Opfolda
Opfolda
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Opfolda: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Opfolda 65 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula rigida contiene 65 mg di miglustat.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida Capsula rigida di dimensione 2 (6,35×18,0 mm), con cappuccio grigio opaco e corpo bianco opaco con impresso “AT2221” in nero sul corpo, contenente polvere di colore da bianco a biancastro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Opfolda (miglustat) è uno stabilizzatore enzimatico della cipaglucosidasi alfa per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti adulti con malattia di Pompe a esordio tardivo (deficit di α- glucosidasi acida [GAA]).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere supervisionato da un medico esperto nella gestione di pazienti
con malattia di Pompe o altre malattie metaboliche o neuromuscolari ereditarie.
Miglustat capsule rigide da 65 mg deve essere usato in associazione con cipaglucosidasi alfa. Prima di assumere miglustat si deve consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) della cipaglucosidasi alfa.
Posologia
Per gli adulti di età pari o superiore a 18 anni, la dose raccomandata è da assumere per via orale ogni due settimane ed è basata sul peso corporeo: Per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg, la dose raccomandata è di 260 mg (4 capsule da 65 mg).
Per i pazienti con peso corporeo compreso tra ≥ 40 kg e < 50 kg, la dose raccomandata è di 195 mg (3 capsule da 65 mg).
Le capsule rigide di miglustat da 65 mg devono essere assunte circa 1 ora, ma non più di 3 ore prima dell’inizio dell’infusione di cipaglucosidasi alfa.
Figura 1. Tempistica della dose <.. image removed ..> * Le capsule rigide di miglustat da 65 mg devono essere assunte circa 1 ora, ma non più di 3 ore prima dell’inizio dell’infusione di cipaglucosidasi alfa.
La risposta dei pazienti al trattamento deve essere valutata di routine sulla base di una valutazione globale di tutte le manifestazioni cliniche della malattia. In caso di risposta insufficiente o di rischi intollerabili per la sicurezza, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con capsule rigide di miglustat da 65 mg in associazione con cipaglucosidasi alfa. Entrambi i prodotti medicinali devono essere continuati o interrotti.
Dose dimenticata
Se la dose di miglustat viene dimenticata, il trattamento deve avvenire appena possibile. Se non viene assunta, non avviare l’infusione di cipaglucosidasi alfa. L’infusione di cipaglucosidasi alfa può iniziare 1 ora dopo l’assunzione di miglustat.
Popolazioni speciali
Insufficienza renale ed epatica
La sicurezza e l’efficacia di miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa non sono state valutate in pazienti con compromissione renale e/o epatica. Con la somministrazione ogni due settimane, non si prevede che l’esposizione a concentrazioni plasmatiche di miglustat aumentate a causa di una compromissione renale o epatica moderata o grave influisca sensibilmente sull’esposizione alla cipaglucosidasi alfa e nemmeno che influisca sull’efficacia e la sicurezza della cipaglucosidasi alfa in modo clinicamente significativo. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale o epatica.
Anziani
L’esperienza relativa all’uso della terapia di associazione a miglustat e cipaglucosidasi alfa nei pazienti di età superiore ai 65 anni è limitata. Per i pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni non sono state ancora determinate. Non vi sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Miglustat è per uso orale.
La capsula rigida di miglustat è dotata di pieghettature per prevenire l’apertura dell’involucro della capsula e deve essere deglutita intera e assunta a stomaco vuoto.
I pazienti dovranno restare a digiuno 2 ore prima e 2 ore dopo l’assunzione delle capsule rigide di miglustat da 65 mg (vedere paragrafo 5.2). Durante questo periodo di digiuno di 4 ore, si può consumare acqua, latte vaccino senza grassi (scremato) e tè o caffè senza panna, zuccheri o dolcificanti. Il paziente può riprendere ad alimentarsi (cibo e bevande) normalmente 2 ore dopo l’assunzione di miglustat.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Controindicazioni alla cipaglucosidasi alfa.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
L’uso di miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa può determinare la manifestazione di reazioni avverse al farmaco (vedere paragrafo 4.8).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Non sono stati effettuati studi di interazione correlati all’uso di miglustat.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Miglustat è noto avere un effetto diretto sulla funzione enzimatica delle principali disaccaridasi dell’epitelio intestinale. Nello specifico, miglustat inibisce le disaccaridasi con legami alfa-glicosidici, tra cui la saccarasi, la maltasi e l’isomaltasi. L’intensità delle eventuali interazioni può interferire immediatamente con l’attività digestiva del saccarosio, del maltosio e dell’isomaltosio, determinando cattiva digestione, afflusso osmotico di acqua, aumento della fermentazione e produzione di metaboliti irritanti. I pazienti devono rimanere a digiuno nelle 2 ore precedenti e le 2 ore successive all’assunzione di miglustat.
