Octreotide Bio.L.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Octreotide Bio.L.: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
OCTREOTIDE BIOINDUSTRIA L.I.M. 0,05 mg/ml – 0,1 mg/ml – 0,5 mg/ml – 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,05 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione Una fiala contiene octreotide acetato equivalente a 0,05 mg di octreotide.
Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,1 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione Una fiala contiene octreotide acetato equivalente a 0,1 mg di octreotide.
Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione Una fiala contiene octreotide acetato equivalente a 0,5 mg di octreotide.
Octreotide Bioindustria L.I.M. 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione Un flaconcino contiene octreotide acetato equivalente a 1 mg di octreotide.
oOctreotide Bioindustria L.I.M. nel dosaggio da 0.05mg/ml, 0.1mg/ml, 0.5mg/ml e lmg/5ml contiene sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione. La soluzione è limpida ed incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Controllo sintomatico e riduzione dei livelli plasmatici dell’ormone della crescita (GH) e IGF-1 in pazienti con acromegalia non adeguatamente controllati con terapia chirurgica o radioterapia. Octreotide Bioindustria L.I.M. è anche indicato nei pazienti acromegalici nei quali l’intervento chirurgico sia controindicato o comunque non accettato o in attesa che la radioterapia raggiunga la massima efficacia.
Trattamento dei sintomi associati a tumori endocrini funzionanti gastro-entero- pancreatici (GEP) come tumoricarcinoidi con caratteristiche della sindrome del carcinoide (vedere paragrafo 5.1).
OCTREOTIDE Bioindustria L.I.M. non è una terapia antitumorale e non e curativa in questi pazienti.
Prevenzioni dellecomplicazioni conseguenti ad interventi chirurgici sul pancreas.
Trattamento d’urgenza per bloccare l’emorragia e proteggere dal risanguinamento causati da varici gastro-esofagee in pazienti cirrotici. Octreotide Bioindustria L.I.M. è da utilizzarsi in associazione con uno specifico trattamento come la scleroterapia endoscopica.
Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH:
quando la secrezione non si normalizza dopo chirurgia e/o radioterapia;
in pazienti in cui la chirurgia non e appropriata;
in pazienti irradiati, fino a quando la radioterapia raggiunga l’efficacia.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Tumori endocrini gastro-entero-pancreatici
Iniziare con una dose di 0,05 mg per una o due volte al giorno per via sottocutanea
Sulla base della risposta clinica, effetto sui livelli di ormoni prodotti dal tumore ( in caso di tumori carcinoidi, delle concentrazioni urinarie di acido 5- idrossiindolacetico) e della tollerabilità il dosaggio può essere gradualmente aumentato a 0,1-0,2 mg per 3 volte al giorno. In alcuni casi eccezionali è necessario ricorrere a dosaggi superiori. Le dosi di mantenimento devono essere adattate al singolo paziente.
Nei tumori carcinoidi la terapia deve essere interrotta se non si è ottenuto un beneficio entro una settimana dall’inizio del trattamento con Octreotide Bioindustria L.I.M. alla massima dose tollerata.
Acromegalia Inizialmente 0,05 – 0,1 mg ogni 8 – 12 ore per via sottocutanea. Eventuali variazioni posologiche devono essere stabilite in base a controlli mensili delle concentrazioni plasmatiche di GH e IGF-1 (valore di riferimento: GH < 2,5 ng/mL; IGF-1 nel range di normalità), della sintomatologia clinica e della tollerabilità. Nella maggioranza dei pazienti la dose ottimale giornaliera è 0,3 mg. Non deve essere superata la dose massima di 1,5 mg al giorno. Nei pazienti con dose stabile di Octreotide Bioindustria L.I.M., i controlli di GH e IGF- 1 devono essere effettuati ogni 6 mesi.
Se entro 3 mesi di trattamento con Octreotide Bioindustria L.I.M. non si ottiene una consistente riduzione dei livelli di GH e un miglioramento dei sintomi clinici, la terapia deve essere sospesa.
Complicazioni conseguenti ad interventi chirurgici sul pancreas
0,1 mg 3 volte al giorno per via sottocutanea per 7 giorni consecutivi, iniziando il giorno dell’intervento almeno un’ora prima della laparotomia. C Emorragia da varici gastro-esofagee
25 microgrammi/ora in infusione endovenosa (i.v.) continua per 5 giorni. Octreotide Bioindustria L.I.M. può essere somministrata diluita in soluzione fisiologica.
Nei pazienti cirrotici con emorragie da varici gastro-esofagee. Octreotide è stata bene tollerata in infusione endovenosa continua fino a 50 microgrammi/ora per 5 giorni.
Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH
Il dosaggio generalmente più efficace è di 0,1 mg 3 volte al giorno, per via sottocutanea.
La dose puo essere regolata in base alle risposte del TSH e degli ormoni tiroidei. Saranno necessari almeno 5 giorni di trattamento per valutare l’efficacia.
Uso nei pazienti anziani
Non vi è alcuna evidenza di ridotta tollerabilità o necessita di modificare la posologia nei pazienti anziani trattati con Octreotide Bioindustria L.I.M.
Uso nei bambini
L’esperienza nell’uso di octreotide nei bambini è limitata.
Uso nei pazienti con funzionalità epatica compromessa.
In pazienti con cirrosi epatica, l’emivita del farmaco può essere aumentata, rendendo necessario un aggiustamento del dosaggio di mantenimento.
Uso nei pazienti con funzionalità renale compromessa
La compromissione della funzionalità renale non ha influenzato l’esposizione totale (calcolata come Area sotto la Curva Concentrazione-tempo o AUC) per l’octreotide somministrato per via sottocutanea, quindi non è necessario un aggiustamento della dose di octreotide.
Modo di somministrazione
Octreotide Bioindustria L.I.M. può essere somministrato direttamente con una iniezione sottocutanea (s.c.) o con una infusione endovenosa dopo la diluizione. Per ulteriori istruzioni sulla manipolazione e sulle istruzioni per la diluizione del medicinale, fare riferimento al paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, octreotide, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Generali Poiché i tumori ipofisari GH-secernenti possono talvolta espandersi causando serie complicazioni (ad esempio alterazioni del campo visivo), è necessario un attento monitoraggio di tutti i pazienti. In caso di espansione del tumore dovrebbe essere valutata la possibilità di altre procedure alternative.
In pazienti femmine acromegaliche i benefici terapeutici di una riduzione dei livelli dell’ormone della crescita (GH) e la normalizzazione del fattore di crescita 1 insulino-simile (IGF 1) possono potenzialmente ripristinare la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere informate di utilizzare se necessario durante il trattamento con octreotide un’adeguata contraccezione (vedere anche paragrafo 4.6).
Nei pazienti in trattamento prolungato con octreotide deve essere controllata la funzione tiroidea.
Durante la terapia con Octreotide deve essere controllata la funzione epatica.
Eventi correlati all’apparato cardiovascolare
Sono stati riportati casi comuni di bradicardia. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio antagonisti, o agenti per il controllo idro-elettrolitico (vedere paragrafo 4.5).
Sono stati segnalati blocchi atrioventricolari (incluso blocco atrioventricolare completo) in pazienti trattati con alte dosi in infusione continua (100 microgrammi/ora) e in pazienti trattati con octreotide in bolo per via endovenosa (50 microgrammi in bolo seguito da 50 microgrammi/ora in infusione continua). Pertanto, la dose massima di 50 microgrammi/ora non deve essere superata (vedere paragrafo “4.2 Posologia e modo di somministrazione”). I pazienti che ricevono alte dosi di octreotide per via endovenosa devono essere tenuti sotto attento monitoraggio cardiaco.
Colecisti ed eventi correlati
La calcolosi biliari è un evento molto comune durante il trattamento con octreotide e può essere associata a colecistite e dilatazione del dotto biliare (vedere paragrafo 4.8). Un controllo ecografico della colecisti è comunque raccomandato sia prima che a intervalli di circa 6 – 12 mesi durante il trattamento con Octreotide Bioindustria L.I.M..
o Tumori endocrini gastroenteropancreatici (GEP)
Durante il trattamento dei tumori endocrini GEP, ci possono essere rari casi di improvvisa perdita del controllo dei sintomi con una recrudescenza dei sintomi gravic.
Se il trattamento viene interrotto, i sintomi possono peggiorare o ripresentarsi.
Funzione pancreatica
In alcuni pazienti in terapia con Octreotide per il trattamento dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici è stata osservata insufficienza pancreatica esocrina (IPE). I sintomi dell’IPE possono includere steatorrea, feci liquide, gonfiore addominale e perdita di peso. Nei pazienti che manifestano tali sintomi occorre prendere in considerazione lo screening e il trattamento adeguato dell’IPE secondo le linee guida cliniche.
Metabolismo glucidico
Per l’azione inibitoria sull’ormone della crescita, sul glucagone e sul rilascio di insulina, Octreotide Bioindustria L.I.M. può influenzare la regolazione del metabolismo del glucosio. La tolleranza glucidica postprandiale può essere alterata e, in alcuni casi, può essere indotto uno stato di iperglicemia persistente come conseguenza della somministrazione cronica del farmaco. E’ stata riportata anche ipoglicemia.
