interrotto.
Se diarrea, nausea e/o vomito persistono nonostante una terapia di supporto appropriata (inclusa la terapia antiemetica) può essere necessaria la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Il trattamento può essere ripreso a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) o alla dose intera (150 mg due volte al giorno nei pazienti adulti). In caso di diarrea, nausea e/o vomito severi e persistenti nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con nintedanib deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4).
In caso di sospensione dovuta ad aumenti dell’aspartato aminotransferasi (AST) o dell’alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte il limite superiore del valore normale (ULN), quando le transaminasi sono tornate ai valori basali il trattamento con nintedanib può essere reintrodotto a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno nei pazienti adulti), che può essere successivamente aumentata alla dose intera (150 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Per raccomandazioni specifiche relative alla riduzione della dose per la gestione delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica, vedere Tabella 3.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) La dose raccomandata di nintedanib è 200 mg due volte al giorno somministrati a circa 12 ore di distanza, dal giorno 2 al giorno 21 di un ciclo di trattamento standard con docetaxel di 21 giorni. Nintedanib non deve essere assunto lo stesso giorno della somministrazione della chemioterapia con docetaxel (= giorno 1). Se viene dimenticata una dose di nintedanib, la somministrazione successiva deve essere ripresa all’orario previsto della dose raccomandata. Le dosi giornaliere individuali di nintedanib non devono superare la dose raccomandata per compensare eventuali dosi dimenticate. La dose massima giornaliera raccomandata di 400 mg non deve essere superata.
I pazienti possono continuare la terapia con nintedanib dopo l’interruzione di docetaxel finché permane un beneficio clinico o finché non si verifica tossicità inaccettabile. Per la posologia, i modi di somministrazione e le modifiche alle dosi di docetaxel, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a docetaxel.
Aggiustamenti della dose Come misura iniziale per la gestione delle reazioni avverse (vedere Tabelle 1 e 2), il trattamento con nintedanib deve essere temporaneamente sospeso finché la specifica reazione avversa non ritorna a livelli che consentono il proseguimento della terapia (grado 1 o basale).
Il trattamento con nintedanib può essere ripreso a una dose ridotta. Sono raccomandati aggiustamenti della dose pari a 100 mg al giorno (cioè una riduzione di 50 mg per somministrazione) in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, secondo quanto descritto nella Tabella 1 e nella Tabella 2.
In caso di ulteriore persistenza delle reazioni avverse, cioè se il paziente non tollera 100 mg due volte al giorno, il trattamento con nintedanib deve essere interrotto in modo permanente. In caso di specifici aumenti nei valori di aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) superiori a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) insieme a un aumento della bilirubina totale superiore o uguale a 2 volte l’ULN e della fosfatasi alcalina (ALP) inferiore a 2 volte l’ULN (vedere Tabella 2), il trattamento con nintedanib deve essere sospeso. A meno che non venga stabilita una causa alternativa, nintedanib deve essere interrotto in modo permanente (vedere anche paragrafo 4.4).
Tabella 1: Aggiustamenti della dose raccomandati per nintedanib in caso di diarrea, vomito e altre reazioni avverse non ematologiche o ematologiche.
| Reazione avversa CTCAE* | Aggiustamento della dose |
| Diarrea di grado ≥ 2 per oltre 7 giorni consecutivi nonostante il trattamento antidiarroico O Diarrea di grado ≥ 3 nonostante il trattamento antidiarroico | Dopo l’interruzione del trattamento e dopo il ripristino al grado 1 o al basale, effettuare una riduzione della dose da 200 mg due volte al giorno a 150 mg due volte al giorno; se necessario effettuare una seconda riduzione della dose, da 150 mg due volte al giorno a 100 mg due volte al giorno. |
| Vomito di grado ≥ 2 E/O Nausea di grado ≥ 3 nonostante il trattamento antiemetico | |
| Altre reazioni avverse non ematologiche o ematologiche di grado ≥ 3 |
* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi)
Tabella 2: Aggiustamenti della dose raccomandati per nintedanib in caso di aumento dei valori di AST e/o ALT e bilirubina
| Aumento di AST/ALT e bilirubina | Aggiustamento della dose |
| Aumento dei valori di AST e/o ALT a > 2,5 × ULN insieme a un aumento della bilirubina totale a ≥ 1,5 × ULN O Aumento dei valori di AST e/o ALT a > 5 × ULN | Dopo l’interruzione del trattamento e dopo il ripristino sia dei valori delle transaminasi a ≤ 2,5 × ULN sia della bilirubina a livelli normali, effettuare una riduzione della dose da 200 mg due volte al giorno a 150 mg due volte al giorno; se necessario effettuare una seconda riduzione della dose. da 150 mg due volte al giorno a 100 mg due volte al giorno. |
| Aumento dei valori di AST e/o ALT a > 3 × ULN insieme a un aumento della bilirubina totale a ≥ 2 × ULN e ad ALP < 2 × ULN | A meno che non venga stabilita una causa alternativa, nintedanib deve essere interrotto in modo permanente. |
AST: aspartato aminotransferasi; ALT: alanina aminotransferasi ALP: fosfatasi alcalina; ULN: limite superiore della norma Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni
Trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti progressive clinicamente significative e trattamento della malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD)
Nei pazienti con epifisi non saldate, la crescita deve essere monitorata regolarmente e si raccomanda una valutazione delle alterazioni delle placche epifisarie mediante esami annuali di imaging delle ossa. Nei pazienti che sviluppano segni di compromissione della crescita o alterazioni delle placche epifisarie deve essere considerata l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). È necessario effettuare regolari visite di controllo dentali almeno una volta ogni 6 mesi fino al completo sviluppo dei denti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
La dose raccomandata di nintedanib per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni si basa sul peso del paziente ed è somministrata due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza (vedere Tabella 3). La dose deve essere aggiustata in base al peso man mano che il trattamento prosegue.
Per dosaggi che non possono essere raggiunti con questo medicinale, sono disponibili medicinali contenenti nintedanib in dosaggi più adatti.
Tabella 3: Dose di nintedanib e raccomandazioni relative alla dose ridotta in milligrammi (mg) in base al peso corporeo in kilogrammi (kg) per pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni
| Intervallo di peso | Dose di Nintedanib | Dose ridotta di Nintedanib* |
| 13,5** ‑ 22,9 kg | 50 mg (due capsule da 25 mg) due volte al giorno | 25 mg (una capsula da 25 mg) due volte al giorno |
| 23,0 ‑ 33,4 kg | 75 mg (tre capsule da 25 mg) due volte al giorno | 50 mg (due capsule da 25 mg) due volte al giorno |
| 33,5 ‑ 57,4 kg | 100 mg (una capsula da 100 mg o quattro capsule da 25 mg) due volte al giorno | 75 mg (tre capsule da 25 mg) due volte al giorno |
| ≥ 57,5 kg | 150 mg (una capsula da 150 mg o sei capsule da 25 mg) due volte al giorno | 100 mg (una capsula da 100 mg o 4 capsule da 25 mg) due volte al giorno |
| *La dose ridotta è raccomandata nei bambini e negli adolescenti con compromissione epatica lieve (Child‑Pugh A) e per la gestione delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica. Per maggiori informazioni sulla gestione delle reazioni avverse al medicinale, vedere sopra. | ||
| **Peso inferiore a 13,5 kg: Il trattamento deve essere interrotto qualora il peso del paziente scenda al di sotto di 13,5 kg. |
Popolazioni speciali
Fibrosi polmonare idiopatica (IPF), altre malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo e malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD)
Pazienti anziani (≥ 65 anni) Globalmente nei pazienti anziani non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell’efficacia. Non è necessario alcun aggiustamento della dose a priori nei pazienti anziani. Nei pazienti di età ≥ 75 anni è più probabile che sia necessaria una riduzione della dose per gestire gli effetti avversi (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale da lieve a moderata. La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min).
Compromissione epatica Nei pazienti adulti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) la dose raccomandata di nintedanib è 100 mg due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza. Nei pazienti pediatrici con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) è raccomandata una dose iniziale ridotta (vedere tabella 1). Nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica lieve (Child Pugh A), deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento per la gestione delle reazioni avverse. La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica classificata come Child Pugh B e C. Il trattamento con nintedanib dei pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) e severa (Child Pugh C) non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni. Pertanto, il trattamento con nintedanib non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni. Nintedanib non è stato studiato in pazienti di peso inferiore a 13,5 kg e, pertanto, non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
Pazienti anziani (≥ 65 anni) Globalmente nei pazienti anziani non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell’efficacia. Nello studio registrativo 1 199,13, 85 pazienti (12,9% dei pazienti con istologia adenocarcinoma) erano di età ≥ 70 anni (età mediana: 72 anni, intervallo: 70-80 anni) (vedere paragrafo 5.1). Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Razza e peso corporeo In base alle analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione, non sono necessari aggiustamenti a priori della dose di nintedanib (vedere paragrafo 5.2). I dati di sicurezza disponibili per i pazienti di etnia africana ed afroamericana sono limitati.
Compromissione renale Meno dell’1% di una dose singola di nintedanib è escreto attraverso i reni (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min).
Compromissione epatica Nintedanib è eliminato prevalentemente per escrezione biliare/fecale (> 90%). L’esposizione è aumentata nei pazienti con compromissione epatica (Child Pugh A, Child Pugh B; vedere paragrafo 5.2). Sulla base dei dati clinici non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A). I dati limitati sulla sicurezza disponibili da 9 pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) non sono sufficienti per caratterizzare questa popolazione. La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C). Il trattamento con nintedanib dei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) e severa (Child Pugh C) non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di nintedanib nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Modo di somministrazione Nintedanib Dr. Reddy’s è per uso orale. Le capsule devono essere assunte con del cibo; la capsula deve essere deglutita intera con acqua e non deve essere masticata. La capsula non deve essere aperta o frantumata (vedere paragrafo 6.6). Le capsule di Nintedanib Dr. Reddy’s possono essere assunte con una piccola quantità (un cucchiaino) di cibo morbido, come purea di mela o budino al cioccolato, freddo o a temperatura ambiente e devono essere deglutite immediatamente senza masticare, per assicurare che la capsula rimanga intatta.
04.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità a nintedanib, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Per le pazienti con IPF, ILD o SSc-ILD la gravidanza è controindicata (vedere paragrafo
4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Fibrosi polmonare idiopatica (IPF), altre malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo e malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SScILD)
Patologie gastrointestinali
Diarrea Negli studi clinici, la diarrea è stata l reazione avversa gastrointestinale più frequente riportata (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti, la reazione avversa è stata di intensità da lieve a moderata e si è verificata entro i primi 3 mesi di trattamento.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati gravi casi di diarrea che hanno portato a disidratazione e disturbi elettrolitici. I pazienti devono essere trattati alla comparsa dei primi segni con un’adeguata idratazione e con la somministrazione di medicinali antidiarroici, ad esempio loperamide, e può essere necessaria la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Il trattamento con nintedanib può essere ripreso a una dose ridotta o alla dose intera (vedere paragrafo 4.2). In caso di diarrea severa persistente nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con nintedanib deve essere interrotta.
Nausea e vomito Nausea e vomito sono state reazioni avverse gastrointestinali segnalate frequentemente (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti con nausea e vomito, l’evento è stato di intensità da lieve a moderata. Negli studi clinici, la nausea ha determinato l’interruzione del trattamento con nintedanib in percentuali fino al 2,1% dei pazienti e il vomito ha determinato l’interruzione del trattamento con nintedanib in percentuali fino all’1,4% dei pazienti.
Se i sintomi persistono nonostante una terapia di supporto appropriata (inclusa la terapia antiemetica) può essere necessaria la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Il trattamento può essere ripreso a una dose ridotta o alla dose intera (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose). In caso di sintomi severi e persistenti, la terapia con nintedanib deve essere interrotta.
Funzionalità epatica La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) o severa (Child Pugh C). Pertanto il trattamento con nintedanib non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). A causa dell’aumentata esposizione, il rischio di reazioni avverse può essere aumentato nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A). I pazienti adulti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) devono essere trattati con una dose ridotta di nintedanib (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
In pazienti trattati con nintedanib sono stati osservati casi di danno epatico da farmaci, incluso danno epatico grave con esito fatale. Nella maggior parte dei casi, gli eventi epatici si sono verificati entro i primi tre mesi di trattamento. Pertanto i livelli delle transaminasi epatiche e della bilirubina devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento e durante il primo mese di trattamento con nintedanib. I pazienti devono poi essere monitorati a intervalli regolari nei successivi due mesi di trattamento e in seguito periodicamente, ad es. ad ogni visita del paziente o come clinicamente indicato. Nella maggior parte dei casi gli aumenti degli enzimi epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina ematica (ALP), gamma‑glutamiltransferasi (GGT), vedere paragrafo 4.8) e della bilirubina sono risultati reversibili a seguito della riduzione o interruzione della dose. Se vengono rilevati aumenti delle transaminasi (AST o ALT) > 3 ULN, è raccomandata la riduzione della dose o la sospensione della terapia con nintedanib e il paziente deve essere strettamente monitorato. Quando le transaminasi sono tornate a valori basali il trattamento con nintedanib può essere reintrodotto alla dose intera o a una dose ridotta che successivamente può essere aumentata alla dose intera (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose). Se l’aumento dei test epatici è associato a segni o sintomi clinici di danno epatico, ad es. ittero, il trattamento con nintedanib deve essere interrotto in modo permanente. Devono essere ricercate cause alternative dell’aumento degli enzimi epatici.
I pazienti adulti con basso peso corporeo (< 65 kg), asiatici e di genere femminile hanno un rischio più elevato di aumento degli enzimi epatici. L’esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l’età del paziente, il che può anche causare un maggiore rischio di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che presentano questi fattori di rischio.
Funzionalità renale Con l’uso di nintedanib sono stati segnalati casi di compromissione/insufficienza renale, a volte con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Durante la terapia con nintedanib i pazienti devono essere monitorati, con particolare attenzione per quei pazienti che presentano fattori di rischio di compromissione/insufficienza renale. In caso di compromissione/insufficienza renale deve essere preso in considerazione l’aggiustamento della terapia (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).
Emorragia L’inibizione del recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR) può essere associata a un aumento del rischio di sanguinamento. I pazienti con un rischio noto di sanguinamento, inclusi i pazienti con predisposizione ereditaria al sanguinamento o i pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante a dose piena non sono stati inclusi negli studi clinici. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali (sia nei pazienti sottoposti sia nei pazienti non sottoposti a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare sanguinamento). Pertanto questi pazienti devono essere trattati con nintedanib solo se i benefici previsti superano il rischio potenziale.
Eventi tromboembolici arteriosi I pazienti con storia recente di infarto miocardico o ictus sono stati esclusi dagli studi clinici. Negli studi clinici in pazienti adulti, eventi tromboembolici arteriosi sono stati segnalati con scarsa frequenza (2,5% con nintedanib rispetto allo 0,7% con il placebo per INPULSIS; 0,9% con nintedanib rispetto allo 0,9% con il placebo per INBUILD; 0,7% con nintedanib rispetto allo 0,7% con il placebo per SENSCIS). Negli studi INPULSIS, una percentuale maggiore di pazienti ha manifestato infarti miocardici nel gruppo nintedanib (1,6%) rispetto al gruppo placebo (0,5%), mentre gli eventi avversi riconducibili a patologia cardiaca ischemica si sono verificati con frequenze simili nei gruppi nintedanib e placebo. Nello studio INBUILD, l’infarto miocardico è stato osservato con frequenza ridotta: 0,9% con nintedanib rispetto allo 0,9% con il placebo. Nello studio SENSCIS l’infarto miocardico è stato osservato con frequenza ridotta nel gruppo trattato con placebo (0,7%) e non è stato osservato nel gruppo trattato con nintedanib. Deve essere prestata cautela nel trattamento di pazienti con maggiore rischio cardiovascolare, incluse le patologie coronariche note. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di ischemia miocardica acuta deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.
Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con nintedanib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.
Tromboembolia venosa Negli studi clinici non è stato osservato un aumento del rischio di tromboembolia venosa nei pazienti trattati con nintedanib. A causa del meccanismo d’azione di nintedanib i pazienti possono essere a rischio aumentato di eventi tromboembolici.
Perforazioni gastrointestinali e colite ischemica Negli studi clinici in pazienti adulti, la frequenza dei pazienti con perforazione è risultata fino allo 0,3% in entrambi i gruppi di trattamento. A causa del meccanismo d’azione di nintedanib, i pazienti possono essere a rischio aumentato di perforazioni gastrointestinali. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati casi di perforazioni gastrointestinali e casi di colite ischemica, alcuni dei quali sono risultati fatali. Deve essere prestata particolare attenzione al trattamento di pazienti con pregressi interventi di chirurgia addominale, con precedenti anamnestici di ulcera peptica o malattia diverticolare o in trattamento concomitante con corticosteroidi o FANS. Nintedanib deve essere iniziato solo a partire da 4 settimane dopo un intervento di chirurgia addominale. La terapia con nintedanib deve essere interrotta in modo permanente nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale o colite ischemica. Eccezionalmente, nintedanib può essere reintrodotto dopo la risoluzione completa della colite ischemica e l’attenta valutazione delle condizioni del paziente e di altri fattori di rischio.
Proteinuria in range nefrosico e microangiopatia trombotica Nel periodo successivo alla commercializzazione è stato segnalato un numero molto esiguo di casi di proteinuria in range nefrosico, con o senza compromissione della funzionalità renale. In singoli casi, i reperti istologici erano coerenti con una microangiopatia glomerulare, con o senza trombi renali. Un’inversione dei sintomi è stata osservata dopo l’interruzione di nintedanib, in alcuni casi con proteinuria residua. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sindrome nefrosica deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
Gli inibitori del pathway del VEGF sono stati associati a microangiopatia trombotica (thrombotic microangiopathy, TMA), incluso un numero molto esiguo di casi segnalati con nintedanib. Se emergono reperti di laboratorio o clinici associati a TMA in un paziente che assume nintedanib, il trattamento con nintedanib deve essere interrotto e deve essere completata una valutazione approfondita per TMA.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati alcuni casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). La PRES è un disturbo neurologico (confermato mediante imaging a risonanza magnetica) che può manifestarsi con cefalea, ipertensione, disturbi visivi, convulsioni, letargia, confusione e altre alterazioni visive e neurologiche e può essere fatale. La PRES è stata segnalata con altri inibitori del VEGF. In caso di sospetta PRES, il trattamento con nintedanib deve essere sospeso. Non vi è esperienza sulla ripresa della terapia con nintedanib in pazienti con pregressa PRES e una decisione in tal senso deve essere lasciata alla raccomandazione del medico.
Ipertensione La somministrazione di nintedanib può aumentare la pressione arteriosa. La pressione arteriosa sistemica deve essere misurata periodicamente e come clinicamente indicato.
Ipertensione polmonare I dati sull’uso di nintedanib in pazienti con ipertensione polmonare sono limitati. I pazienti con ipertensione polmonare significativa (indice cardiaco ≤ 2 L/min/m² o epoprostenolo/treprostinil per via parenterale o insufficienza ventricolare destra significativa) sono stati esclusi dagli studi INBUILD e SENSCIS. Nintedanib non deve essere utilizzato in pazienti con ipertensione polmonare severa. Nei pazienti con ipertensione polmonare da lieve a moderata si raccomanda un attento monitoraggio.
Complicazione della guarigione delle ferite Negli studi clinici non è stato osservato alcun aumento della frequenza della compromissione della guarigione delle ferite. A causa del suo meccanismo d’azione, nintedanib può compromettere la guarigione delle ferite. Non sono stati condotti studi dedicati per indagare l’effetto di nintedanib sulla guarigione delle ferite. Pertanto il trattamento con nintedanib deve essere iniziato oppure – in caso di interruzione perioperatoria – ripreso solo in base al giudizio clinico di un’adeguata guarigione della ferita.
Co‑somministrazione con pirfenidone Il trattamento di nintedanib in concomitanza con pirfenidone è stato valutato in uno studio farmacocinetico dedicato su pazienti con IPF. Sulla base dei risultati, non vi è alcuna evidenza di un’interazione farmacocinetica rilevante farmaco-farmaco tra nintedanib e pirfenidone quando somministrati in associazione (vedere paragrafo 5.2). Data la similarità dei profili di sicurezza di entrambi i medicinali, altre reazioni avverse sono attese, comprese quelle gastrointestinali ed epatiche. Non è stato stabilito il rapporto beneficio/rischio dell’associazione con pirfenidone.
Effetto sull’intervallo QT Non è stata osservata evidenza di prolungamento dell’intervallo QT per nintedanib nel programma di studio clinico (vedere paragrafo 5.1). Poiché è noto che diversi altri inibitori delle tirosin-chinasi esercitano un effetto sull’intervallo QT, deve essere prestata cautela nella somministrazione di nintedanib ai pazienti che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc.
Popolazione pediatrica I dati relativi all’uso di nintedanib nei pazienti pediatrici sono limitati a un piccolo sottoinsieme di malattie interstiziali polmonari fibrosanti (vedere paragrafo 5.1). Questo sottoinsieme non copre tutte le eziologie associate alle malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive nei pazienti pediatrici.
Esiste una notevole incertezza circa l’entità del beneficio del trattamento nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.
Le precauzioni menzionate sopra per i pazienti adulti devono essere seguite anche per i pazienti pediatrici.
Per raccomandazioni specifiche relative alla riduzione della dose nella popolazione pediatrica, vedere Tabella 3.
Le particolarità della popolazione pediatrica sono illustrate di seguito:
Sviluppo osseo e crescita Negli studi preclinici sono state osservate alterazioni reversibili delle placche epifisarie (vedere paragrafo 5.3). Nello studio clinico pediatrico, non sono state osservate riduzioni significative del tasso di crescita durante il trattamento con nintedanib. Tuttavia, non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei pazienti pediatrici. Nei pazienti con epifisi non saldate, la crescita deve essere monitorata regolarmente e si raccomanda una valutazione delle alterazioni delle placche epifisarie mediante esami annuali di imaging delle ossa. Nei pazienti che sviluppano segni di compromissione della crescita o alterazioni delle placche epifisarie deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
Disturbi dello sviluppo dei denti Negli studi preclinici sono stati osservati disturbi dello sviluppo dei denti (vedere paragrafo 5.3). Nello studio clinico pediatrico, il rischio di disturbi dello sviluppo dei denti non è stato confermato. A scopo precauzionale, è necessario effettuare regolari visite di controllo dentali almeno una volta ogni 6 mesi fino al completo sviluppo dei denti.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
Patologie gastrointestinali La diarrea è stata la reazione avversa gastrointestinale segnalata con maggiore frequenza ed si è manifestata in stretta connessione temporale con la somministrazione di docetaxel (vedere paragrafo 4.8). Nello studio clinico LUME‑Lung 1 (vedere paragrafo 5.1), la maggior parte dei pazienti ha manifestato diarrea da lieve a moderata. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati con nintedanib gravi casi di diarrea che hanno portato a disidratazione e disturbi elettrolitici. La diarrea deve essere trattata alla comparsa dei primi segni con un’adeguata idratazione e con la somministrazione di medicinali antidiarroici, ad esempio loperamide, e può richiedere la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con nintedanib (vedere paragrafo 4.2). Nausea e vomito, principalmente di severità da lieve a moderata, sono state reazioni avverse gastrointestinali segnalate frequentemente (vedere paragrafo 4.8). La sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con nintedanib (vedere paragrafo 4.2) possono essere necessarie nonostante un’adeguata terapia di supporto. La terapia di supporto per nausea e vomito può includere medicinale con proprietà antiemetiche, ad esempio glucocorticoidi, antistaminici o antagonisti del recettore 5‑HT3 e un’adeguata idratazione. In caso di disidratazione è necessaria la somministrazione di elettroliti e liquidi. I livelli plasmatici di elettroliti devono essere monitorati se si verificano eventi avversi gastrointestinali rilevanti. Possono essere necessarie la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con nintedanib (vedere paragrafo 4.2).
Neutropenia e sepsi Nei pazienti trattati con nintedanib in associazione con docetaxel è stata osservata una maggiore frequenza di neutropenia di grado CTCAE ≥ 3 rispetto al trattamento con docetaxel in monoterapia. Sono state osservate complicazioni successive come sepsi o neutropenia febbrile (compresi casi fatali). Durante la terapia deve essere monitorato l’emocromo, in particolare durante il trattamento in associazione con docetaxel. Per i pazienti che ricevono nintedanib in associazione con docetaxel, deve essere eseguito un frequente monitoraggio dell’emocromo completo all’inizio di ogni ciclo di trattamento, in prossimità del nadir e se clinicamente indicato dopo la somministrazione dell’ultimo ciclo di associazione.
Funzionalità epatica In base all’aumentata esposizione, il rischio di eventi avversi può essere aumentato nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A; vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza in 9 pazienti con carcinoma epatocellulare e compromissione epatica moderata classificata come Child Pugh B. Sebbene non siano stati segnalati risultati di sicurezza inattesi in questi pazienti, i dati non sono sufficienti per supportare una raccomandazione per il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata. L’efficacia di nintedanib non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B). La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C). Il trattamento con nintedanib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 4.2).
In pazienti trattati con nintedanib sono stati osservati casi di lesioni del fegato indotte da farmaci, incluse lesioni del fegato severe con esito fatale. Nella maggior parte dei casi, gli aumenti degli enzimi epatici (ALT, AST, ALP, gamma‑glutamiltransferasi (GGT)) e della bilirubina sono risultati reversibili con la riduzione o l’interruzione della dose nella maggior parte dei casi.
I livelli di transaminasi, ALP e bilirubina devono essere verificati prima dell’inizio del trattamento di associazione con nintedanib più docetaxel. I valori devono essere monitorati come clinicamente indicato oppure periodicamente durante il trattamento, cioè nella fase di associazione con docetaxel, all’inizio di ogni ciclo di trattamento e mensilmente qualora nintedanib sia continuato come monoterapia dopo l’interruzione di docetaxel.
Se vengono osservati aumenti rilevanti degli enzimi epatici, può essere necessaria la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con nintedanib (vedere paragrafo 4.2). Devono essere ricercate cause alternative dell’aumento degli enzimi epatici e, qualora necessario, devono essere intraprese le azioni adeguate. In caso di cambiamenti specifici nei valori epatici (AST/ALT > 3 × ULN; bilirubina totale ≥ 2 × ULN e ALP < 2 × ULN) il trattamento con nintedanib deve essere sospeso. A meno che non siano stabilite cause alternative, nintedanib deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti con basso peso corporeo (< 65 kg), asiatici e di genere femminile hanno un rischio più elevato di aumento degli enzimi epatici. L’esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l’età del paziente, il che può anche causare un maggiore rischio di sviluppare innalzamenti degli enzimi epatici (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con questi fattori di rischio.
Funzionalità renale Con l’uso di nintedanib sono stati segnalati casi di compromissione/insufficienza renale, a volte con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Durante la terapia con nintedanib i pazienti devono essere monitorati, con particolare attenzione per quei pazienti che presentano fattori di rischio per compromissione/insufficienza renale. In caso di compromissione/insufficienza renale deve essere preso in considerazione l’aggiustamento della terapia (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).
Emorragia L’inibizione del VEGFR può essere associata ad un aumentato rischio di sanguinamento. Nello studio clinico con nintedanib (LUME‑Lung 1; vedere paragrafo 5.1) la frequenza di sanguinamento è risultata paragonabile in entrambi i bracci di trattamento (vedere paragrafo 4.8). L’evento di sanguinamento più frequente è stato l’epistassi da lieve a moderata. La maggior parte degli eventi di sanguinamento fatali era associata al tumore. Non sono state osservate differenze tra sanguinamenti respiratori e fatali e non sono stati segnalati sanguinamenti intracerebrali.
I pazienti con recente sanguinamento polmonare (> 2,5 mL di sangue) e i pazienti con tumori localizzati centralmente con evidenza radiografica di invasione locale di vasi sanguigni maggiori o con evidenza radiografica di tumori delle cavità o di tumori necrotici sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto il trattamento di questi pazienti con nintedanib non è raccomandato.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali, sia nei pazienti sottoposti sia nei pazienti non sottoposti a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare sanguinamento (per i dati degli studi clinici, vedere anche il paragrafo “Terapia anticoagulante” sotto riportato). In caso di sanguinamento, devono essere presi in considerazione l’aggiustamento della dose, la sospensione o l’interruzione della terapia in base al giudizio clinico (vedere paragrafo 4.2). Gli eventi di sanguinamento nel periodo successivo alla commercializzazione riguardano ma non sono limitati agli organi gastrointestinale, respiratorio e il sistema nervoso centrale, con l’apparato respiratorio più frequente.
Terapia anticoagulante Non sono disponibili dati da studi clinici su pazienti con predisposizione ereditaria al sanguinamento o su pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante a dose piena prima dell’inizio del trattamento con nintedanib (per l’esperienza successiva alla commercializzazione, vedere il paragrafo “Emorragia” sopra riportato). Nei pazienti in terapia cronica con una bassa dose di eparine a basso peso molecolare o con acido acetilsalicilico, non è stato osservato alcun aumento della frequenza di sanguinamento. I pazienti che hanno sviluppato eventi tromboembolici durante il trattamento e che hanno necessitato di trattamento anticoagulante hanno potuto continuare l’assunzione di nintedanib e non hanno mostrato alcun aumento della frequenza degli eventi di sanguinamento. I pazienti che assumono terapie anticoagulanti concomitanti, come warfarin o fenprocumone, devono essere regolarmente monitorati per rilevare cambiamenti nel tempo di protrombina, nel rapporto internazionale normalizzato (INR) e negli episodi clinici di sanguinamento.
Metastasi cerebrali
Metastasi cerebrali stabili Non è stato osservato alcun aumento della frequenza di sanguinamenti cerebrali nei pazienti con metastasi cerebrali adeguatamente pretrattate e che erano stabili per ≥ 4 settimane prima dell’inizio del trattamento con nintedanib. Tuttavia, tali pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni e sintomi di sanguinamento cerebrale.
Metastasi cerebrali attive I pazienti con metastasi cerebrali attive sono stati esclusi dagli studi clinici e per tali pazienti non è raccomandato il trattamento con nintedanib.
Tromboembolia venosa I pazienti trattati con nintedanib presentano un rischio aumentato di tromboembolia venosa, compresa l’embolia polmonare e la trombosi venosa profonda. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventi tromboembolici. Si deve prestare particolare attenzione nei pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per eventi tromboembolici. Nintedanib deve essere interrotto nei pazienti con reazioni tromboemboliche venose potenzialmente fatali.
Eventi tromboembolici arteriosi La frequenza degli eventi tromboembolici arteriosi è risultata paragonabile tra i due bracci di trattamento nello studio di fase III 1 199,13 (LUME‑Lung 1). I pazienti con storia recente di infarto miocardico o ictus sono stati esclusi da questo studio. Tuttavia, un aumento della frequenza degli eventi tromboembolici arteriosi è stato osservato nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) trattati con nintedanib in monoterapia. Prestare attenzione nel trattamento dei pazienti ad aumentato rischio cardiovascolare, inclusa la malattia coronarica nota. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di ischemia miocardica acuta deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.
Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con nintedanib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o anamnesi di aneurisma.