04.6 Gravidanza e allattamento
Contraccezione femminile
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive affidabili durante il trattamento con miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa e nelle 4 settimane successive all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 5.3). Il prodotto medicinale non è raccomandato nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive affidabili.
Non esistono dati clinici sull’uso di miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa nelle donne in gravidanza. Miglustat attraversa la placenta. Gli studi sugli animali su miglustat in monoterapia, nonché in associazione con cipaglucosidasi alfa, hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). La terapia di associazione miglustat e cipaglucosidasi alfa non è raccomandata durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se miglustat e cipaglucosidasi alfa vengano escreti nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili ottenuti negli animali hanno dimostrato la secrezione/escrezione di miglustat e cipaglucosidasi alfa nel latte. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con la associazione miglustat e cipaglucosidasi alfa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non esistono dati clinici sugli effetti di miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa sulla fertilità. Dati preclinici ottenuti nei ratti hanno dimostrato che miglustat influisce negativamente sui parametri degli spermatozoi (motilità e morfologia), riducendo quindi la fertilità, vedere paragrafo 5.3. Tuttavia, in 7 uomini adulti sani che hanno ricevuto 100 mg di miglustat per via orale, due volte al giorno per 6 settimane, non è stato osservato alcun effetto sulla concentrazione, la motilità o la morfologia degli spermatozoi.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Miglustat non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La reazione avversa più comunemente riportata attribuibile solo a miglustat 65 mg è stata la stipsi (1,3%).
Tabella delle reazioni avverse
La valutazione delle reazioni avverse è avvenuta grazie alle segnalazioni di soggetti trattati con miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa nell’ambito dell’analisi aggregata di sicurezza in 3 sperimentazioni cliniche. La durata media totale dell’esposizione è stata di 17,2 mesi.
Le reazioni avverse nelle sperimentazioni cliniche sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA nella Tabella 1.
Le corrispondenti categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto rara (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Riassunto delle reazioni avverse manifestatesi negli studi clinici su soggetti trattati con miglustat
| Classificazione per sistemi e organi (SOC) | Frequenza | Reazione avversa (termine preferito) |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Ipersensibilità |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea |
| Comune | Tremore, disgeusia | |
| Non comune | Disturbi dell’equilibrio, emicrania4 | |
| Patologie cardiache | Comune | Tachicardia6 |
| Patologie vascolari | Non comune | Ipotensione, pallore |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Dispnea |
| Non comune | Asma | |
| Patologie gastrointestinali | Comune |
Diarrea, nausea, dolore addominale1, flatulenza, distensione addominale, vomito, stipsi5 |
| Non comune | Fastidio addominale5, spasmo esofageo, dolore orale |
|
Classificazione per sistemi e organi (SOC) |
Frequenza | Reazione avversa (termine preferito) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune |
Orticaria3, eruzione cutanea2, prurito, iperidrosi |
| Non comune | Alterazione del colore della pelle | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune |
Spasmi muscolari, mialgia, debolezza muscolare |
| Non comune |
Artralgia, dolore al fianco, affaticamento muscolare, rigidità muscoloscheletrica |
|
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Stanchezza, piressia, brividi |
| Non comune |
Astenia, dolore al viso, sensazione di agitazione5, dolore toracico non cardiaco, edema periferico |
|
| Esami diagnostici | Comune | Pressione arteriosa aumentata5 |
| Non comune |
Riduzione della conta linfocitaria, riduzione della conta piastrinica5 |
† Segnalata solo con miglustat
1 Dolore addominale, dolore addominale dei quadranti superiori e dolore addominale dei quadranti inferiori sono raggruppati sotto dolore addominale.
2 Eruzione cutanea ed eruzione cutanea eritematosa sono raggruppate sotto eruzione cutanea.
3 Orticaria, eruzione orticarioide e orticaria meccanica sono raggruppate sotto orticaria.
4 Emicrania ed emicrania con aura sono raggruppate sotto emicrania.
5 Ipertensione e aumento della pressione arteriosa sono raggruppate sotto pressione arteriosa aumentata.
6 Tachicardia e tachicardia sinusale sono raggruppate sotto tachicardia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi Leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, capogiri e parestesie sono stati osservati in pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) trattati con miglustat ad un dosaggio pari o superiore a 800 mg/die.
Gestione In caso di sovradosaggio, deve essere fornita immediatamente assistenza medica di supporto. L’emocromo completo deve essere monitorato per la riduzione dei leucociti.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, prodotti vari dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo. Codice ATC: A16AX06 Meccanismo d’azione
Miglustat è uno stabilizzatore enzimatico con proprietà stabilizzanti
farmacocinetiche sulla cipaglucosidasi alfa.