Nei pazienti con insulinoma poiché octreotide ha una maggiore potenza relativa di inibizione della secrezione dell’ormone della crescita e di glucagone rispetto all’insulina e poiché la durata dell’effetto inibitorio sull’insulina è minore, octreotide potrebbe aumentare la severità e prolungare la durata dell’ipoglicemia. Questi pazienti devono essere controllati attentamente durante l’inizio della terapia con octreotide e ad ogni variazione del dosaggio. Variazioni eccessive della glicemia possono essere controllate somministrando dosi minori ad intervalli più brevi.
In caso di diabete mellito insulino-dipendente di Tipo I, il fabbisogno insulinico potrebbe essere ridotto dalla somministrazione di octreotide. Nei pazienti non diabetici e nei pazienti diabetici di Tipo II con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione di octreotide potrebbe provocare un aumento della glicemia post-prandiale. Si raccomanda dunque di monitorare la tolleranza glucidica e la terapia antidiabetica.
Varici esofagee
I livelli glicemici devono essere attentamente controllati poiché, a seguito di episodi emorragici dovuti a varici esofagee, potrebbe aumentare il rischio che si sviluppi diabete insulino-dipendente o che si debba modificare il fabbisogno di insulina nei pazienti con diabete pre-esistente.
Reazioni locali nella sede di iniezione
In uno studio di tossicità a 52 settimane nei ratti, principalmente di sesso maschile, sono stati osservati sarcomi nella sede di iniezione sottocutanea solo alla dose più alta (circa 8 volte la dose massima nell’uomo basata sull’area della superficie corporea). Non si sono verificate lesioni iperplastiche o neoplastiche nella sede di iniezione sottocutanea in uno studio di tossicità a 52 settimane nel cane. Non ci sono state segnalazioni di formazione di tumore nelle sedi di iniezione nei pazienti trattati con octreotide fino a 15 anni. Al momento tutte le informazioni disponibili indicano che le evidenze osservate nel ratto sono specie-specifiche e non sono di rilievo per l’uso del farmaco nell’uomo (vedere paragrafo 5.3).
Nutrizione
In alcuni pazienti octreotide può alterare l’assorbimento dei grassi presenti nella dieta.
In alcuni pazienti in trattamento con octreotide si è osservato una diminuzione consistente dei livelli di vitamina B12 e risultati anormali del test di Schilling. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio dei livelli di vitamina B12 durante la terapia con octreotide in pazienti che abbiano avuto in precedenza episodi di carenza di vitamina B12.
Contenuto di sodio
Octreotide Bioindustria L.I.M. contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta- bloccanti, calcio-antagonisti, o agenti per il controllo del bilancio idro- elettrolitico quando Octreotide Bioindustria L.I.M. è somministrata contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).
Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di insulina e farmaci antidiabetici quando Octreotide Bioindustria L.I.M. è somministrata contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).
Cè stato dimostrato che octreotide riduce l’assorbimento intestinale di ciclosporina e ritarda quello di cimetidina.
La somministrazione contemporanea di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.
Limitati dati pubblicati indicano che gli analoghi dellasomatostatina potrebbero diminuire la clearance metabolica di composti che notoriamente sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, a causa della soppressione dell’ormone della crescita. Poiché non si può escludere che octreotide abbia questo effetto, si deve pertanto prestare cautela nell’uso di altri farmaci prevalentemente metabolizzati dal CYP3A4 e che hanno un basso indice terapeutico (esempio chinidina, terfenadina).
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di octreotide in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte) e in circa un terzo dei casi i risultati della gravidanza sono sconosciuti.
La maggior parte delle segnalazioni sono pervenute dopo la commercializzazione di octreotide e oltre 50% di gravidanze esposte sono state riportate in pazienti acromegaliche. La maggior parte delle donne è stata esposta a octreotide durante il primo trimestre di gravidanza a dosi variabili da 100 a 1200 microgrammi/die di octreotide somministrata per via sottocutanea o da 10 a 40 mg/mese di Sandostatina LAR. In circa il 4% delle gravidanze con esito noto sono state riportate anomalie congenite. Per questi casi non è stata sospettata una relazione causale con l’octreotide.
Studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicita riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Come misura precauzionale, e preferibile evitare di usare Octreotide Bioindustria L.I.M. durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento
Non è noto se octreotide venga escreto nel latte materno. Studi su animali hanno mostrato che octreotide è escreto nel latte materno. Le pazienti non devono allattare durante il trattamento con Octreotide Bioindustria L.I.M.