Perforazioni gastrointestinali e colite ischemica La frequenza di perforazione gastrointestinale è risultata paragonabile tra i bracci di trattamento nello studio clinico. Tuttavia, sulla base del meccanismo di azione, i pazienti trattati con nintedanib possono presentare un rischio aumentato di perforazioni gastrointestinali. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale e colite ischemica, alcuni dei quali fatali, durante il trattamento con nintedanib. Deve essere prestata particolare attenzione al trattamento di pazienti con pregressi interventi di chirurgia addominale o con storia recente di perforazione di organi cavi. Pertanto nintedanib deve essere iniziato solo a partire da 4 settimane dopo un intervento di chirurgia maggiore. La terapia con nintedanib deve essere interrotta in modo permanente nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale. Nintedanib deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano colite ischemica. Eccezionalmente, Nintedanib può essere reintrodotto dopo la risoluzione completa della colite ischemica e l’attenta valutazione delle condizioni del paziente e di altri fattori di rischio.
Proteinuria in range nefrosico Nel periodo successivo alla commercializzazione è stato segnalato un numero molto esiguo di casi di proteinuria in range nefrosico. In singoli casi, i reperti istologici erano coerenti con una microangiopatia glomerulare, con o senza trombi renali. Un’inversione dei sintomi è stata osservata dopo l’interruzione di nintedanib. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sindrome nefrosica deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati alcuni casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). La PRES è un disturbo neurologico (confermato mediante imaging a risonanza magnetica) che può manifestarsi con cefalea, ipertensione, disturbi visivi, crisi epilettiche, letargia, confusione e altre alterazioni visive e neurologiche e può essere fatale. La PRES è stata segnalata con altri inibitori del VEGF. In caso di sospetta PRES, il trattamento con nintedanib deve essere sospeso. Non vi è esperienza sulla ripresa della terapia con nintedanib in pazienti con pregressa PRES e una decisione in tal senso deve essere lasciata alla raccomandazione del medico.
Complicazione della guarigione delle ferite Per via del suo meccanismo d’azione, nintedanib può compromettere la guarigione delle ferite. Nello studio LUME‑Lung 1 non è stato osservato alcun aumento della frequenza della compromissione della guarigione delle ferite. Non sono stati condotti studi dedicati per indagare l’effetto di nintedanib sulla guarigione delle ferite. Pertanto il trattamento con nintedanib deve essere iniziato (oppure, in caso di interruzione perioperatoria, ripreso) in base al giudizio clinico riguardo a un’adeguata guarigione della ferita.
Effetto sull’intervallo QT Non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QT con nintedanib nel programma di trial clinico (vedere paragrafo 5.1). Poiché è noto che diversi altri inibitori delle tirosin‑chinasi esercitano un effetto sull’intervallo QT, deve essere prestata cautela nella somministrazione di nintedanib nei pazienti che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc.
Popolazioni speciali Nello studio 1 199,13 (LUME‑Lung 1) è stata osservata una maggiore frequenza di eventi avversi gravi nei pazienti trattati con nintedanib in associazione a docetaxel con peso corporeo inferiore a 50 kg rispetto ai pazienti con peso ≥ 50 kg; tuttavia il numero di pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg era esiguo. Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con peso < 50 kg.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Glicoproteina P (P‑gp) Nintedanib è un substrato della P‑gp (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante con ketoconazolo, un potente inibitore della P‑gp, ha aumentato l’esposizione a nintedanib di 1,61 volte per quanto riguarda l’AUC e di 1,83 volte sulla base della Cmax in uno studio di interazione farmacologica dedicato. In uno studio di interazione farmacologica con rifampicina, un potente induttore della P‑gp, l’esposizione a nintedanib risultava diminuita al 50,3% per quanto riguarda l’AUC e al 60,3% per quanto riguarda la Cmax nella co‑somministrazione con rifampicina rispetto alla somministrazione del solo nintedanib. Se somministrati in associazione con nintedanib, alcuni potenti inibitori della P‑gp (ad esempio ketoconazolo, eritromicina o ciclosporina) possono aumentare l’esposizione a nintedanib. In tali casi i pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare la tollerabilità di nintedanib. La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con nintedanib (vedere paragrafo 4.2).
I potenti induttori della P‑gp (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni) possono diminuire l’esposizione a nintedanib. In caso di co-somministrazione concomitante, deve essere considerata la scelta di un medicinale alternativo che abbia un potenziale di induzione della P-gp minimo o assente.
Enzimi del citocromo (CYP) Solo una minima parte della biotrasformazione di nintedanib era a carico del CYP. Nintedanib e i suoi metaboliti, BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero e il suo glucuronide, non hanno inibito né indotto gli enzimi del CYP negli studi preclinici (vedere paragrafo 5.2). Si ritiene che la probabilità di interazioni farmacologiche con nintedanib sulla base del metabolismo mediato del CYP sia bassa.
Somministrazione concomitante con altri medicinali La somministrazione concomitante di nintedanib con contraccettivi ormonali orali non ha alterato in misura rilevante la farmacocinetica dei contraccettivi ormonali orali (vedere paragrafo 5.2).
La somministrazione concomitante di nintedanib con bosentan non ha alterato la farmacocinetica di nintedanib (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di nintedanib con docetaxel (75 mg/m²) non ha alterato in maniera rilevante la farmacocinetica dei due medicinali.
Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile / Contraccezione Nell’uomo, nintedanib può causare danni al feto (vedere paragrafo 5.3). Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare le gravidanze durante il trattamento con nintedanib e di usare metodi contraccettivi altamente efficaci all’inizio e durante il trattamento, e per almeno 3 mesi dall’ultima dose di nintedanib. Nintedanib non influenza in misura rilevante l’esposizione plasmatica a etinilestradiolo e levonorgestrel (vedere paragrafo 5.2). L’efficacia dei contraccettivi ormonali orali può essere compromessa in caso di vomito e/o diarrea o altre condizioni che possono influire sull’assorbimento. Alle donne che assumono contraccettivi ormonali orali e che presentano tali condizioni deve essere consigliato l’uso di un metodo contraccettivo alternativo altamente efficace.
Gravidanza
Pazienti con IPF, ILD, SSc-ILD Non esistono informazioni sull’uso di nintedanib nelle donne in gravidanza, ma gli studi preclinici sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva di questo principio attivo (vedere paragrafo 5.3). Poiché nintedanib può causare danni al feto anche nell’uomo, non deve essere usato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3) e deve essere eseguito un test di gravidanza prima del trattamento con nintedanib e durante il trattamento se necessario.
Le pazienti devono essere invitate ad informare il medico o il farmacista in caso di gravidanza durante la terapia con nintedanib.
Se si instaura una gravidanza durante la terapia con Nintedanib, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere informata sui potenziali rischi per il feto.
Pazienti con NSCLC Non esistono informazioni sull’uso di nintedanib nelle donne in gravidanza, ma gli studi preclinici sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva di questo principio attivo (vedere paragrafo 5.3). Poiché nintedanib può causare danni al feto anche nell’uomo, non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche rendano necessario il trattamento. Un test di gravidanza deve essere eseguito almeno prima del trattamento con nintedanib. Le pazienti devono essere invitate ad informare il medico o il farmacista in caso di gravidanza durante la terapia con nintedanib.
Se si instaura una gravidanza durante la terapia con nintedanib, la paziente deve essere informata sui potenziali rischi per il feto. Deve essere considerata l’interruzione del trattamento con nintedanib.
Allattamento Non esistono informazioni sull’escrezione di nintedanib e dei suoi metaboliti nel latte materno. Gli studi preclinici hanno mostrato che piccole quantità di nintedanib e dei relativi metaboliti (≤ 0,5% della dose somministrata) sono escrete nel latte dei ratti. Il rischio per il bambino allattato con latte materno non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con nintedanib.
Fertilità Sulla base di studi preclinici, non esiste evidenza di compromissione della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Da studi di tossicità cronica e subcronica, non vi è evidenza di compromissione della fertilità femminile nel ratto a un livello di esposizione sistemica paragonabile al livello raggiunto con la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 150 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sull’uomo sui potenziali effetti di nintedanib sulla fertilità femminile.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Nintedanib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere invitati a usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari durante il trattamento con nintedanib.
04.8 Effetti indesiderati
Fibrosi polmonare idiopatica (IPF), altre malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo e malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD)
Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici e nell’esperienza successiva alla commercializzazione, le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza associate all’uso di nintedanib includevano diarrea, nausea e vomito, dolore addominale, appetito ridotto, peso diminuito e enzimi epatici aumentati. Per la gestione di reazioni avverse selezionate, vedere paragrafo 4.4.
Tabella delle reazioni avverse La Tabella 4 fornisce un riassunto delle reazioni avverse al medicinale (ADR) secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) e per categorie di frequenza utilizzando la convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 4: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza
| Frequenza | |||
| Classificazione per sistemi e organi termine preferito | Fibrosi polmonare idiopatica | Altre ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo | Malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |||
| Trombocitopenia | Non comune | Non comune | Non comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||
| Peso diminuito | Comune | Comune | Comune |
| Appetito ridotto | Comune | Molto comune | Comune |
| Disidratazione | Non comune | Non comune | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Cefalea | Comune | Comune | Comune |
| Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile | Non nota | Non nota | Non nota |
| Patologie cardiache | |||
| Infarto miocardico | Non comune | Non comune | Non nota |
| Patologie vascolari | |||
| Sanguinamento (vedere paragrafo 4.4) | Comune | Comune | Comune |
| Ipertensione | Non comune | Comune | Comune |
| Aneurismi e dissezioni arteriose | Non nota | Non nota | Non nota |
| Patologie gastrointestinali | |||
| Diarrea | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Nausea | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Dolore addominale | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Vomito | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Pancreatite | Non comune | Non comune | Non nota |
| Colite | Non comune | Non comune | Non comune |
| Patologie epatobiliari | |||
| Danno epatico da farmaci | Non comune | Comune | Non comune |
| Enzimi epatici aumentati | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Alanina aminotransferasi (ALT) aumentat a | Comune | Molto comune | Comune |
| Aspartato aminotransferasi (AST) aumentat a | Comune | Comune | Comune |
| Gamma‑glutamiltransferasi (GGT) aumentata | Comune | Comune | Comune |
| Iperbilirubinemia | Non comune | Non comune | Non nota |
| Fosfatasi alcalina ematica (ALP) aumentat a | Non comune | Comune | Comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Eruzione cutanea | Comune | Comune | Non comune |
| Prurito | Non comune | Non comune | Non comune |
| Alopecia | Non comune | Non comune | Non nota |
| Patologie renali e urinarie | |||
| Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4) | Non nota | Non nota | Non comune |
| Proteinuria | Non comune | Non comune | Non nota |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Diarrea Negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1), la diarrea è stata l’evento gastrointestinale più frequente riportato. Nella maggior parte dei pazienti, l’evento è stato di intensità da lieve a moderata. Oltre i due terzi dei pazienti che hanno manifestato diarrea hanno segnalato la prima insorgenza durante i primi tre mesi di trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, gli eventi sono stati trattati con terapia antidiarroica, riduzione della dose o sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Un riepilogo degli eventi di diarrea riportati negli studi clinici è indicato nella Tabella 5.
Tabella 5: Diarrea negli studi clinici in 52 settimane
| INPULSIS | INBUILD | SENSCIS | ||||
| Placebo | Nintedanib | Placebo | Nintedanib | Placebo | Nintedanib | |
| Diarrea | 18,4% | 62,4% | 23,9% | 66,9% | 31,6% | 75,7% |
| Diarrea severa | 0,5% | 3,3% | 0,9% | 2,4% | 1,0% | 4,2% |
| Diarrea che ha portato alla riduzione della dose di nintedanib | 0% | 10,7% | 0,9% | 16,0% | 1,0% | 22,2% |
| Diarrea che ha portato all’interruzione di nintedanib | 0,2% | 4,4% | 0,3% | 5,7% | 0,3% | 6,9% |
Aumento degli enzimi epatici Negli studi INPULSIS, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.4) nel 13,6% dei pazienti trattati con nintedanib rispetto al 2,6% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio INBUILD, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici nel 22,6% dei pazienti trattati con nintedanib rispetto al 5,7% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio SENSCIS, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici nel 13,2% dei pazienti trattati con nintedanib rispetto al 3,1% dei pazienti trattati con placebo. Gli aumenti degli enzimi epatici erano reversibili e non erano associati a patologie epatiche clinicamente manifeste. Per maggiori informazioni sulle popolazioni speciali, sulle misure raccomandate e sugli aggiustamenti della dose in caso di diarrea e aumento degli enzimi epatici, fare riferimento anche ai paragrafi 4.4 e 4.2.
Sanguinamenti Negli studi clinici, la frequenza dei pazienti con sanguinamento è risultata leggermente superiore nei pazienti trattati con nintedanib oppure paragonabile tra i bracci di trattamento (10,3% con nintedanib contro 7,8% con il placebo per INPULSIS; 11,1% con nintedanib contro 12,7% con il placebo per INBUILD; 11,1% contro 8,3% con il placebo per SENSCIS). L’evento di sanguinamento più comune riportato è stata l’epistassi non grave. Gravi eventi di sanguinamento sono stati osservati con frequenze ridotte nei 2 gruppi di trattamento (1,3% con nintedanib contro 1,4% con il placebo per INPULSIS; 0,9% con nintedanib contro 1,5% con il placebo per INBUILD; 1,4% contro 0,7% con il placebo per SENSCIS). Gli eventi di sanguinamento nel periodo successivo alla commercializzazione includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, gli apparati gastrointestinale e respiratorio e il sistema nervoso centrale; tra questi, il più colpito è stato l’apparato gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).
Proteinuria Negli studi clinici, la frequenza dei pazienti con proteinuria è stata bassa e paragonabile tra i bracci di trattamento (0,8% con nintedanib rispetto allo 0,5% con il placebo per INPULSIS; 1,5% con nintedanib rispetto all’1,8% con il placebo per INBUILD; 1,0% con nintedanib rispetto allo 0,0% con il placebo per SENSCIS). Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica. Nel periodo successivo alla commercializzazione è stato segnalato un numero molto esiguo di casi di proteinuria in range nefrosico, con o senza compromissione della funzionalità renale. In singoli casi, i reperti istologici erano coerenti con una microangiopatia glomerulare, con o senza trombi renali. Un’inversione dei sintomi è stata osservata dopo la sospensione del trattamento con nintedanib, in alcuni casi con proteinuria residua. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sindrome nefrosica deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Esistono dati limitati sulla sicurezza di nintedanib nei pazienti pediatrici. Un totale di 39 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni è stato trattato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, seguito da un trattamento in aperto con nintedanib di durata variabile (vedere paragrafo 5.1). Coerentemente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti adulti con IPF, altre ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo e SSc-ILD, le reazioni avverse più comunemente segnalate con nintedanib durante il periodo controllato verso placebo sono state diarrea (38,5%), vomito (26,9%), nausea (19,2%), dolore addominale (19,2%) e cefalea (11,5%).
Le patologie epatobiliari segnalate con nintedanib durante il periodo controllato verso placebo sono state danno epatico (3,8%) e test della funzionalità epatica aumentato (3,8%). A causa dei dati limitati, non è certo se il rischio di danno epatico da farmaci sia simile nei bambini e negli adulti (vedere paragrafo 4.4).
Sulla base dei dati preclinici, negli studi clinici pediatrici sono stati monitorati come rischi potenziali le ossa, la crescita e lo sviluppo dei denti (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 5.3).
La percentuale di pazienti con reperti patologici della placca epifisaria emergenti dal trattamento, è risultata simile tra i gruppi di trattamento alla settimana 24 (7,7% in entrambi i gruppi di trattamento). Fino alla settimana 52, la percentuale di pazienti con reperti patologici è stata dell’11,5% per nintedanib/nintedanib e del 15,4% per placebo/nintedanib.