Miglustat si lega selettivamente alla cipaglucosidasi alfa nel sangue durante l’infusione; in tal modo stabilizza la conformazione della cipaglucosidasi alfa e riduce al minimo la perdita della sua attività enzimatica mentre è in circolo. Tale legame selettivo tra cipaglucosidasi alfa e miglustat è transitorio e la loro dissociazione si verifica nei lisosomi. Miglustat in monoterapia non ha alcun effetto sulla riduzione del glicogeno.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Opfolda in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della glicogenosi di tipo II (malattia di Pompe; vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La velocità di assorbimento (tmax) di miglustat è risultata di circa 2-3 ore. Alla dose clinica, 260 mg, plasma, miglustat nel plasma ha raggiunto una Cmax di circa 3.000 ng/mL e una AUC0-∞ di circa 25.000 ng h/mL.
Effetto degli alimenti
È stato osservato un significativo effetto degli alimenti che ha determinato una riduzione della Cmax del 36% e ha ritardato l’assorbimento di circa 2 ore (vedere paragrafo 4.2).
Metabolismo
Miglustat in gran parte non viene metabolizzato con < 5% di una dose radiomarcata presente sotto forma di glucuronidi.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione terminale di miglustat è risultata di circa 6 ore. La clearance orale è stata di circa 10,5 L/h, e il volume di distribuzione in fase terminale di circa 90 L.
Linearità
Miglustat ha dimostrato una cinetica proporzionale alla dose. Popolazioni speciali Sesso, anzianità e razza/etnia
In base all’analisi della farmacocinetica della popolazione aggregata, il sesso, l’età (da 18 a 74 anni) e la razza/l’etnia non hanno avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica.
Compromissione renale
La AUC0-24hr di miglustat è aumentata del 21%, del 32% e del 41% nei pazienti con clearance della (creatinina rispettivamente lieve [CLcr] da 60 a 89 mL/minuto, stimata con la formula di Cockcroft- Gault), moderata (CLcr da 30 a 59 mL/min) e severa (CLcr da 15 a 29 mL/minuto) compromissione renale, rispetto, ai pazienti con funzione renale normale. L’effetto della nefropatia terminale sulla farmacocinetica di miglustat non è noto.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole e ripetute, genotossicità e mutagenicità.
Nei topi si sono occasionalmente sviluppati carcinomi dell’intestino crasso dopo il trattamento orale con miglustat alla dose di 210, 420 e 840/500 mg/kg/die per un periodo di 2 anni. Tali dosi corrispondono a 8, 16 e 33/19 volte la dose stabilita per l’uomo di 200 mg tre volte al giorno. La rilevanza di questi risultati per il trattamento nell’uomo con miglustat alle dosi sostanzialmente inferiori studiate, che variano da 195 a 260 mg ogni due settimane per la malattia di Pompe, non è nota.
Infertilità
Negli studi sugli animali non è stato rilevato alcun effetto di miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa sulla spermatogenesi; tuttavia, nei ratti trattati con miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa è stata osservata una riduzione della motilità degli spermatozoi, che sembra essere associata a miglustat.
Nei ratti, miglustat somministrato per via orale a dosi pari o superiori a 60 mg/kg/die ha determinato un’atrofia/degenerazione dei tubuli seminiferi e dei testicoli. Una riduzione della spermatogenesi, con alterazioni della morfologia e della motilità degli spermatozoi, e una riduzione della fertilità sono state osservate nei ratti sottoposti al trattamento per via orale con 20 mg/kg/die di miglustat tramite sondino orogastrico 14 giorni prima dell’accoppiamento, con dosi che determinano esposizioni inferiori a quella sistemica terapeutica per l’uomo sulla base dei raffronti dell’area della superficie corporea (mg/m2). La riduzione della spermatogenesi nei ratti era reversibile dopo 6 settimane di interruzione del principio attivo.
Tossicologia e/o farmacologia negli animali
In uno studio del segmento I della fertilità e dello sviluppo embrionale iniziale nel ratto, è stata osservata la perdita pre-impianto rilevata nel componente della fertilità delle femmine dello studio sia con miglustat in monoterapia (60 mg/kg) sia nel gruppo del trattamento combinato (400 mg/kg di cipaglucosidasi alfa con 60 mg/kg di miglustat per via orale) ed è stata considerata correlata a miglustat.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto delle capsule
Amido (di mais) pregelatinizzato Magnesio stearato (E470b) Cellulosa microcristallina (E460i) Sucralosio (E955) Biossido di silicio colloidale
Involucro della capsula Gelatina
Biossido di titanio (E171) Ossido di ferro nero (E172)
Inchiostro per stampa alimentare
Ossido di ferro nero (E172) Potassio idrossido (E525) Propilenglicole (E1520)
Gommalacca (E904)
Soluzione di ammoniaca concentrata (E527)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone da 40 mL in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo bianco di 33 mm in polipropilene a prova di bambino con etichetta. L’apertura del flacone è chiusa da un foglio di rivestimento in alluminio termosigillato per induzione.
Flaconi da 4 e 24 capsule.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road Blanchardstown, Dublino D15 AKK1, Irlanda e-mail: info-amicusrx.co.uk
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/23/1737/001 EU/1/23/1737/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 01/08/2023