Fertilità
Non è noto se l’octreotide ha un effetto sulla fertilità nell’uomo. Nei maschi nati da madri trattate durante la gravidanza e l’allattamento e stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli. L’octreotide comunque non ha compromesso la fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 1 mg/kg di peso corporeo al giorno (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Octreotide Bioindustria L.I.M. non altera o altera in modo trascurabile la capacita di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati ad usare cautela quando guidano o usano macchinari se manifestano capogiri, astenia/affaticamento o mal di testa durante il trattamento con Octreotide Bioindustria L.I.M..
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante la terapia con octreotide comprendono disturbi gastrointestinali, disturbi del sistema nervoso, disturbi epatobiliari e disturbi del metabolismo e della nutrizione.
Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante gli studi clinici con octreotide sono state diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza, mal di testa, colelitiasi, iperglicemia e stipsi. Altre reazioni avverse riportate comunemente sono state capogiri, dolore localizzato, fango biliare, disfunzione tiroidea (ad esempio diminuzione dell’ormone tireotropo [TSH], diminuzione del T4 totale e del T4 libero), feci molli, alterata tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state raccolte durante gli studi clinici con octreotide: Le reazioni avverse al farmaco (Tabella 1) sono elencate secondo la categoria di frequenza, riportando per prima la reazione più frequente, usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), comprese le segnalazioni isolate. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici
| Patologie gastrointestinali | |
|---|---|
| Molto comune: | Diarrea, dolore addominale, nausea, stipsi, flatulenza |
| Comune: | Dispepsia, vomito, gonfiore addominale, steatorrea, feci molli, feci chiare |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune: | Mal di testa |
| Comune: | Capogiri |
| Patologie endocrine | |
| Comune: | Ipotiroidismo, disfunzione tiroidea (ad esempio diminuzione del TSH, diminuzione del T4 totale e del T4 libero). |
| Patologie epatobiliari | |
| Molto comune: | Colelitiasi |
| Comune: | Colecistite, sabbia biliare, iperbilirubinemia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune: | Iperglicemia |
| Comune: | Ipoglicemia, alterata tolleranza al glucosio, anoressia. |
| Non comune: | Disidratazione |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune: | Reazione nella sede di iniezione |
| Comune: | Astenia. |
| Esami diagnostici | |
|---|---|
| Comune: | Aumento dei livelli di transaminasi. |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune: | Prurito, rash, alopecia |
| Patologie respiratorie | |
| Comune: | Dispnea. |
| Alterazioni cardiache | |
| Comune: | Bradicardia. |
| Non comune: | Tachicardia. |
Post-marketing
Le reazioni avverse riportate spontaneamente, presentate nella Tabella 2 sono state segnalate su base volontaria e non è sempre stato possibile determinare in modo affidabile la frequenza o una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
Tabella 2 – Reazioni avverse al farmaco provenienti da segnalazioni spontanee
| Disturbi del sistema ematico e linfatico |
|---|
| Trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Anafilassi, reazioni da allergia/ipersensibilità |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Orticaria |
| Patologie epatobiliari |
| Pancreatite acute, epatite acuta senza colestasi, epatite colestatica, colestasi, ittero, ittero colestatico. |
| Patologie cardiache |
| Aritmia |
| Esami diagnostici |
| Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gamma glutamiltransferasi. |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Colecisti ed eventi correlati
Gli analoghi della somatostatina hanno dimostrato di inibire la contrattilita della colecisti e di diminuire la secrezione biliare, eventi che possono portare ad anomalie della colecisti o sabbia biliare. Lo sviluppo di calcoli biliari è stato riscontrato nel 15-30% dei pazienti trattati a lungo termine con octreotide s.c.. L’incidenza nella popolazione generale (dai 40 ai 60 anni) è del 5-20%. Se si formano calcoli biliari, di solito sono asintomatici; i calcoli sintomatici dovrebbero essere trattati o con terapia di dissoluzione con acidi biliari o con intervento chirurgico.
Patologie gastrointestinali
In rari casi gli eventi avversi a carico dell’apparato gastrointestinale possono presentare le caratteristiche di un’occlusione intestinale acuta, con progressiva distensione addominale, grave dolore in sede epigastrica, dolorabilità addominale e reazione di difesa addominale.
La frequenza degli eventi avversi gastrointestinali e nota diminuire nel tempo con la continuazione del trattamento.
La comparsa di effetti indesiderati gastrointestinali può essere ridotta somministrando Octreotide Bioindustria L.I.M. per via sottocutanea lontano dai pasti, cioe effettuando l’iniezione nell’intervallo fra un pasto e l’altro o al momento di coricarsi.