La percentuale di pazienti con reperti patologici emergenti dal trattamento alla visita odontoiatrica o all’imaging radiologico, è stata pari al 46,2% nel gruppo nintedanib e al 38,5% nel gruppo placebo fino alla settimana 24. Fino alla settimana 52, la percentuale di pazienti con reperti patologici è stata del 50,0% per nintedanib/nintedanib e del 46,2% per placebo/nintedanib.
Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei pazienti pediatrici. Esistono incertezze sul potenziale impatto sulla crescita, sullo sviluppo dei denti, sulla pubertà e sul rischio di danno epatico.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
Riassunto del profilo di sicurezza I dati di sicurezza forniti nelle sezioni di seguito sono basati sullo studio registrativo globale di fase III randomizzato, in doppio cieco 1 199,13 (LUME‑Lung 1), che ha confrontato il trattamento con nintedanib più docetaxel rispetto al placebo più docetaxel nei pazienti con NSCLC localmente avanzato, metastatico o ricorrente dopo chemioterapia di prima linea, e sui dati osservati durante il periodo successivo alla commercializzazione. Le reazioni avverse (ADR) specifiche per nintedanib segnalate con maggiore frequenza sono state diarrea, aumento dei valori degli enzimi epatici (ALT e AST) e vomito. La Tabella 6 fornisce un riassunto delle reazioni avverse secondo la Classificazione per sistemi e organi (SOC). Per la gestione di reazioni avverse selezionate, vedere il paragrafo 4.4. Le informazioni su reazioni avverse selezionate osservate nello studio LUME‑Lung 1 sono descritte di seguito.
Tabella delle reazioni avverse La Tabella 6 riassume le frequenze delle ADR segnalate nello studio registrativo LUME‑Lung 1 per i pazienti con NSCLC ad istologia adenocarcinoma (n = 320) o nel periodo successivo alla commercializzazione. Le ADR sono classificate in base alla frequenza utilizzando i seguenti termini:
molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 6: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune (≥ 1/10) | Comune (≥ 1/100 < 1/10) | Non comune (≥ 1/1 000 < 1/100) | Non nota |
| Infezioni ed infestazioni | Neutropenia febbrile, ascessi, sepsi | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (inclusa neutropenia febbrile) | Trombocitopenia | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto, squilibrio elettrolitico | Disidratazione, Peso diminuito | ||
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia periferica | Cefalea1) | Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile | |
| Patologie cardiache | Infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4) | |||
| Patologie vascolari | Sanguinamento1) (vedere paragrafo 4.4) | Tromboembolia venosa3), ipertensione | Aneurismi e dissezioni arteriose | |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale | Perforazione1) pancreatite2) | Colite | |
| Patologie epatobiliari | Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata, aspartato aminotransferasi (AST) aumentata, fosfatasi alcalina ematica (ALP aumentata) | Iperbilirubinemia, gamma‑glutamiltransferasi (GGT) aumentata | Danno epatico da farmaci | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Mucosite (inclusa stomatite), eruzione cutanea, alopecia1) | Prurito | ||
| Patologie renali e urinarie | Proteinuria1) | Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4) |
1) Negli studi clinici la frequenza non è aumentata nei pazienti trattati con nintedanib più docetaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più docetaxel. 2) Eventi di pancreatite sono stati segnalati in pazienti che assumevano nintedanib per il trattamento della IPF e del NSCLC. La maggior parte di questi eventi è stata segnalata nell’indicazione “IPF”. 3) Sono stati segnalati casi di embolia polmonare. Descrizione di reazioni avverse selezionate
Diarrea La diarrea si è verificata nel 43,4% (grado ≥ 3: 6,3%) dei pazienti con adenocarcinoma nel braccio nintedanib. Per la maggior parte delle reazioni avverse è stata rilevata una stretta connessione temporale con la somministrazione di docetaxel. Nella maggior parte dei pazienti la diarrea si è risolta in seguito all’interruzione del trattamento, alla terapia antidiarroica e alla riduzione della dose di nintedanib.
Per le misure raccomandate e gli aggiustamenti della dose in caso di diarrea, vedere rispettivamente i paragrafi 4.4 e 4.2.
Aumento degli enzimi epatici e iperbilirubinemia Reazioni avverse di natura epatica si sono verificate nel 42,8% dei pazienti trattati con nintedanib. Circa un terzo di questi pazienti ha manifestato reazioni avverse di natura epatica di grado ≥ 3. Nei pazienti con parametri epatici aumentati, l’uso dello schema di riduzione graduale della dose consolidata si è rivelata la misura adeguata, mentre l’interruzione del trattamento è stata necessaria solo nel 2,2% dei pazienti. Nella maggior parte dei pazienti, l’aumento dei parametri epatici era reversibile.
Per informazioni sulle popolazioni speciali, sulle misure raccomandate e sugli aggiustamenti della dose in caso di aumento degli enzimi epatici e della bilirubina, vedere rispettivamente i paragrafi 4.4 e 4.2.
Neutropenia, neutropenia febbrile e sepsi Sono state segnalate sepsi e neutropenia febbrile come complicazioni successive alla neutropenia. I tassi di sepsi (1,3%) e neutropenia febbrile (7,5%) erano aumentate durante il trattamento con nintedanib rispetto al braccio placebo. Durante la terapia è importante monitorare l’emocromo del paziente, in particolare durante il trattamento in associazione con docetaxel (vedere paragrafo 4.4).
Sanguinamento Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali, in pazienti sottoposti o meno a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare sanguinamento. Gli eventi di sanguinamento nel periodo successivo alla commercializzazione riguardano, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, gli apparati gastrointestinale e respiratorio e il sistema nervoso centrale; con l’apparato respiratorio più frequente (vedere anche paragrafo 4.4).
Perforazione Può verificarsi perforazione nei pazienti trattati con nintedanib, così come atteso dal suo meccanismo d’azione. Tuttavia, la frequenza dei pazienti che hanno riportato perforazione gastrointestinale è risultata bassa.
Neuropatia periferica È noto che può verificarsi anche neuropatia periferica con il trattamento con docetaxel. La neuropatia periferica è stata segnalata nel 16,5% dei pazienti nel braccio placebo e nel 19,1% dei pazienti nel braccio nintedanib.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non esiste un antidoto specifico né un trattamento per il sovradosaggio da nintedanib. La dose singola massima di nintedanib somministrata negli studi di fase I è stata di 450 mg una volta al giorno. Inoltre, due pazienti nel programma oncologico hanno riportato un sovradosaggio massimo di 600 mg due volte al giorno fino a otto giorni. Gli eventi avversi osservati erano coerenti con il profilo di sicurezza noto per nintedanib, cioè aumento degli enzimi epatici e sintomi gastrointestinali. Negli studi INPULSIS, un paziente è stato inavvertitamente esposto a una dose di 600 mg al giorno per un totale di 21 giorni. Si è verificato un evento avverso non grave (nasofaringite) risoltosi durante il periodo di dose non corretta, senza l’insorgenza di altri eventi segnalati. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e devono essere avviate adeguate misure generali di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle proteinchinasi, codice ATC:
L01EX09.
Fibrosi polmonare idiopatica (IPF), altre malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo e malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD)
Meccanismo d’azione
Nintedanib è una piccola molecola che inibisce l’attività dei recettori tirosin-chinasici per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) α e ß, il fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) 1-3 e il VEGFR 1-3. Inoltre, nintedanib inibisce le chinasi Lck (proteina tirosin‑chinasi specifica dei linfociti), Lyn (proteina tirosin‑chinasi lyn), Src (proteina tirosin‑chinasi proto-oncogene src) e CSF1R (recettore per il fattore stimolante le colonie 1). Nintedanib si lega in modo competitivo al sito di legame per l’adenosina trifosfato (ATP) di queste chinasi e blocca le cascate di segnalazione intracellulare, che hanno dimostrato di essere coinvolte nella patogenesi del rimodellamento del tessuto fibrotico nella malattia interstiziale polmonare.
Effetti farmacodinamici
Studi in vitro su cellule umane hanno dimostrato come nintedanib inibisca i processi che si ritiene siano coinvolti nell’avvio della patogenesi fibrotica, nel rilascio dei mediatori pro-fibrotici dalle cellule monociti del sangue periferico e nella polarizzazione dei macrofagi attivati in modo alternativo. Nintedanib ha dimostrato di inibire i processi fondamentali della fibrosi d’organo, la proliferazione e la migrazione dei fibroblasti, la trasformazione in fenotipo dei miofibroblasti attivi e la secrezione della matrice extracellulare. Negli studi su animali in modelli multipli di IPF, SSc/SScILD, ILD associata ad artrite reumatoide (AR) e altre fibrosi d’organo, nintedanib ha dimostrato effetti antinfiammatori e anti-fibrotici su polmone, pelle, cuore, rene e fegato. Nintedanib esercita anche un’azione vascolare. Ha ridotto l’apoptosi delle cellule endoteliali microvascolari dermiche e ha attenuato il rimodellamento vascolare polmonare, riducendo la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari, lo spessore delle pareti dei vasi polmonari e la percentuale di occlusione dei vasi polmonari.
Efficacia e sicurezza clinica
Fibrosi polmonare idiopatica (IPF) L’efficacia clinica di nintedanib è stata studiata nei pazienti con IPF in due studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo con designo identico (INPULSIS-1 (1 199,32) e INPULSIS-2 (1 199,34)). I pazienti con capacità vitale forzata (CVF) basale < 50% rispetto al valore previsto o capacità di diffusione del monossido di carbonio al basale (DLCO, corretta per il valore di emoglobina) < 30% rispetto al valore previsto sono stati esclusi dagli studi. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 3:2 al trattamento con nintedanib 150 mg o placebo due volte al giorno per 52 settimane.
L’obiettivo primario era il tasso annuale di declino della capacità vitale forzata (CVF). Gli obiettivi secondari principali erano il cambiamento rispetto al basale del punteggio totale del Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) a 52 settimane e il tempo alla prima esacerbazione acuta dell’IPF.
Tasso annuale di declino della CVF Il tasso annuale di declino della CVF (in mL) era significativamente ridotto nei pazienti trattati con nintedanib rispetto a quelli trattati con placebo. L’effetto del trattamento è risultato coerente in entrambi gli studi. Vedere la Tabella 7 per i risultati individuali e aggregati.
Tabella 7: Tasso annuale di declino della CVF (mL) negli studi INPULSIS-1, INPULSIS-2 e relativi dati aggregati – gruppi di trattamento
| INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 e INPULSIS- 2 dati aggregati | ||||
| Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | |
| Numero di pazienti analizzati | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Tasso1 (ES) di declino in 52 settimane | -239,9 (18,71) | -114,7 (15,33) | -207,3 (19,31) | -113,6 (15,73) | -223,5 (13,45) | -113,6 (10,98) |
| Confronto verso placebo | ||||||
| Differenza1 | 125,3 | 93,7 | 109,9 | |||
| IC 95% | (77,7; 172,8) | (44,8; 142,7) | (75,9; 144,0) | |||
| valore p | < 0,0001 | 0,0002 | < 0,0001 | |||
| 1 Stimato in base a un modello di regressione a coefficienti casuali. IC: intervallo di confidenza |
In un’analisi di sensibilità che ha assunto che per i pazienti con dati mancanti alla settimana 52 il declino dopo l’ultimo valore osservato sarebbe stato come nei pazienti in trattamento con placebo, la differenza nel tasso annuale di declino fra nintedanib e placebo è risultata di 113,9 mL/anno (IC 95% 69,2; 158,5) in INPULSIS-1 e di 83,3 mL/anno (IC 95% 37,6; 129,0) in INPULSIS-2.
Vedere la Figura 1 per l’andamento nel tempo del declino rispetto al basale in entrambi i gruppi di trattamento, in base all’analisi dei dati aggregati degli studi INPULSIS-1 e INPULSIS-2. Figura 1: Media (ESM, errore standard della media) del cambiamento della CVF rispetto al basale osservata nel tempo (mL), dati aggregati degli studi INPULSIS-1 e INPULSIS-2
bid = due volte al giorno
Analisi dei CVF responder In entrambi gli studi INPULSIS, la proporzione di CVF responder, definita come i pazienti con un declino assoluto della % di CVF prevista in misura non superiore al 5% (una soglia indicativa dell’aumento del rischio di mortalità nell’IPF) era significativamente superiore nel gruppo nintedanib rispetto al gruppo placebo. Risultati simili sono stati osservati nelle analisi che hanno utilizzato una soglia conservativa del 10%. Vedere la Tabella 8 per i risultati individuali e aggregati.
Tabella 8: Proporzione di CVF responder a 52 settimane negli studi INPULSIS-1, INPULSIS-2 e relativi dati aggregati – gruppi di trattamento
| INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 e INPULSIS- 2 dati aggregati | ||||
| Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | |
| Numero di pazienti analizzati | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Soglia 5% | ||||||
| Numero (%) di responder CVF1 | 78 (38,2) | 163 (52,8) | 86 (39,3) | 175 (53,2) | 164 (38,8) | 338 (53,0) |
| Confronto verso placebo | ||||||
| Odds ratio | 1,85 | 1,79 | 1,84 | |||
| IC 95% | (1,28; 2,66) | (1,26; 2,55) | (1,43; 2,36) | |||
| valore p2 | 0,0010 | 0,0011 | < 0,0001 | |||
| Soglia 10% |
| Numero (%) di responder CVF1 | 116 (56,9) | 218 (70,6) | 140 (63,9) | 229 (69,6) | 256 (60,5) | 447 (70,1) |
| Confronto verso placebo | ||||||
| Odds ratio | 1,91 | 1,29 | 1,58 | |||
| IC 95% | (1,32; 2,79) | (0,89; 1,86) | (1,21; 2,05) | |||
| valore p2 | 0,0007 | 0,1833 | 0,0007 |
1 I pazienti responder sono pazienti che non hanno un declino assoluto superiore al 5% o superiore al 10% nella % di CVF prevista, in base alla soglia stabilita e con una valutazione della CVF a 52 settimane. 2 Basato su regressione logistica.
Tempo alla progressione (declino assoluto ≥ 10% della % di CVF prevista o decesso) In entrambi gli studi INPULSIS, il rischio di progressione era ridotto in modo statisticamente significativo per i pazienti trattati con nintedanib rispetto al placebo. Nell’analisi dei dati aggregati, l’HR era di 0,60, indicando una riduzione del 40% del rischio di progressione nei pazienti trattati con nintedanib rispetto al placebo.
Tabella 9: Frequenza dei pazienti con declino assoluto ≥ 10% della % di CVF prevista o decesso nelle 52 settimane e tempo alla progressione negli studi INPULSIS-1, INPULSIS2 e nei relativi dati aggregati – gruppi di trattamento
| INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 e INPULSIS- 2 dati aggregati | ||||
| Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | |
| Numero a rischio | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Pazienti che hanno manifestato eventi, N (%) | 83 (40,7) | 75 (24,3) | 92 (42,0) | 98 (29,8) | 175 (41,4) | 173 (27,1) |
| Confronto verso placebo1 | ||||||
| valore p2 | 0,0001 | 0,0054 | < 0,0001 | |||
| Hazard ratio3 | 0,53 | 0,67 | 0,60 | |||
| IC 95% | (0,39; 0,72) | (0,51; 0,89) | (0,49; 0,74) | |||
| 1 Basato su dati raccolti fino a 372 giorni (52 settimane + margine di 7 giorni). 2 Basato sul test dei ranghi logaritmici. 3 Basato sul modello della regressione di Cox. |
Cambiamento rispetto al basale nel punteggio totale SGRQ alla settimana 52 Nell’analisi aggregata degli studi INPULSIS, i punteggi SGRQ al basale erano pari a 39,51 nel gruppo nintedanib e 39,58 nel gruppo placebo. Il cambiamento medio stimato rispetto al basale alla settimana 52 nel punteggio totale SGRQ era inferiore nel gruppo nintedanib (3,53) rispetto al gruppo placebo (4,96), con una differenza fra i gruppi di trattamento di -1,43 (IC 95%: -3,09; 0,23; p = 0,0923). Complessivamente, l’effetto di nintedanib sulla qualità della vita correlata alla salute misurato tramite il punteggio totale SGRQ è modesto, indicando un peggioramento inferiore rispetto al placebo.
Tempo alla prima esacerbazione acuta dell’IPF Nell’analisi aggregata degli studi INPULSIS, è stato osservato un rischio di prima esacerbazione acuta dell’IPF numericamente inferiore nei pazienti che ricevevano nintedanib rispetto al placebo. Vedere la Tabella 10 per i risultati individuali e aggregati. Tabella 10: Frequenza dei pazienti con esacerbazioni acute dell’IPF nelle 52 settimane e tempo alla prima esacerbazione; analisi basate sugli eventi segnalati dagli investigatori negli studi INPULSIS-1, INPULSIS-2 e nei relativi dati aggregati – gruppi di trattamento
| INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 e INPULSIS- 2 dati aggregati | ||||
| Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | |
| Numero a rischio | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Pazienti che hanno manifestato eventi, N (%) | 11 (5,4) | 19 (6,1) | 21 (9,6) | 12 (3,6) | 32 (7,6) | 31 (4,9) |
| Confronto verso placebo1 | ||||||
| valore p2 | 0,6728 | 0,0050 | 0,0823 | |||
| Hazard ratio3 | 1,15 | 0,38 | 0,64 | |||
| IC 95% | (0,54; 2,42) | (0,19; 0,77) | (0,39; 1,05) | |||
| 1 Basato su dati raccolti fino a 372 giorni (52 settimane + margine di 7 giorni). 2 Basato sul test dei ranghi logaritmici. 3 Basato sul modello della regressione di Cox. |
In un’analisi di sensibilità pre-specificata, la frequenza dei pazienti con almeno 1 esacerbazione accertata verificatasi entro 52 settimane era inferiore nel gruppo nintedanib (1,9% dei pazienti) rispetto al gruppo placebo (5,7% dei pazienti). L’analisi del tempo all’evento condotta sugli eventi accertati di esacerbazione usando i dati aggregati ha prodotto un hazard ratio (HR) di 0,32 (IC 95% 0,16; 0,65; p = 0,0010).
Analisi della sopravvivenza Nell’analisi pre-specificata dei dati aggregati sulla sopravvivenza negli studi INPULSIS, la mortalità complessiva nelle 52 settimane era inferiore nel gruppo nintedanib (5,5%) rispetto al gruppo placebo (7,8%). L’analisi del tempo al decesso ha prodotto un HR di 0,70 (IC 95% 0,43; 1,12; p = 0,1399). I risultati di tutti gli obiettivi relativi alla sopravvivenza (quali la mortalità durante il trattamento e la mortalità respiratoria) hanno mostrato una costante differenza numerica a favore di nintedanib.
Tabella 11: Mortalità per tutte le cause a 52 settimane negli studi INPULSIS-1, INPULSIS-2 e relativi dati aggregati – gruppi di trattamento
| INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 e INPULSIS-2 dati aggregati | ||||
| Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | |
| Numero a rischio | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Pazienti che hanno manifestato eventi, N (%) | 13 (6,4) | 13 (4,2) | 20 (9,1) | 22 (6,7) | 33 (7,8) | 35 (5,5) |
| Confronto verso placebo1 | ||||||
| valore p2 | 0,2880 | 0,2995 | 0,1399 | |||
| Hazard ratio3 | 0,63 | 0,74 | 0,70 | |||
| IC 95% | (0,29; 1,36) | (0,40; 1,35) | (0,43; 1,12) |
1 Basato su dati raccolti fino a 372 giorni (52 settimane + margine di 7 giorni). 2 Basato sul test dei ranghi logaritmici. 3 Basato sul modello della regressione di Cox.
Trattamento a lungo termine con Nintedanib di pazienti con IPF (INPULSIS-ON) In uno studio di estensione in aperto su Nintedanib sono stati inclusi 734 pazienti con IPF. I pazienti che hanno completato il periodo di trattamento di 52 settimane in uno studio INPULSIS hanno ricevuto trattamento in aperto con Nintedanib nello studio di estensione INPULSIS-ON. La durata mediana di esposizione dei pazienti trattati con Nintedanib sia nello studio INPULSIS sia nello studio INPULSIS-ON è stata di 44,7 mesi (intervallo 11,9-68,3). Gli endpoint esplorativi di efficacia includevano il tasso annuale di declino della CVF in 192 settimane, che è stato di -135,1 (5,8) mL/anno in tutti i pazienti trattati ed era coerente con il tasso annuale di declino della CVF nei pazienti trattati con Nintedanib negli studi INPULSIS di fase III (-113,6 mL all’anno). Il profilo di eventi avversi di Nintedanib nello studio INPULSIS-ON era coerente con quello degli studi INPULSIS di fase III.
Pazienti con IPF e compromissione avanzata della funzionalità polmonare (INSTAGE) INSTAGE è stato uno studio clinico multicentrico, internazionale, prospettico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli su pazienti con IPF e compromissione avanzata della funzionalità polmonare (DLCO ≤ 35% del valore previsto) della durata di 24 settimane. 136 pazienti sono stati trattati con Nintedanib in monoterapia. Il risultato dell’endpoint primario ha mostrato una riduzione del punteggio totale del Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) di -0,77 unità alla settimana 12, in base al cambiamento della media aggiustata rispetto al basale. Un confronto post hoc ha dimostrato che il declino della CVF in questi pazienti era coerente con il declino della CVF nei pazienti affetti da malattia meno avanzata e trattati con Nintedanib negli studi di fase III INPULSIS. Il profilo di sicurezza e tollerabilità di Nintedanib nei pazienti con IPF e compromissione avanzata della funzionalità polmonare era coerente con quello osservato negli studi di fase III INPULSIS.
Ulteriori dati dello studio INJOURNEY di fase IV con Nintedanib 150 mg due volte al giorno in associazione con pirfenidone Il trattamento di nintedanib in concomitanza con pirfenidone è stato valutato in uno studio esplorativo, randomizzato, in aperto su nintedanib 150 mg due volte al giorno con aggiunta di pirfenidone (titolato a 801 mg tre volte al giorno) rispetto al solo nintedanib 150 mg due volte al giorno su 105 pazienti randomizzati per 12 settimane. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con eventi avversi gastrointestinali dal basale alla settimana 12. Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati frequenti e in linea con il profilo di sicurezza definito per ciascun componente. Diarrea, nausea e vomito sono stati gli eventi avversi più frequenti segnalati in pazienti trattati rispettivamente con pirfenidone in aggiunta a nintedanib rispetto al solo nintedanib. I cambiamenti assoluti medi (ES) in termini di CVF dal basale alla settimana 12 sono stati -13,3 (17,4) mL nei pazienti trattati con nintedanib con aggiunta di pirfenidone (n = 48) rispetto a -40,9 (31,4) mL nei pazienti trattati con solo nintedanib (n = 44).
Altre malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo L’efficacia clinica di Nintedanib è stata studiata in pazienti con altre ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (INBUILD). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con IPF. I pazienti con diagnosi clinica di ILD fibrosante cronica sono stati selezionati in presenza di fibrosi rilevante (più del 10% di caratteristiche fibrotiche) alla HRCT e segni clinici di progressione (definita come declino della CVF ≥ 10%, declino della CVF ≥ 5% e < 10% con peggioramento dei sintomi o del quadro radiologico oppure con peggioramento dei sintomi e peggioramento del quadro radiologico, il tutto nei 24 mesi precedenti lo screening). I pazienti dovevano presentare una CVF maggiore o uguale al 45% del valore previsto e una DLCO dal 30% a meno dell’80% del valore previsto. I pazienti dovevano essere in progressione nonostante una gestione ritenuta adeguata nella pratica clinica per la ILD specifica del paziente.
Complessivamente, 663 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Nintedanib 150 mg due volte al giorno o un placebo corrispondente per almeno 52 settimane. L’esposizione mediana a Nintedanib nell’intero studio è stata di 17,4 mesi e l’esposizione media nell’intero studio è stata di 15,6 mesi. La randomizzazione è stata stratificata in base al pattern fibrotico osservato alla HRCT, valutato da lettori centrali. Sono stati randomizzati 412 pazienti con pattern fibrotico di polmonite interstiziale usuale (UIP) alla HRCT e 251 pazienti con altri pattern fibrotici alla HRCT. Questo studio prevedeva 2 popolazioni co-primarie definite per l’analisi: tutti i pazienti (la popolazione globale) e i pazienti con pattern fibrotico di UIP alla HRCT. I pazienti con altri pattern fibrotici alla HRCT rappresentavano la popolazione “complementare”.
L’endpoint primario era il tasso annuale di declino della capacità vitale forzata (CVF) (in mL) in 52 settimane. Gli endpoint secondari principali erano il cambiamento assoluto rispetto al basale del punteggio totale del questionario King’s Brief Interstitial Lung Disease (K-BILD) alla settimana 52, il tempo alla prima esacerbazione acuta dell’ILD o il tempo al decesso in 52 settimane.
I pazienti avevano un’età media (deviazione standard [DS, min-max]) di 65,8 anni (9,8; 27-87) e una percentuale di CVF prevista del 69,0% (15,6; 42-137). Le diagnosi cliniche di ILD di base nei gruppi rappresentati nello studio erano polmonite da ipersensibilità (26,1%), ILD autoimmuni (25,6%), polmonite interstiziale idiopatica aspecifica (18,9%), polmonite interstiziale idiopatica non classificabile (17,2%) e altre ILD (12,2%). Lo studio INBUILD non è stato disegnato né aveva la potenza per dimostrare un beneficio di nintedanib in sottogruppi diagnostici specifici. Effetti coerenti sono stati dimostrati in sottogruppi basati sulle diagnosi di ILD. L’esperienza con nintedanib nelle rarissime ILD fibrosanti progressive è limitata.
Tasso annuale di declino della CVF Il tasso annuale di declino della CVF (in mL) in 52 settimane era significativamente ridotto di 107,0 mL nei pazienti trattati con Nintedanib rispetto a quelli trattati con placebo (Tabella 12), corrispondente a un effetto relativo del trattamento del 57,0%.
Tabella 12: Tasso annuale di declino della CVF (mL) in 52 settimane
| Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | |
| Numero di pazienti analizzati | 331 | 332 |
| Tasso1 (ES) di declino in 52 settimane | -187,8 (14,8) | -80,8 (15,1) |
| Confronto verso placebo | ||
| Differenza1 | 107,0 | |
| IC 95% | (65,4; 148,5) | |
| valore p | < 0,0001 |
1 Basato su una regressione a coefficienti casuali con effetti categoriali fissi di trattamento, pattern alla HRCT, effetti continui fissi di tempo, CVF [mL] basale e comprendendo le interazioni trattamentotempo e basale-tempo.
Risultati simili sono stati osservati nella popolazione co-primaria di pazienti con pattern fibrotico di UIP alla HRCT. L’effetto del trattamento è risultato coerente nella popolazione complementare di pazienti con altri pattern fibrotici alla HRCT (valore p dell’interazione 0,2268) (Figura 2). Figura 2: Forest plot del tasso annuale di declino della CVF (mL) in 52 settimane nelle popolazioni di pazienti
bid = due volte al giorno
I risultati dell’effetto di Nintedanib nella riduzione del tasso annuale di declino della CVF sono stati confermati da tutte le analisi di sensibilità pre-specificate e risultati coerenti sono stati osservati nei sottogruppi di efficacia pre-specificati: genere, fascia di età, etnia, % di CVF prevista al basale e diagnosi clinica di ILD di base al basale nei gruppi.
La Figura 3 mostra il cambiamento nel tempo della CVF rispetto al basale nei gruppi di trattamento. Figura 3: Media (ESM) del cambiamento della CVF rispetto al basale osservato in 52 settimane
bid = due volte al giorno
Effetti favorevoli di Nintedanib sono stati inoltre osservati sul cambiamento assoluto della media aggiustata rispetto al basale della % di CVF prevista alla settimana 52. Il cambiamento assoluto della media aggiustata dal basale alla settimana 52 della % di CVF prevista è stato inferiore nel gruppo nintedanib (-2,62%) rispetto al gruppo placebo (-5,86%). La differenza media aggiustata tra i gruppi di trattamento è stata di 3,24 (IC 95%: 2,09; 4,40, p nominale < 0,0001).
Analisi dei CVF responder La proporzione di CVF responder, definita come i pazienti con un declino relativo della % di CVF prevista in misura non superiore al 5%, era superiore nel gruppo Nintedanib rispetto al gruppo placebo. Risultati simili sono stati osservati nelle analisi che hanno utilizzato una soglia del 10% (Tabella 13).
Tabella 13: Proporzione di CVF responder a 52 settimane nello studio INBUILD
| Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | |
| Numero di pazienti analizzati | 331 | 332 |
| Soglia 5% | ||
| Numero (%) di CVF responder1 | 104 (31,4) | 158 (47,6) |
| Confronto verso placebo | ||
| Odds ratio² | 2,01 | |
| IC 95% | (1,46; 2,76) | |
| valore p nominale | < 0,0001 | |
| Soglia 10% | ||
| Numero (%) di CVF responder1 | 169 (51,1) | 197 (59,3) |
| Confronto verso placebo | ||
| Odds ratio² | 1,42 | |
| IC 95% | (1,04; 1,94) | |
| valore p nominale | 0,0268 |
1 I pazienti responder sono pazienti che non hanno un declino relativo superiore al 5% o superiore al 10% nella % di CVF prevista, in base alla soglia stabilita e che hanno una valutazione della CVF a 52 settimane (i pazienti con dati mancanti alla settimana 52 sono stati considerati come nonresponder). 2 Basato su un modello di regressione logistica con % di CVF prevista al basale come covariata continua e pattern alla HRCT come covariata binaria.
Tempo alla prima esacerbazione acuta dell’ILD o al decesso Nell’intero studio, la proporzione di pazienti con almeno un evento di prima esacerbazione acuta dell’ILD o decesso è stata del 13,9% nel gruppo Nintedanib e del 19,6% nel gruppo placebo. L’HR era di 0,67 (IC 95% 0,46; 0,98; p nominale = 0,0387), indicando una riduzione del 33% del rischio di prima esacerbazione acuta dell’ILD o di decesso nei pazienti trattati con Nintedanib rispetto al placebo (Figura 4).
Figura 4: Diagramma di Kaplan-Meier del tempo alla prima esacerbazione acuta dell’ILD o al decesso nell’intero studio
bid = due volte al giorno
Analisi della sopravvivenza Il rischio di decesso era inferiore nel gruppo Nintedanib rispetto al gruppo placebo. L’HR era di 0,78 (IC 95%: 0,50; 1,21; p nominale = 0,2594), indicando una riduzione del 22% del rischio di decesso nei pazienti trattati con Nintedanib rispetto al placebo. Tempo alla progressione (declino assoluto ≥ 10% della % di CVF prevista) o al decesso Nello studio INBUILD, il rischio di progressione (declino assoluto ≥ 10% della % di CVF prevista) o decesso era ridotto per i pazienti trattati con Nintedanib. La proporzione di pazienti con un evento era del 40,4% nel gruppo Nintedanib e del 54,7% nel gruppo placebo. L’HR era di 0,66 (IC 95%: 0,53; 0,83; p = 0,0003), indicando una riduzione del 34% del rischio di progressione (declino assoluto ≥ 10% della % di CVF prevista) o di decesso nei pazienti trattati con Nintedanib rispetto al placebo.