Ipersensibilità e reazioni anafilattiche
Durante l’esperienza post-marketing sono state riscontrate ipersensibilità e reazioni allergiche. Quando questi eventi si verificano, essi interessano prevalentemente la pelle, raramente la bocca e le vie respiratorie. Sono stati segnalati casi isolati di shock anafilattico.
Reazioni nella sede di iniezione
Dolore o sensazione di puntura, formicolio o bruciore nella sede dell’iniezione sottocutanea, con arrossamento e gonfiore, raramente durano più di 15 minuti. I disturbi possono essere ridotti attenuando l’iniezione una volta che la soluzione abbia raggiunto la temperatura ambiente, o riducendo il volume da iniettare con l’uso di una formulazione più concentrata.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Anche se l’escrezione misurata dei grassi fecali può risultare aumentata, non c’è tuttavia ad oggi evidenza che il trattamento a lungo termine con octreotide abbia causato un deficit nutrizionale da malassorbimento.
Enzimi pancreatici
In casi molto rari è stata riportata pancreatite acuta entro le prime ore o i primi giorni di trattamento con octreotide per via sottocutanea che si è risolta con la sospensione del farmaco. Inoltre, è stata riportata pancreatite indotta da colelitiasi nei pazienti in trattamento a lungo termine con octreotide per via sottocutanea.
Patologie cardiache
La bradicardia è una reazione avversa comune con gli analoghi di Octreotide Bioindustria L.I.M.. Sia in pazienti con acromegalia sia in pazienti con sindrome carcinoide sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche come prolungamento del QT, deviazione assiale, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, progressione precoce dell’onda R e alterazioni non specifiche dell’onda ST-T. Non è stata stabilita la relazione tra questi eventi e il trattamento con octreotide acetato in quanto molti di questi pazienti presentano malattie cardiache sottostanti (vedere paragrafo 4.4).
Trombocitopenia
Durante l’esperienza post-marketing è stata riportata trombocitopenia, in particolare durante il trattamento con octreotide (e.v.) in pazienti con cirrosi epatica. Questa condizione è reversibile con l’interruzione del trattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
È stato riportato un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale di octreotide in adulti e bambini. Negli adulti, le dosi variavano da 2.400 a 6.000 microgrammi/die somministrati per infusione continua (100-250 microgrammi/ora) o per via sottocutanea (1.500 microgrammi tre volte al giorno). Gli eventi avversi riportati sono stati aritmia, ipotensione, arresto cardiaco, ipossia cerebrale, pancreatite, steatosi epatica, diarrea, debolezza, letargia, perdita di peso, epatomegalia e acidosi lattica.
Blocchi atrioventricolari (incluso blocco atrioventricolare completo) sono stati segnalati in pazienti trattati con 100 microgrammi/ora in infusione continua e/o con octreotide in bolo per via endovenosa (50 microgrammi in bolo seguito da 50 microgrammi/ora in infusione continua).
Nei bambini, le dosi variavano da 50 a 3.000 microgrammi/die somministrati come infusione continua (2,1 – 500 microgrammi/ora) o per via sottocutanea (50-100 microgrammi). L’unico evento avverso riportato è stato iperglicemia lieve.
Non sono stati segnalati eventi avversi inattesi in pazienti con cancro in trattamento con octreotide a dosi da 3000 a 30000 microgrammi /die somministrati in dosi refratte per via sottocutanea.
Il trattamento in caso di sovradosaggio è di tipo sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitore dell’ormone della crescita, codice ATC: H01CB02.
Octreotide è un octapeptide sintetico, analogo strutturale della somatostatina naturale con attività farmacologica del tutto simile all’ormone endogeno, ma con durata d’azione notevolmente più lunga. Inibisce l’aumento patologico della secrezione dell’ormone della crescita (GH), di peptidi e serotonina prodotti nel sistema endocrino gastro-entero-pancreatico (GEP).
Negli animali è stato dimostrato che octreotide è un inibitore di GH, glucagone e del rilascio di insulina più potente della somatostatina, con una selettività più spiccata per la soppressione di GH e glucagone.
In volontari sani è stato dimostrato che octreotide, inibisce:
il rilascio di GH stimolato da arginina, esercizio fisico e ipoglicemia indotta da insulina; il rilascio post-prandiale di insulina, glucagone, gastrina, altri peptidi del sistema GEP e il rilascio di insulina e glucagone indotto da arginina; il rilascio di TSH (ormone tireotropo) indotto da TRH (ormone che libera tireotropina).