Qualità della vita Il cambiamento della media aggiustata rispetto al basale del punteggio totale K-BILD alla settimana 52 era di -0,79 unità nel gruppo placebo e di 0,55 nel gruppo Nintedanib. La differenza tra i gruppi di trattamento era di 1,34 (IC 95%: -0,31; 2,98; p nominale = 0,1115). Il cambiamento assoluto della media aggiustata rispetto al basale del punteggio dei sintomi della dispnea nell’ambito del questionario L-PF (Living with Pulmonary Fibrosis) alla settimana 52 era di 4,28 nel gruppo Nintedanib rispetto a 7,81 nel gruppo placebo. La differenza media aggiustata tra i gruppi a favore di Nintedanib era di -3,53 (IC 95%: -6,14; -0,92, p nominale = 0,0081). Il cambiamento assoluto della media aggiustata rispetto al basale del punteggio del dominio dei sintomi della tosse del questionario L-PF alla settimana 52 era di -1,84 nel gruppo Nintedanib rispetto a 4,25 nel gruppo placebo. La differenza media aggiustata tra i gruppi a favore di Nintedanib era di -6,09 (IC 95%: -9,65; -2,53; p nominale = 0,0008).
Malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD) L’efficacia clinica di Nintedanib è stata studiata su pazienti con SSc-ILD in uno studio di fase III, (SENSCIS), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo. La diagnosi di SSc-ILD nei pazienti è stata posta sulla base dei criteri di classificazione del 2013 per la SSc dell’American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism e di una tomografia computerizzata ad alta risoluzione del torace (HRCT) eseguita nei 12 mesi precedenti. Complessivamente, 580 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Nintedanib 150 mg due volte al giorno o placebo per almeno 52 settimane. Di questi i pazienti trattati sono stati 576. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato degli anticorpi anti-topoisomerasi (ATA). I singoli pazienti sono stati sottoposti a un trattamento di studio in cieco per un periodo fino a 100 settimane (esposizione mediana a Nintedanib di 15,4 mesi; esposizione media a Nintedanib 14,5 mesi). L’endpoint primario era il tasso annuale di declino della CVF in 52 settimane. Gli endpoint secondari principali erano il cambiamento assoluto rispetto al basale del punteggio Rodnan Skin Score modificato (mRSS) alla settimana 52 e il cambiamento assoluto rispetto al basale del punteggio totale Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) alla settimana 52. Nella popolazione globale, il 75,2% dei pazienti erano donne. L’età media (deviazione standard [DS, min-max]) era di 54,0 (12,2, 20-79) anni. Complessivamente, il 51,9% dei pazienti era affetto da sclerosi sistemica cutanea diffusa (SSc) mentre il 48,1% presentava una SSc cutanea limitata. Il tempo medio (DS) dalla prima insorgenza di sintomi non riconducibili al fenomeno di Raynaud era di 3,49 (1,7) anni. Il 49,0% dei pazienti era stabilmente in terapia con micofenolato al basale (46,5% micofenolato mofetile, 1,9% micofenolato sodico, 0,5% acido micofenolico). I profili di sicurezza dei pazienti con o senza micofenolato al basale erano comparabili.
Tasso annuale di declino della CVF Il tasso annuale di declino della CVF (mL) in 52 settimane era significativamente ridotto di 41,0 mL nei pazienti trattati con nintedanib rispetto a quelli trattati con placebo (Tabella 14), corrispondente a un effetto relativo del trattamento pari al 43,8%.
Tabella 14: Tasso annuale di declino della CVF (mL) in 52 settimane
| Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | |
| Numero di pazienti analizzati | 288 | 287 |
| Tasso1 (ES) di declino in 52 settimane | -93,3 (13,5) | -52,4 (13,8) |
| Confronto verso placebo |
| Differenza1 | 41,0 | |
| IC 95% | (2,9, 79,0) | |
| valore p | < 0,05 |
1 Basato su una regressione a coefficienti casuali con effetti categoriali fissi di trattamento, stato ATA, genere, effetti continui fissi di tempo, basale CVF [mL], età, altezza e comprendendo le interazioni trattamento-tempo e basale-tempo. L’effetto casuale è stato incluso per intercettazione specifica del paziente e tempo. Gli errori intrinseci al paziente sono stati modellati secondo una matrice di varianza e covarianza non strutturata. La variabilità interindividuale è stata modellata secondo una matrice di varianza e covarianza a componenti di varianza.
L’effetto di Nintedanib nella riduzione del tasso annuale di declino della CVF era simile nelle analisi di sensibilità pre-specificate e non è stata riscontrata alcuna eterogeneità nei sottogruppi prespecificati (ad esempio per età, genere e uso di micofenolato).
Inoltre sono stati osservati effetti simili su altri endpoint della funzionalità polmonare, ad esempio cambiamento assoluto rispetto al basale della CVF in mL alla settimana 52 (Figura 5 e Tabella 12) e tasso di declino del valore previsto di CVF in % in 52 settimane (Tabella 13), fornendo ulteriori elementi a sostegno degli effetti di Nintedanib sul rallentamento della progressione della SSc-ILD. Inoltre, un limitato numero di pazienti del gruppo Nintedanib ha avuto un declino assoluto previsto della CVF > 5% (20,6% nel gruppo Nintedanib rispetto al 28,5% nel gruppo placebo, OR = 0,65, p = 0,0287). Il declino relativo della CVF in mL > 10% era comparabile in entrambi i gruppi (16,7% nel gruppo Nintedanib rispetto al 18,1% nel gruppo placebo, OR = 0,91, p = 0,6842). In queste analisi, i valori mancanti della CVF alla settimana 52 sono stati imputati al peggior valore del paziente durante il trattamento.
Una analisi esplorativa dei dati fino a 100 settimane (durata massima del trattamento in SENSCIS) ha indicato che l’effetto di Nintedanib durante il trattamento sul rallentamento della progressione della SSc-ILD è continuato oltre le 52 settimane.
Figura 5: Media (ESM) del cambiamento osservato della CVF rispetto al basale (mL) in 52 settimane bid = due volte al giorno
Tabella 15: Cambiamento assoluto della CVF (mL) rispetto al basale alla settimana 52
| Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | |
| Numero di pazienti analizzati | 288 | 288 |
| Media (DS) rispetto al basale | 2 541,0 (815,5) | 2 458,5 (735,9) |
| Media1 (ES) del cambiamento rispetto al basale alla settimana 52 | -101,0 (13,6) | -54,6 (13,9) |
| Confronto verso placebo | ||
| Media1 | 46,4 | |
| IC 95% | (8,1, 84,7) | |
| valore p | < 0,05 |
1 Basato su un modello misto per misure ripetute (MMRM), con effetti categoriali fissi di stato ATA, visita, interazione visita-trattamento, interazione visita-basale, età, genere e altezza. La visita era la misura ripetuta. Gli errori intrinseci al paziente sono stati modellati secondo una matrice di varianza e covarianza non strutturata. La media aggiustata era basata su tutti i pazienti analizzati nel modello (non solo pazienti con un basale e una misura alla settimana 52).
Tabella 16: Tasso annuale di declino della CVF (% prevista) in 52 settimane
| Placebo | Nintedanib 150 mg due volte al giorno | |
| Numero di pazienti analizzati | 288 | 287 |
| Tasso1 (ES) di declino in 52 settimane | -2,6 (0,4) | -1,4 (0,4) |
| Confronto verso placebo | ||
| Differenza1 | 1,15 | |
| IC 95% | (0,09, 2,21) | |
| valore p | < 0,05 |
1 Basato su una regressione a coefficienti casuali con effetti categoriali fissi di trattamento, stato ATA, genere, effetti continui fissi di tempo, basale CVF [% prevista] e comprendendo le interazioni trattamento-tempo e basale-tempo. L’effetto casuale è stato incluso per intercettazione specifica del paziente e tempo. Gli errori intrinseci al paziente sono stati modellati secondo una matrice di varianza e covarianza non strutturata. La variabilità interindividuale è stata modellata secondo una matrice di varianza e covarianza a componenti di varianza.
Cambiamento rispetto al basale del punteggio Rodnan Skin Score modificato (mRSS) alla settimana 52 Il cambiamento assoluto della media aggiustata rispetto al basale del punteggio mRSS alla settimana 52 era comparabile tra il gruppo Nintedanib (-2,17 (IC 95% -2,69, -1,65)) e il gruppo placebo (-1,96 (IC 95% -2,48, -1,45)). La differenza media aggiustata tra i gruppi di trattamento era -0,21 (IC 95% -0,94, 0,53; p = 0,5785).
Cambiamento rispetto al basale del punteggio totale St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) alla settimana 52 Il cambiamento assoluto della media aggiustata rispetto al basale del punteggio totale SGRQ alla settimana 52 era comparabile tra il gruppo Nintedanib (0,81 (IC 95% -0,92, 2,55)) e il gruppo placebo (-0,88 (IC95% -2,58, 0,82)). La differenza media aggiustata tra i gruppi di trattamento era 1,69 (IC 95% -0,73, 4,12; p = 0,1711). Analisi della sopravvivenza La mortalità nell’intero studio era comparabile tra il gruppo Nintedanib (N = 10; 3,5%) e il gruppo placebo (N = 9; 3,1%). L’analisi del tempo al decesso nell’intero studio ha prodotto un HR di 1,16 (IC 95% 0,47, 2,84; p = 0,7535).
Intervallo QT In uno studio dedicato in pazienti con carcinoma a cellule renali, sono state registrate le misure degli intervalli QT/QTc ed è stato mostrato che una dose singola orale da 200 mg di nintedanib o dosi multiple orali da 200 mg di nintedanib somministrate due volte al giorno per 15 giorni non hanno prolungato l’intervallo QTcF.
Popolazione pediatrica
Malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti progressive clinicamente significative e malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD) nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni La sicurezza e l’efficacia clinica di nintedanib nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni con malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti clinicamente significative sono state studiate in uno studio di fase III esplorativo randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (InPedILD 1 199,337).
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere nintedanib due volte al giorno (dosi aggiustate in base al peso, incluso l’uso di una capsula da 25 mg) o un placebo corrispondente per 24 settimane, seguite da un trattamento in aperto con nintedanib di durata variabile. L’uso del trattamento standard era consentito, se ritenuto clinicamente indicato dal medico curante.
Gli obiettivi primari dello studio InPedILD erano la valutazione del rapporto dose‑risposta e la sicurezza di nintedanib nei bambini e negli adolescenti con ILD fibrosante clinicamente significativa. L’efficacia è stata valutata solo come obiettivo secondario.
Lo studio InPedILD ha arruolato bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni con ILD fibrosante clinicamente significativa e CVF pari ad almeno il 25% del valore previsto. I pazienti sono stati classificati come affetti da ILD fibrosante in base all’evidenza di fibrosi a due HRCT (una delle quali eseguita nei 12 mesi precedenti) o in base all’evidenza di fibrosi alla biopsia polmonare e a una HRCT eseguita nei 12 mesi precedenti.
La malattia clinicamente significativa era definita come un punteggio Fan ≥ 3 o come evidenza documentata di progressione clinica in qualunque arco di tempo. L’evidenza di progressione clinica era basata su un declino relativo della CVF ≥10% del valore previsto, un declino relativo della CVF del 5-10% del valore previsto con peggioramento dei sintomi, un peggioramento della fibrosi alla HRCT o in altre misure di peggioramento clinico attribuite alla progressione della fibrosi polmonare (ad es. aumento del fabbisogno di ossigeno, riduzione della capacità di diffusione), benché questo non fosse un requisito necessario per l’arruolamento di pazienti con punteggio Fan ≥ 3.
Complessivamente, sono stati randomizzati 39 pazienti (61,5% di genere femminile). Caratteristiche al basale:
- 6‑11 anni: 12 pazienti, 12‑17 anni: 27 pazienti. L’età media [deviazione standard (DS)] era di
12,6 (3,3) anni.
- Il peso medio (DS) era di 42,2 kg (17,8 kg); 6‑11 anni: 26,6 kg (10,4 kg), 12‑17 anni: 49,1 kg
(16,0 kg).
- Il punteggio z medio complessivo (DS) dell’IMC per età al basale era di -0,6 (1,8).
- Il punteggio z medio complessivo (DS) della CVF (DS) al basale era di -3,5 (1,9).
Le singole diagnosi di ILD di base più comuni nei pazienti arruolati erano:
- ‘Deficit delle proteine del surfattante’ (nintedanib: 26,9%, placebo: 38,5%).
- ‘Sclerosi sistemica’ (nintedanib: 15,4%, placebo: 23,1%).
- ‘Polmonite tossica/da radiazioni/indotta da farmaci’ (nintedanib: 11,5%, placebo 7,7%).
- La ‘polmonite da ipersensibilità cronica’ è stata segnalata per 2 pazienti (nintedanib: 7,7%).
- Le restanti diagnosi di ILD di base, segnalate per 1 paziente ciascuna, erano:
o fibrosi post‑HSCT, o AR giovanile, o artrite idiopatica giovanile, o dermatomiosite (DM), o polmonite interstiziale desquamativa, o influenza H1N1, o diagnosi non chiara (malattia polmonare cronica diffusa), o sindrome Copa, o mutazione del gene Copa, o malattia indifferenziata del tessuto connettivo, o bronchiolite obliterante post-infettiva, o ILD non specificata, o Idiopatica, o vasculopatia idiopatica e associata a STING.
I risultati dell’endpoint primario erano:
- Esposizione a nintedanib:
o L’esposizione a nintedanib, descritta come AUCτ,ss basata sul campionamento allo stato stazionario è risultata ampiamente simile nei bambini e negli adolescenti e comparabile all’AUCτ,ss osservata negli adulti (vedere paragrafo 5.2).
- Eventi avversi emergenti dal trattamento (settimana 24):
o Gruppo nintedanib: 84,6% dei pazienti (6‑11 anni: 75,0%, 12‑17 anni: 88,9%) o Gruppo placebo: 84,6% dei pazienti (6‑11 anni: 100%, 12‑17 anni: 77,8%). Il cambiamento rispetto al basale nella capacità vitale forzata (% di CVF) prevista è stato esaminato come endpoint secondario di efficacia. Risultati (Figura 6):
- Settimana 24:
o Gruppo nintedanib: cambiamento della media aggiustata = 0,31 (IC 95% -2,36, 2,98) o Gruppo placebo: cambiamento della media aggiustata = -0,89 (IC 95% -4,61, 2,82) o Differenza nella % di CVF prevista: 1,21 (IC 95% -3,40, 5,81) a favore di nintedanib.
- Settimana 52:
o Gruppo randomizzato a nintedanib: cambiamento della media aggiustata = 0,79 (IC 95% -2,95, 4,53) o Gruppo randomizzato al placebo: cambiamento della media aggiustata = -0,98 (IC 95% -6,26, 4,30) Per l’endpoint della % di CVF prevista e per una serie di altri endpoint esplorativi di efficacia è stata osservata un’elevata variabilità nelle risposte al trattamento con nintedanib tra i pazienti pediatrici. Figura 6: Media aggiustata (ES) del cambiamento assoluto rispetto al basale nella % di CVF prevista in 52 settimane – gruppi di trattamento*
* Dopo 24 settimane di trattamento, tutti i pazienti hanno ricevuto nintedanib nella fase in aperto dello studio.
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente nintedanib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’IPF. L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente nintedanib nella popolazione pediatrica di età inferiore a 6 anni per le ILD fibrosanti (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
Meccanismo d’azione
Nintedanib è un triplo inibitore dell’angiochinasi che blocca l’attività chinasica dei recettori dei fattori di crescita endoteliali vascolari (VEGFR 1‑3), dei recettori dei fattori di crescita derivati dalle piastrine (PDGFR α e ß) e dei recettori dei fattori di crescita dei fibroblasti (FGFR 1‑3). Nintedanib si lega in modo competitivo al sito di legame per l’adenosina trifosfato (ATP) di questi recettori e blocca la segnalazione intracellulare, cruciale per la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule endoteliali e perivascolari (periciti e cellule della muscolatura liscia vascolare). Inoltre sono inibite la proteina tirosin‑chinasi tipo Fms (Flt)‑3, la proteina tirosin‑chinasi specifica dei linfociti (Lck) e la proteina tirosin‑chinasi proto‑oncogene Src (Src).