A differenza della somatostatina, octreotide è più potente nell’inibire la secrezione, rispetto all’insulina; la sua somministrazione non è seguita dall’ipersecrezione "rebound" di ormoni (es. GH nei pazienti con acromegalia).
Nei pazienti con acromegalia, octreotide abbassa i livelli plasmatici di GH o di IGF-1. Una riduzione di GH di circa 50% o più si manifesta fino nel 90% dei pazienti e la riduzione di GH sierico, a valori < 5 ng/ml, può essere ottenuta in circa la metà dei casi. Nella maggior parte dei pazienti, octretide riduce notevolmente i sintomi clinici della malattia, come cefalea, edema della cute e dei tessuti molli, iperidrosi, artralgia, parestesia. In pazienti con un adenoma ipofisario di grandi dimensioni, il trattamento con octreotide può portare ad una diminuzione della massa tumorale.
Nei pazienti con tumori funzionanti del sistema endocrino gastro-entero- pancreatico, il trattamento con octreotide, a causa dei suoi effetti endocrini diversi, modifica un certo numero di sintomi clinici. Un miglioramento clinico e un beneficio sintomatico si manifestano in pazienti che mostrano ancora sintomi attribuiti al loro tumore, nonostante precedenti terapie, che possono includere la chirurgia, l’embolizzazione dell’arteria epatica e varie chemioterapie (ad es.: a base di streptozotocina e 5-fluorouracile).
Effetti di octreotide nei differenti tipi di tumore sono i seguenti:
Tumori carcinoidi: la somministrazione di octreotide può determinare il miglioramento dei sintomi particolarmente di vampate di calore e diarrea. In molti casi, questo fatto è accompagnato da abbassamento della serotonina plasmatica e da diminuzione dell’escrezione urinaria di acido 5- idrossindolacetico.
VIPomi: le caratteristiche biochimiche di questi tumori consistono nella iperproduzione di peptide intestinale vasoattivo (VIP). Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di Octreotide Bioindustria L.I.M. determina un’attenuazione della tipica diarrea secretoria grave caratteristica di questa condizione, con conseguente miglioramento nella qualità della vita. Ciò si accompagna ad un miglioramento delle anormalità elettrolitiche associate, come ad esempio l’ipokaliemia, consentendo la sospensione della nutrizione fluida elettrolitica enterale e parenterale. In alcuni pazienti la "tomografia computerizzata" evidenzia una diminuzione o l’arresto della progressione del tumore, o addirittura una riduzione della massa tumorale, particolarmente delle metastasi epatiche. Il miglioramento clinico è accompagnato di solito dalla riduzione plasmatica dei livelli VIP, che possono raggiungere i valori normali.
Glucagonomi: la somministrazione di Octreotide Bioindustria L.I.M. determina nella maggior parte dei casi un sostanziale miglioramento del rash necrolitico migratorio che è caratteristico di questa condizione. L’effetto di Octreotide Bioindustria L.I.M. sulle condizioni del diabete mellito di grado lieve che spesso si verifica non è marcato e, in genere, non dà luogo alla diminuzione delle dosi di insulina o agenti ipoglicemizzanti orali. Octreotide Bioindustria L.I.M. determina il miglioramento della diarrea, e quindi aumenti di peso, nei pazienti affetti da questa condizione. Sebbene la somministrazione di octreotide conduca spesso ad una riduzione immediata nei livelli di glucagone plasmatico, questa diminuzione non viene generalmente mantenuta per un periodo di somministrazione prolungato, nonostante il continuo miglioramento sintomatico.
Gastrinomi / Sindrome di Zollinger-Ellison: la terapia con inibitori della pompa protonica o inibitori dei recettori-H2 generalmente controlla l’ipersecrezione di acido gastrico. Tuttavia, la diarrea, che è anche un sintomo dominante, può non risultare adeguatamente alleviato dagli inibitori della pompa protonica o dagli inibitori dei recettori-H2. Octreotide Bioindustria L.I.M. può aiutare a ridurre ulteriormente l’ipersecrezione di acido gastrico e migliorare i sintomi, compresa la diarrea, con la soppressione degli elvati livelli di gastrina in alcuni pazienti.
Insulinomi: la somministrazione di Octreotide Bioindustria L.I.M. produce una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina immunoreattiva che comunque potrebbe essere di breve durata (di circa 2 ore). Nei pazienti con tumori operabili, Octreotide Bioindustria L.I.M. aiuta a ristabilire e mantenere la normoglicemia a livelli pre-operatori. Nei pazienti con tumori benigni o maligni inoperabili, può essere migliorato il controllo glicemico anche senza sostenuta riduzione concomitante dei livelli di insulina circolante.