Effetti farmacodinamici
L’angiogenesi tumorale è una caratteristica essenziale che contribuisce alla crescita del tumore, alla progressione e alla formazione di metastasi ed è attivata principalmente dal rilascio di fattori proangiogenici, secreti dalla cellula tumorale (cioè VEGF e bFGF) per attrarre le cellule endoteliali ospiti e le cellule perivascolari, facilitando l’apporto di ossigeno e nutrienti tramite il sistema vascolare ospite. Nei modelli tumorali preclinici, nintedanib, usato come agente singolo, interferiva con efficacia nella formazione e nel mantenimento del sistema vascolare del tumore, comportando l’inibizione della crescita tumorale e la stasi del tumore. In particolare, il trattamento di xenotrapianti tumorali con nintedanib ha portato a una rapida riduzione della densità dei microvasi tumorali, della copertura dei vasi da parte dei periciti e della perfusione del tumore. Le misure rilevate mediante risonanza magnetica dinamico‑perfusionale (DCE‑MRI) hanno mostrato un effetto antiangiogenico di nintedanib nell’uomo. L’effetto non era chiaramente dose‑dipendente, ma la maggior parte delle risposte è stata osservata a dosi ≥ 200 mg. La regressione logistica ha mostrato un’associazione statisticamente significativa dell’effetto antiangiogenico all’esposizione a nintedanib. Gli effetti visibili alla DCE‑MRI sono stati osservati 24‑48 ore dopo la prima assunzione del medicinale e sono stati mantenuti o sono persino aumentati dopo un trattamento continuativo di diverse settimane. Non sono state rilevate correlazioni fra risposta nella DCE‑MRI e la successiva riduzione clinicamente significativa delle dimensioni della lesione bersaglio, ma la risposta nella DCE‑MRI è stata associata a stabilizzazione della malattia.
Efficacia e sicurezza clinica
Efficacia nello studio registrativo di fase III LUME‑Lung 1 L’efficacia e la sicurezza di nintedanib sono state studiate in 1 314 pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato, metastatico o ricorrente dopo una precedente linea di chemioterapia. Per “localmente ricorrente” si è intesa la ricorrenza locale del tumore senza metastasi al momento dell’ingresso nello studio. Lo studio ha incluso 658 pazienti (50,1%) con adenocarcinoma, 555 pazienti (42,2%) con carcinoma a cellule squamose e 101 pazienti (7,7%) con tumori di altre istologie. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere nintedanib 200 mg due volte al giorno per via orale in associazione con 75 mg/m2 di docetaxel per via endovenosa ogni 21 giorni (n = 655) o placebo due volte al giorno per via orale in associazione con 75 mg/m2 di docetaxel ogni 21 giorni (n = 659). La randomizzazione è stata stratificata in base al performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 rispetto a 1), al trattamento precedente con bevacizumab (si rispetto a no), alle metastasi cerebrali (si rispetto a no) e all’istologia del tumore (squamoso rispetto a non squamoso).
Le caratteristiche dei pazienti erano bilanciate nei bracci di trattamento a livello della popolazione complessiva e dei sottogruppi in base all’istologia. Nella popolazione complessiva, il 72,7% dei pazienti era di genere maschile. La maggior parte dei pazienti era di etnia non asiatica (81,6%), l’età mediana era di 60,0 anni, il performance status ECOG al basale era pari a 0 (28,6%) o 1 (71,3%); un paziente aveva un performance status ECOG al basale pari a 2. Il 5,8% dei pazienti aveva metastasi cerebrali stabili al momento dell’ingresso nello studio e il 3,8% era stato trattato in precedenza con bevacizumab. Lo stadio della malattia è stato determinato al momento della diagnosi con il metodo UICC (Union Internationale Contre le Cancer) /AJCC (American Joint Committee on Cancer) Edizione 6 o Edizione 7. Nella popolazione complessiva, il 16,0% dei pazienti aveva uno stadio della malattia < IIIB/IV, il 22,4% aveva stadio della malattia IIIB e il 61,6% aveva stadio della malattia IV. Il 9,2% dei pazienti è stato ammesso nello studio con malattia in stadio localmente ricorrente secondo la valutazione alla visita basale. Per i pazienti con istologia adenocarcinoma, il 15,8% aveva stadio della malattia < IIIB/IV, il 15,2% aveva stadio della malattia IIIB e il 69,0% aveva stadio della malattia IV. Il 5,8% dei pazienti con adenocarcinoma è stato ammesso nello studio con malattia in stadio localmente ricorrente secondo la valutazione alla visita basale. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo la valutazione di un comitato di revisione indipendente (IRC) in base alla popolazione intent‑to‑treat (ITT) e sulla base dell’istologia. La sopravvivenza globale (OS) era l’endpoint secondario principale. Altri outcome di efficacia hanno incluso risposta obiettiva, controllo della malattia, cambiamento delle dimensioni del tumore e qualità della vita correlata allo stato di salute.
L’aggiunta di nintedanib a docetaxel ha determinato una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione o di morte del 21% per la popolazione complessiva (hazard ratio (HR) 0,79; intervallo di confidenza (IC) 95%: 0,68‑0,92; p = 0,0019) come determinato dal comitato di revisione indipendente. Questo risultato è stato confermato nell’analisi di follow‑up della PFS (HR 0,85; IC 95%: 0,75‑0,96; p = 0,0070) che ha compreso tutti gli eventi raccolti al momento dell’analisi finale dell’OS. L’analisi della sopravvivenza globale nella popolazione complessiva non ha raggiunto significatività statistica (HR 0,94; IC 95%: 0,83‑1,05). Va notato che le analisi prepianificate in base all’istologia hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa nell’OS tra i bracci di trattamento solo nella popolazione con adenocarcinoma (Tabella 17).
Come mostrato nella Tabella 17, l’aggiunta di nintedanib a docetaxel ha determinato una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione o di morte del 23% per la popolazione con adenocarcinoma (HR 0,77; IC 95%: 0,62‑0,96). In linea con queste osservazioni, gli endpoint correlati dello studio quali il controllo della malattia e il cambiamento delle dimensioni del tumore hanno mostrato miglioramenti significativi.
Tabella 17: Risultati di efficacia per lo studio LUME‑Lung 1 per i pazienti con istologia adenocarcinoma
| Nintedanib + Docetaxel | Placebo + Docetaxel | |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS)* – analisi primaria | ||
| Pazienti, n | 277 | 285 |
| Numero di decessi o di progressioni, n (%) | 152 (54,9) | 180 (63,2) |
| PFS mediana [mesi] | 4.0 | 2.8 |
| HR (IC 95%) | 0,77 (0,62; 0,96) | |
| Valore p del Log‑Rank Test stratificato** | 0,0193 | |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS)*** – analisi di follow‑up | ||
| Pazienti, n | 322 | 336 |
| Numero di decessi o di progressioni, n (%) | 255 (79,2) | 267 (79,5) |
| PFS mediana [mesi] | 4.2 | 2.8 |
| HR (95% CI) | 0,84 (0,71; 1,00) | |
| Valore p del Log‑Rank Test stratificato** | 0,0485 | |
| Controllo della malattia [%] | 60,2 | 44,0 |
| Odds ratio (IC 95%)+ | 1,93 (1,42; 2,64) | |
| Valore p+ | < 0,0001 | |
| Risposta obiettiva [%] | 4,7 | 3,6 |
| Odds ratio (IC 95%)+ | 1,32 (0,61; 2,93) | |
| valore p+ | 0,4770 | |
| Riduzione del tumore [%]° | ‑7,76 | ‑0,97 |
| Valore p° | 0,0002 | |
| Sopravvivenza complessiva (OS)*** | ||
| Pazienti, n | 322 | 336 |
| Numero di decessi, n (%) | 259 (80,4) | 276 (82,1) |
| OS mediana [mesi] | 12,6 | 10,3 |
| HR (IC 95%) | 0,83 (0,70; 0,99) | |
| Valore p del Log‑Rank Test stratificato* | 0,0359 |
HR: hazard ratio; IC: intervallo di confidenza * Analisi primaria della PFS eseguita dopo l’osservazione di 713 eventi di PFS in base alla valutazione dell’IRC nella popolazione complessiva ITT (332 eventi nei pazienti con adenocarcinoma). ** Stratificato per PS ECOG al basale (0 rispetto a 1), metastasi cerebrali al basale (si rispetto a no) e trattamento precedente con bevacizumab (si rispetto a no). *** Analisi della OS e analisi di follow‑up della PFS eseguite dopo l’osservazione di 1 121 decessi nella popolazione complessiva ITT (535 eventi nei pazienti con adenocarcinoma). + Odds ratio e valore p sono stati ottenuti da un modello di regressione logistica aggiustato in base al performance status ECOG basale (0 rispetto a 1). ° Media aggiustata della migliore % di cambiamento rispetto al basale e al valore p generati da un modello ANOVA aggiustando per PS ECOG basale (0 rispetto a 1), metastasi cerebrali al basale (si rispetto a no) e trattamento precedente con bevacizumab (si rispetto a no).
Un miglioramento statisticamente significativo della OS a favore del trattamento con nintedanib più docetaxel è stato dimostrato nei pazienti con adenocarcinoma, con una riduzione pari al 17% del rischio di morte (HR 0,83, p = 0,0359) e con un miglioramento della OS mediana pari a 2,3 mesi (10,3 rispetto a 12,6 mesi, Figura 7).
Figura 7: Curva di Kaplan‑Meier per la sopravvivenza globale per i pazienti con istologia adenocarcinoma per gruppo di trattamento nello studio LUME‑Lung 1
Mediana (mesi) Placebo 10,3 Nintedanib 12,6 Hazard ratio 0,83 (IC 95%: 0,70; 0,99) p = 0,0359
)% ( a z n e v iv v 52,7% a r p o s id à tilib 44,7% 25,7% a b o r P
19,1%
Tempo (mesi) N° di pazienti a rischio
Placebo Ninteda nib
È stata eseguita un’analisi pre‑specificata nella popolazione di pazienti con adenocarcinoma che sono stati ammessi allo studio con una prognosi di trattamento ritenuta particolarmente sfavorevole, nello specifico, pazienti che hanno mostrato progressione di malattia durante o poco dopo la terapia di prima linea precedente l’ingresso nello studio. Tale popolazione comprendeva i pazienti con adenocarcinoma identificati al basale come pazienti che sono entrati nello studio meno di 9 mesi dopo l’inizio della loro terapia di prima linea. Il trattamento di questi pazienti con nintedanib in associazione con docetaxel ha ridotto il rischio di morte del 25%, rispetto al placebo più docetaxel (HR 0,75; IC 95%: 0,60‑0,92; p = 0,0073). La OS mediana era prolungata di 3 mesi (nintedanib:10,9 mesi; placebo: 7,9 mesi). In un’analisi post‑hoc su pazienti con adenocarcinoma che sono entrati nello studio ed erano in progressione di malattia da un tempo pari o superiore a 9 mesi dall’inizio della terapia di prima linea, la differenza non è risultata statisticamente significativa (HR per OS: 0,89, IC 95% 0,66‑1,19). La percentuale di pazienti con adenocarcinoma allo stadio di malattia inferiore a IIIB/IV alla diagnosi era ridotta e bilanciata fra i bracci di trattamento (placebo: 54 pazienti (16,1%); nintedanib: 50 pazienti (15,5%)). L’HR di questi pazienti per PFS e OS era rispettivamente di 1,24 (IC 95%: 0,68, 2,28) e 1,09 (IC 95%: 0,70, 1,70). Tuttavia la dimensione del campione era ridotta, non vi è stata interazione significativa e l’IC era ampio e includeva l’HR per OS della popolazione complessiva con adenocarcinoma.
Qualità della vita Il trattamento con nintedanib non ha modificato significativamente il tempo al deterioramento dei sintomi pre‑specificati quali tosse, dispnea e dolore, ma ha determinato un deterioramento significativo nella scala dei sintomi della diarrea. Ciononostante, è stato osservato il beneficio complessivo del trattamento con nintedanib senza influire negativamente sulla qualità della vita soggettiva.
Effetto sull’intervallo QT Le misure degli intervalli QT/QTc sono state registrate e analizzate da uno studio dedicato che ha confrontato nintedanib in monoterapia rispetto a sunitinib in monoterapia in pazienti con carcinoma a cellule renali. In questo studio, dosi singole orali da 200 mg di nintedanib e dosi multiple orali da 200 mg di nintedanib somministrate due volte al giorno per 15 giorni non hanno prolungato l’intervallo QTcF. Tuttavia, non è stato condotto alcuno studio completo sull’intervallo QT per nintedanib somministrato in associazione con docetaxel.
Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con nintedanib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Nintedanib ha raggiunto le concentrazioni plasmatiche massime circa 2‑4 ore dopo la somministrazione per via orale di capsule molli di gelatina a stomaco pieno (intervallo 0,5‑8 ore). La biodisponibilità assoluta di una dose di 100 mg era pari al 4,69% (IC 90%: 3,615‑6,078) nei volontari sani. L’assorbimento e la biodisponibilità sono ridotti dagli effetti del trasportatore e in maniera significativa dal metabolismo di primo passaggio. L’esposizione a nintedanib è aumentata proporzionalmente alla dose nell’intervallo di dosi 50‑450 mg una volta al giorno e 150‑300 mg due volte al giorno. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario erano raggiunte al massimo entro una settimana di somministrazione.
Dopo l’assunzione di cibo l’esposizione a nintedanib aumentava di circa il 20% rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno (IC: 95,3‑152,5%) e l’assorbimento ne risultava rallentato (tmax mediano a digiuno: 2,00 ore, a stomaco pieno: 3,98 h). In uno studio in vitro, mescolare nintedanib capsule con una piccola quantità di purea di mela o budino al cioccolato per un massimo di 15 minuti non ha avuto alcuna influenza sulla qualità farmaceutica. Con un tempo di esposizione più lungo al cibo morbido sono stati osservati rigonfiamento e deformazione delle capsule dovuti all’assorbimento di acqua da parte dell’involucro di gelatina delle capsule. Non si prevede quindi che l’assunzione delle capsule con cibi morbidi alteri l’effetto clinico, se avviene immediatamente.
Distribuzione Nintedanib segue una cinetica di distribuzione almeno bifasica. Dopo l’infusione endovenosa è stato osservato un volume di distribuzione elevato (Vss: 1 050 L, 45,0% gCV).
Il legame proteico in vitro di nintedanib nel plasma umano era elevato, con una frazione legata pari al 97,8%. L’albumina sierica è considerata la principale proteina di legame. Nintedanib è distribuito principalmente nel plasma, con un rapporto sangue/plasma pari a 0,869.
Biotrasformazione La reazione metabolica prevalente per nintedanib è la scissione idrolitica tramite le esterasi, che porta alla formazione di BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero. BIBF 1202 viene successivamente glucuronidato dagli enzimi uridina 5’-difosfoglucuronosiltransferasi (UGT), nello specifico da UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 e UGT 1A10, a BIBF 1202 glucuronide. Solo una minima parte della biotrasformazione di nintedanib era a carico del CYP, il cui principale enzima coinvolto era CYP 3A4. Non è stato possibile rilevare il principale metabolita CYP‑dipendente nel plasma nello studio ADME condotto sull’uomo. In vitro, il metabolismo CYP‑dipendente era responsabile di circa il 5%, rispetto al 25% della scissione degli esteri. Nintedanib, BIBF 1202 e BIBF 1202 glucuronide non hanno inibito né indotto gli enzimi CYP negli studi preclinici. Non si prevedono pertanto interazioni farmacologiche tra nintedanib e i substrati, gli inibitori o gli induttori del CYP.
Eliminazione La clearance plasmatica totale dopo l’infusione endovenosa era elevata (CL: 1 390 mL/min, 28,8% gCV). L’escrezione urinaria del principio attivo non modificato entro 48 ore era pari allo 0,05% della dose (31,5% gCV) dopo la somministrazione orale e pari a circa l’1,4% della dose (24,2% gCV) dopo la somministrazione endovenosa; la clearance renale era pari a 20 mL/min (32,6% gCV). La principale via di eliminazione della radioattività correlata al medicinale dopo somministrazione orale di [14C] nintedanib era l’escrezione per via fecale/biliare (93,4% della dose, 2,61% gCV). Il contributo dell’escrezione renale alla clearance totale era basso (0,649% della dose, 26,3% gCV). Il recupero globale era considerato completo (oltre il 90%) entro i 4 giorni successivi alla somministrazione. L’emivita terminale di nintedanib era compresa tra 10 e 15 ore (gCV pari a circa il 50%).
Linearità/Non linearità La farmacocinetica (PK) di nintedanib può essere considerata lineare rispetto al tempo (cioè i dati per la dose singola possono essere estrapolati per ottenere i dati per la dose multipla). L’accumulo con somministrazioni multiple era pari a 1,04 volte per la Cmax e 1,38 volte per l’AUCτ. Le concentrazioni minime di nintedanib erano stabili per oltre un anno.
Altre informazioni sulle interazioni farmacologiche
Metabolismo Non si prevedono interazioni farmacologiche tra nintedanib e i substrati, gli inibitori o gli induttori del CYP, poiché nintedanib, BIBF 1202 e BIBF 1202 glucuronide non hanno inibito né indotto gli enzimi del CYP negli studi preclinici e poiché nintedanib non è metabolizzato dagli enzimi del CYP in misura rilevante.
Trasporto Nintedanib è un substrato della P‑gp. Per il potenziale di interazione di nintedanib con questo trasportatore, vedere paragrafo 4.5. Nintedanib non si è dimostrato né un substrato né un inibitore di OATP‑1B1, OATB‑1B3, OATB‑2B1, OCT‑2 o MRP‑2 in vitro. Nintedanib non si è dimostrato un substrato di BCRP. In vitro è stato osservato solo un debole potenziale inibitorio per OCT‑1, BCRP e P‑gp, ritenuto di rilevanza clinica ridotta. La stessa caratteristica è stata osservata per nintedanib come substrato di OCT‑1.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che) Nelle analisi esploratorie di farmacocinetica per gli eventi avversi, una maggiore esposizione a nintedanib era tendenzialmente associata ad aumenti degli enzimi epatici, ma non ad eventi avversi gastrointestinali. Le analisi di PK per l’efficacia non sono state eseguite per gli endpoint clinici. La regressione logistica ha mostrato un’associazione statisticamente significativa tra l’esposizione a nintedanib e la risposta nella DCE‑MRI.
Analisi farmacocinetica di popolazione nelle popolazioni speciali Le proprietà farmacocinetiche di nintedanib erano simili nei volontari sani, nei pazienti con IPF, nei pazienti con altre ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo, nei pazienti con SSc-ILD e nei pazienti oncologici. In base ai risultati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione (PopPK) condotta su pazienti con IPF e carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) (N = 1 191) e in base a ricerche descrittive, l’esposizione a nintedanib non era influenzata dal genere (corretto in base al peso corporeo), dalla compromissione renale lieve e moderata (stimata in base alla clearance della creatinina), dalle metastasi epatiche, dal punteggio del performance status ECOG, dal consumo di alcolici o dal genotipo P‑gp.
Le analisi PopPK hanno indicato effetti moderati sull’esposizione a nintedanib dipendenti dall’età, dal peso corporeo e dall’etnia (vedere di seguito). In base all’elevata variabilità interindividuale osservata nell’esposizione durante lo studio clinico LUME‑Lung 1, questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti. Tuttavia si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che presentano diversi di questi fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).
Età L’esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l’età. L’AUCτ,ss era diminuita del 16% per un paziente di 45 anni (5° percentile) ed era aumentata del 13% per un paziente di 76 anni (95° percentile) rispetto a un paziente con età pari alla mediana di 62 anni. L’intervallo di età coperto dall’analisi era dai 29 agli 85 anni; circa il 5% della popolazione aveva più di 75 anni. In base ad un modello PopPK, è stato osservato un aumento dell’esposizione a nintedanib di circa il 20-25% nei pazienti di età ≥ 75 anni rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni.
Popolazione pediatrica In base all’analisi dei dati farmacocinetici dello studio InPedILD (1199.337), la somministrazione orale di nintedanib secondo l’algoritmo di dosaggio basato sul peso ha determinato un’esposizione all’interno dell’intervallo osservato nei pazienti adulti. La media geometrica osservata delle esposizioni AUCτ,ss (coefficiente geometrico di variazione) è stata rispettivamente di 175 ng/mL h (85,1%) e 167 ng/mL h (83,6%) in 10 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni e 23 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni. Le analisi della relazione esposizione‑risposta dei dati dello studio InPedILD hanno indicato una relazione assimilabile a Emax tra l’esposizione e la % di CVF prevista, così come tra l’esposizione e il punteggio z per la CVF, supportata dai dati relativi agli adulti. Per la % di CVF prevista, l’EC50 era di 4,4 ng/mL (errore standard relativo: 28,6%), mentre per il punteggio z della CVF l’EC50 era di 5,0 ng/mL (errore standard relativo: 75,3%).
Nintedanib non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti con compromissione epatica. Nei bambini e negli adolescenti con ILD fibrosanti e compromissione epatica lieve (classe Child Pugh A), il modello di farmacocinetica di popolazione indica che le riduzioni raccomandate della dose (vedere paragrafo 4.2) dovrebbero determinare livelli di esposizione a nintedanib coerenti con quelli ottenuti nei pazienti adulti con compromissione epatica lieve (classe Child Pugh A) alla rispettiva dose ridotta raccomandata.
Peso corporeo È stata osservata una correlazione inversa fra peso corporeo ed esposizione a nintedanib. L’AUCτ,ss era aumentata del 25% per un paziente di 50 kg (5° percentile) ed era diminuita del 19% per un paziente di 100 kg (95° percentile) rispetto a un paziente con il peso mediano di 71,5 kg.
Etnia L’esposizione media della popolazione a nintedanib era maggiore del 33‑50% nei pazienti cinesi, taiwanesi e indiani ed era maggiore del 16% nei pazienti giapponesi, mentre era inferiore del 16‑22% nei pazienti coreani rispetto ai pazienti caucasici (dati corretti in base al peso corporeo). In base all’elevata variabilità interindividuale dell’esposizione, questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti. I dati disponibili sui soggetti di etnia africana erano molto limitati, ma rientravano nello stesso range dei dati disponibili per i soggetti caucasici.
Compromissione epatica In uno studio dedicato di fase I a dose singola, l’esposizione a nintedanib in base alla Cmax e all’AUC era di 2,2 volte maggiore nei volontari con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) rispetto ai volontari sani (IC 90% 1,3‑3,7 per la Cmax e 1,2‑3,8 per l’AUC rispettivamente). Nei volontari con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) l’esposizione era rispettivamente di 7,6 volte maggiore in base alla Cmax (IC 90% 4,4‑13,2) e di 8,7 volte maggiore (IC 90% 5,7‑13,1) in base all’AUC, rispetto ai volontari sani. I soggetti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) non sono stati studiati.
Trattamento in concomitanza con pirfenidone Il trattamento di nintedanib in concomitanza con pirfenidone è stato valutato in uno studio farmacocinetico dedicato su pazienti con IPF. Il gruppo 1 ha ricevuto una dose singola da 150 mg di nintedanib prima e dopo la titolazione di pirfenidone a 801 mg tre volte al giorno allo stato stazionario (N = 20 pazienti trattati). Il gruppo 2 ha ricevuto un trattamento in condizioni di stato stazionario di pirfenidone 801 mg tre volte al giorno e ne è stato definito il profilo PK prima e dopo almeno 7 giorni di trattamento in concomitanza con nintedanib 150 mg due volte al giorno (N = 17 pazienti trattati). Nel gruppo 1, i rapporti delle medie geometriche aggiustate (intervallo di confidenza (IC) 90%) erano pari al 93% (57%-151%) e al 96% (70%-131%) rispettivamente per la Cmax e l’AUC0-tz di nintedanib (n = 12 per confronto intraindividuo). Nel gruppo 2, i rapporti delle medie geometriche aggiustate (intervallo di confidenza (IC) 90%) erano pari al 97% (86%-110%) e al 95% (86%-106%) rispettivamente per la Cmax,ss e l’AUCτ,ss di pirfenidone (n = 12 per confronto intraindividuo). Sulla base dei risultati, non vi è alcuna evidenza di un’interazione farmacocinetica farmaco-farmaco rilevante tra nintedanib e pirfenidone quando somministrati in associazione (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento in concomitanza con bosentan In uno studio farmacocinetico dedicato, il trattamento di nintedanib in concomitanza con bosentan è stato studiato su volontari sani. I soggetti hanno ricevuto una dose singola da 150 mg di nintedanib prima e dopo dosi multiple da 125 mg di bosentan due volte al giorno allo stato stazionario. I rapporti delle medie geometriche aggiustate (intervallo di confidenza (IC) 90%) erano del 103% (86%-124%) e del 99% (91%-107%) rispettivamente per la Cmax e l’AUC0-tz di nintedanib (n = 13), il che indica che la somministrazione di nintedanib in concomitanza con bosentan non ha alterato la farmacocinetica di nintedanib.
Trattamento in concomitanza con contraccettivi ormonali orali In uno studio farmacocinetico dedicato, pazienti di genere femminile con SSc‑ILD hanno ricevuto una dose singola di un’associazione di 30 µg di etinilestradiolo e 150 µg di levonorgestrel prima e dopo la somministrazione due volte al giorno di 150 mg di nintedanib per almeno 10 giorni. I rapporti delle medie geometriche aggiustate (intervallo di confidenza (IC) 90%) erano rispettivamente del 117% (108% ‑ 127%; Cmax) e del 101% (93% ‑ 111%; AUC0‑tz) per etinilestradiolo e del 101% (90% ‑ 113%; Cmax) e del 96% (91% ‑ 102%; AUC0‑tz) per levonorgestrel (n = 15), il che indica che la co‑somministrazione di nintedanib non ha effetti rilevanti sull’esposizione plasmatica a etinilestradiolo e levonorgestrel.
Rapporto esposizione-risposta Le analisi della relazione esposizione-risposta nei pazienti con IPF e altre ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo hanno indicato una debole relazione tra l’esposizione plasmatica a nintedanib e gli aumenti di ALT e/o AST. La dose effettivamente somministrata potrebbe essere un fattore predittivo migliore del rischio di sviluppare diarrea di qualsiasi intensità, anche se non è possibile escludere l’esposizione plasmatica come fattore di rischio (vedere paragrafo 4.4). Per le analisi della relazione esposizione-risposta nella popolazione pediatrica, vedere il sottoparagrafo “Popolazione pediatrica”.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicologia generale Gli studi di tossicità a dose singola nel ratto e nel topo hanno indicato un basso potenziale di tossicità acuta per nintedanib. Negli studi di tossicità a dose ripetuta in ratti giovani, sono stati osservati cambiamenti irreversibili dello smalto e della dentina degli incisivi a crescita rapida e continua, ma non dei premolari o dei molari. È stato inoltre osservato un ispessimento delle placche epifisarie durante le fasi di accrescimento osseo, che è risultato reversibile dopo l’interruzione del trattamento. Queste modifiche sono note per altri inibitori del VEGFR-2 e possono essere considerate effetti di classe.
In studi di tossicità condotti su animali non roditori sono stati osservati diarrea e vomito, accompagnati da riduzione del consumo di cibo e da perdita di peso corporeo.
Non vi era evidenza di aumenti degli enzimi epatici nel ratto, nel cane e nelle scimmie cynomolgus. Lievi aumenti degli enzimi epatici, non dovuti ad effetti avversi come la diarrea, sono stati osservati solo nelle scimmie rhesus.
Tossicità riproduttiva Nel ratto, sono stati osservati mortalità embrio-fetale ed effetti teratogeni a livelli di esposizione inferiori all’esposizione umana alla MRHD di 150 mg due volte al giorno (per IPF, malattie interstiziali interstiziali, SSc-ILD) e 200 mg due volte al giorno (per NSCLC). Effetti sullo sviluppo dello scheletro assiale e sullo sviluppo delle grandi arterie sono stati notati anche a livelli di esposizione sub-terapeutici.
Nel coniglio, la mortalità embrio-fetale e gli effetti teratogeni sono stati osservati a un’esposizione di circa 3 volte superiore rispetto alla MRHD di 150 mg due volte al giorno (per IPF, malattie interstiziali interstiziali, SSc-ILD), ma sono stati notati effetti ambigui sullo sviluppo embrio-fetale dello scheletro assiale e del cuore già a un’esposizione inferiore rispetto alla MRHD di 150 mg due volte al giorno.
Nel coniglio, la mortalità embrio‑fetale è stata osservata a un’esposizione di circa 8 volte superiore rispetto alla MRHD di 200 mg due volte al giorno (per NSCLC). Effetti teratogeni sugli archi aortici in associazione con effetti sul cuore e sul sistema urogenitale sono stati notati a un’esposizione di circa 4 volte superiore alla MRHD di 200 mg due volte al giorno e sullo sviluppo embrio‑fetale dello scheletro assiale a un’esposizione 3 volte superiore alla MRHD di 200 mg due volte al giorno.
In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nel ratto, sono stati osservati effetti sullo sviluppo pree post-natale a un’esposizione inferiore rispetto alla MRHD di 150 mg due volte al giorno.
Uno studio sulla fertilità maschile e sulle fasi iniziali dello sviluppo embrionale fino all’impianto, condotto sui ratti, non ha rivelato effetti sull’apparato riproduttivo maschile e sulla fertilità maschile.
Nel ratto, piccole quantità di nintedanib radiomarcato e/o dei suoi metaboliti sono escrete nel latte (≤ 0,5% della dose somministrata).
Da studi di carcinogenicità della durata di 2 anni condotti su topi e ratti non è risultata evidenza di potenziale cancerogeno di nintedanib.
Gli studi di genotossicità non hanno indicato potenziale mutageno per nintedanib.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula Trigliceridi saturi a catena media Gliceridi semisintetici solidi Polisorbato 80 Sorbitano oleato
Involucro della capsula Gelatina Glicerolo Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Acqua purificata
Inchiostro di stampa Smalto di gomma lacca Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico (E1520)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
30 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
Le capsule molli sono disponibili nelle seguenti confezioni:
30 x 1, 60 x 1 e 120 x 1 capsula molle in blister monodose perforati in OPA/Al/PVC-Al.
30, 60 e 120 capsule molli in blister in OPA/Al/PVC-Al.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
In caso di contatto con il contenuto della capsula, lavare immediatamente le mani con abbondante acqua (vedere paragrafo 4.2).
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Dr. Reddy’s S.r.l. Piazza Santa Maria Beltrade 1 20123, Milano (MI) Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC 052207014 “100 MG CAPSULE MOLLI” 30 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
AIC 052207026 “100 MG CAPSULE MOLLI” 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
AIC 052207038 “100 MG CAPSULE MOLLI” 120 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
AIC 052207040 “100 MG CAPSULE MOLLI” 30X1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA
AIC 052207053 “100 MG CAPSULE MOLLI” 60X1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA
AIC 052207065 “100 MG CAPSULE MOLLI” 120X1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA
AIC 052207077 “150 MG CAPSULE MOLLI” 30 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
AIC 052207089 “150 MG CAPSULE MOLLI” 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
AIC 052207091 “150 MG CAPSULE MOLLI” 120 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
AIC 052207103 “150 MG CAPSULE MOLLI” 30X1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA
AIC 052207115 “150 MG CAPSULE MOLLI” 60X1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA
AIC 052207127 “150 MG CAPSULE MOLLI” 120X1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