Complicanze conseguenti ad interventi chirurgici sul pancreas: neii pazienti sottoposti ad interventi chirurgici a livello del pancreas, la somministrazione di Octreotide Bioindustria L.I.M. peri e post-operatoria riduce l’incidenza delle tipiche complicazioni post-operatorie (es. fistole pancreatiche, ascesso e successiva sepsi, pancreatite acuta postoperatoria).
Emorragia da varici gastro – esofagee: nei pazienti con emorragia da varici esofagee dovute a cirrosi sottostante, la somministrazione di Octreotide Bioindustria L.I.M. in combinazione con specifici trattamenti (ad es. terapia sclerosante) è associata ad un miglior controllo dell’emorragia e del risanguinamento precoce, ad una riduzione della necessità di trasfusione, e al miglioramento della sopravvivenza al 5° giorno. Sebbene non sia completamente conosciuta la precisa modalità di azione di octreotide, si può affermare che Octreotide Bioindustria L.I.M. riduce il flusso sanguigno splancnico attraverso l’inibizione degli ormoni vasoattivi (es. VIP, glucagone).
Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH
Gli effetti del trattamento con Octreotide Bioindustria L.I.M. sono stati prospetticamente osservati in 21 pazienti e raggruppati con una serie di 37 casi pubblicati. Tra i 42 pazienti con dati biochimici valutabili, l’81% dei pazienti (n =34) ha avuto risultati soddisfacenti (riduzione di almeno il 50% del TSH e sostanziale riduzione degli ormoni tiroidei), mentre il 67% (n=28) ha avuto normalizzazioni di TSH e ormoni tiroidei. In questi pazienti, la risposta è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento (fino a 61 mesi, media di 15,7 mesi).
Per quanto riguarda i sintomi clinici, è stato riportato un netto miglioramento in 19 su 32 pazienti con ipertiroidismo clinico. E’ stata osservata una riduzione del volume tumorale superiore al 20% in 11 casi (41%) con una riduzione superiore al 50% in 4 casi (15%). La riduzione più precoce è stata segnalata dopo 14 giorni di trattamento.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione sottocutanea, Octreotide Bioindustria L.I.M. è assorbito rapidamente e completamente. La massima concentrazione plasmatica viene raggiunta entro 30 minuti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è di 0,27 l/kg e la clearance totale è di 160 ml/min. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 65%. La quantità di octreotide legata ai globuli rossi è trascurabile.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione dopo somministrazione sottocutanea è di 100 minuti. Dopo somministrazione endovenosa l’eliminazione è bifasica, con emivita rispettivamente di 10 e 90 minuti. La maggior parte del peptide è eliminata attraverso le feci, mentre approssimativamente il 32% è escreto immodificato attraverso le urine.
Speciali categorie di pazienti
L’alterata funzionalità renale non ha influenzato l’esposizione totale ad octreotide (AUC) somministrato come iniezione sottocutanea.
La capacità di eliminazione potrebbe essere ridotta nei pazienti con cirrosi epatica, ma non nei pazienti con steatosi epatica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi su animali di tossicit bbe essere ridotta nei pazgenotossiciti, potenziale cancerogeno, e tossicita riproduttiva non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo.
Studi sulla riproduzione negli animali non hanno rivelato evidenze di effetti teratogeni, embrio/fetali o altri effetti sulla riproduzione dovuti a octreotide somministrata per via parenterale a dosi fino a 1 mg/kg/die.
Qualche ritardo osservato nella crescita fisiologica della prole di ratto e stato transitorio ed attribuibile all’inibizione del GH dovuta a un’eccessiva attività farmacodinamica (vedere paragrafo 4.6).
Non sono stati condotti studi specifici nei ratti giovani. Negli studi sullo sviluppo pre-e post-natale, sono state osservate una crescita ed una maturazione ridotte nella prole F1 di madri che avevano ricevuto octreotide durante tutta la gravidanza e l’allattamento. Nella prole di sesso maschile F1 è stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli ma la fertilità di questi cuccioli maschi F1 è rimasta normale. Dunque, gli effetti sopra menzionati sono stati transitori e considerati una conseguenza dell’inibizione del GH.
Cancerogenicità/tossicità cronica
Somministrando a ratti octreotide acetato, a dosi giornaliere fino a 1,25 mg/kg di peso corporeo, sono stati osservati fibrosarcomi, prevalentemente in un numero di animali maschi, nella sede di iniezione dopo 52, 104 e 113/116 settimane. La comparsa di tumori locali si è verificata anche nei ratti di controllo ma lo sviluppo di questi tumori è stato attribuito a fibroplasia irregolare prodotta dagli effetti irritanti prolungati nelle sedi di iniezione, rafforzati dal veicolo acido lattico/mannitolo. Questa reazione tissutale non specifica sembrava essere particolare per i ratti. Non sono state osservate lesioni neoplastiche né nei topi trattati con iniezioni sottocutanee quotidiane di octreotide, a dosi fino a 2 mg/kg per 98 settimane, né nei cani trattati con iniezioni sottocute giornaliere di dosi di farmaco per 52 settimane.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,05 – 0,1 – 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione Eccipienti: acido lattico, mannitolo, sodio idrogeno carbonato, acqua per preparazioni iniettabili.
Octreotide Bioindustria L.I.M. 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione Eccipienti: acido lattico, fenolo, mannitolo, sodio idrogeno carbonato, acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Octreotide acetato non è stabile nelle soluzioni di nutrizione parenterale totale (NPT).
06.3 Periodo di validità
36 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Per lunghi periodi di conservazione sia le fiale che i flaconi devono essere tenuti ad una temperatura tra 2° e 8 °C. Conservare nella confezione originale per tenerli al riparo dalla luce.
Durante l’uso quotidiano conservare a temperatura inferiore ai 25°C per un periodo di 2 settimane.
Flaconcino: non congelare.
Octreotide Bioindustria L.I.M. deve essere tenuto fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,05 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 10 fiale da 1 ml Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,1 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 10 fiale da 1 ml Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 10 fiale da 1 ml Fiale di vetro ambrato
Octreotide Bioindustria L.I.M. 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 1 flaconcino da 5 ml.
Flaconcino di vetro ambrato, chiuso con tappo di gomma bromobutilica/teflon.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La fiala è intesa solo per uso singolo; devono essere aperte prima della somministrazione e il quantitativo non utilizzato deve essere eliminato.
Flaconcino multidose è inteso per dosi multiple. Per prevenire la contaminazione si raccomanda di non forare più di 10 volte il tappo del flaconcino multidose.
Somministrazione sottocutaneaIl personale medico o infermieristico deve istruire adeguatamente i pazienti che desiderano effettuare da soli le iniezioni sottocutanee.
Per una migliore tollerabilità locale si raccomanda di somministrare la soluzione a temperatura ambiente e non effettuare, in tempi ravvicinati, ripetute iniezioni in zone circoscritte.
Le fiale devono essere aperte prima della somministrazione e il quantitativo non utilizzato deve essere eliminato.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso dei flaconi, qualora questi siano utilizzati per prelievi multipli, le condizioni di impiego sono responsabilità dell’utilizzatore che dovrà prendere ogni precauzione necessaria per evitare fenomeni di contaminazione.
Somministrazione per infusione endovenosa
I prodotti per somministrazione parenterale devono essere controllati visivamente prima della somministrazione per verificare variazioni di colore e la presenza di particelle.
Nel caso di infusione endovenosa il prodotto deve essere diluito prima della somministrazione. Octreotide Bioindustria L.I.M. (octreotide acetato) è fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore in soluzione fisiologica salina. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non immediatamente utilizzata, i tempi e le condizioni di utilizzo sono di responsabilità dell’utilizzatore.
Nel caso in cui Octreotide Bioindustria L.I.M. deve essere somministrato per infusione endovenosa, il contenuto di una fiala da 0,5 mg deve essere di solito disciolto in 60 ml di soluzione fisiologica salina e la soluzione risultante deve essere somministrata mediante l’uso di una pompa per infusione. Questa procedura deve essere ripetuta con la frequenza necessaria per la durata prescritta del trattamento. Octreotide è stato infuso anche a concentrazioni inferiori.
Diluire immediatamente prima dell’uso.
Il medicinale non utilizzato ed rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali S.p.A. (Bioindustria L.I.M. S.p.A.) Via De Ambrosiis 2, 15067 Novi Ligure (AL) – Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
M. 0,05 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione. 10 fiale da 1 ml, AIC N°040014019 Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,1 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione. 10 fiale da 1 ml, AIC N° 040014021 Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione. 10 fiale da 1 ml, AIC N° 040014033 Octreotide Bioindustria L.I.M. 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione. 1 flaconcino da 5 ml, AIC N° 040014045
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,05 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione. 10 fiale da 1 ml: 07/03/2012 Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,1 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione. 10 fiale da 1 ml: 07/03/2012 Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione. 10 fiale da 1 ml: 07/03/2012 Octreotide Bioindustria L.I.M. 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione. 1 flaconcino da 5 ml: 07/03/2012
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 24/01/2023