orlistat eg 120 mg cps rigide 21 cps in blister al pvc pvdc

ORLISTAT EG è indicato in associazione a una dieta moderatamente ipocalorica per il trattamento di pazienti obesi con indice di massa corporea (BMI) maggiore o uguale a 30 kg/m², o di pazienti in sovrappeso (BMI ≥ 28 kg/m²) con fattori di rischio associati.

Il trattamento con orlistat deve essere interrotto dopo 12 settimane qualora il paziente non sia stato in grado di perdere almeno il 5% del peso corporeo registrato all’inizio della terapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Adulti

Il dosaggio raccomandato di orlistat è di una capsula da 120 mg assunta con acqua immediatamente prima, durante o fino ad un’ora dopo ogni pasto principale. Se un pasto viene saltato o se non contiene grassi, la dose di orlistat deve essere omessa.

Il paziente deve seguire una dieta bilanciata dal punto di vista nutrizionale, moderatamente ipocalorica, contenente circa il 30% di calorie derivante da grassi. Si raccomanda che la dieta sia ricca di frutta e verdura. L’assunzione giornaliera di grassi, carboidrati e proteine deve essere distribuita nei tre pasti principali.

Dosi di orlistat superiori a 120 mg tre volte al giorno non si sono dimostrate maggiormente efficaci.

L’effetto di orlistat dà luogo a un aumento dei grassi fecali già da 24 a 48 ore dopo la somministrazione. Dopo l’interruzione del trattamento, il contenuto di grasso nelle feci ritorna generalmente ai livelli pre- trattamento entro 48-72 ore.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

L’effetto di orlistat nei bambini non è stato studiato.

Non ci sono indicazioni relative all’uso di ORLISTAT EG nei bambini.

Pazienti anziani (> 65 anni di età)

L’effetto di orlistat nei pazienti anziani non è stato studiato.

Pazienti con alterata funzione epatica e renale

Gli effetti di orlistat nei soggetti con insufficienza epatica e/o renale non sono stati studiati.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Sindrome da malassorbimento cronico

Colestasi

Allattamento

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Negli studi clinici, la diminuzione del peso corporeo da terapia con orlistat è stata inferiore in pazienti diabetici di tipo II rispetto a pazienti non diabetici. Durante l’assunzione di orlistat il trattamento con farmaci antidiabetici potrebbe richiedere un attento controllo.

La somministrazione contemporanea di orlistat con ciclosporina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere invitati ad aderire alle raccomandazioni dietetiche ricevute (vedere paragrafo 4.2).

La possibilità del verificarsi di effetti indesiderati gastrointestinali (vedere paragrafo 4.8) può aumentare se orlistat viene assunto con una dieta ricca di grassi (ad es. in una dieta di 2000 kcal al giorno, un apporto superiore al 30% di calorie derivante dai grassi equivale ad oltre 67 g di grassi). L’apporto giornaliero di grassi deve essere distribuito nei tre pasti principali. Se orlistat viene assunto con un pasto molto ricco di grassi, la probabilità che si manifestino reazioni avverse gastrointestinali può aumentare.

Sono stati segnalati casi di sanguinamento rettale in pazienti in trattamento con ORLISTAT EG. In caso di sintomatologia grave e/o prolungata i prescrittori devono fare ulteriori accertamenti.

È raccomandato l’impiego di un metodo contraccettivo addizionale per prevenire il possibile insuccesso dei contraccettivi orali che potrebbe verificarsi in caso di diarrea grave (vedere paragrafo 4.5).

I parametri della coagulazione devono essere monitorati nei pazienti in trattamento concomitante con anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5 e 4.8).

L’utilizzo di orlistat può essere associato a iperossaluria e a nefropatia da ossalato in pazienti con sottostante malattia renale cronica e/o ipovolemici (vedere paragrafo 4.8).

Raramente si possono verificare ipotiroidismo e/o un ridotto controllo dell’ipotiroidismo. Il meccanismo, benché non accertato, potrebbe coinvolgere un ridotto assorbimento di sali di iodio e/o di levotiroxina (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti trattati con antiepilettici: orlistat può sbilanciare il trattamento con anticonvulsivanti diminuendo l’assorbimento di farmaci antiepilettici e determinare quindi la comparsa di convulsioni (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Ciclosporina

Una diminuzione nei livelli plasmatici di ciclosporina è stata osservata in uno studio di interazione farmacologica ed è stata anche segnalata in molti casi di somministrazione concomitante con orlistat. Questo potrebbe comportare una diminuzione dell’efficacia immunosoppressiva della ciclosporina. Perciò quest’associazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, se tale uso concomitante è inevitabile, è necessario controllare i livelli ematici di ciclosporina con frequenza maggiore sia dopo l’aggiunta di orlistat sia dopo l’interruzione del trattamento con orlistat nei pazienti trattati con ciclosporina. I livelli ematici di ciclosporina devono essere controllati fino a quando si stabilizzano.

Acarbose

La somministrazione concomitante di orlistat con acarbose deve essere evitata in quanto non sono disponibili studi di interazione farmacocinetica.

Anticoagulanti orali

La somministrazione di warfarin o altri anticoagulanti orali in concomitanza con orlistat può influire sui valori di rapporto normalizzato internazionale (International Normalised Ratio INR) (vedere paragrafo 4.4).

Vitamine liposolubili

La terapia con orlistat può potenzialmente ridurre l’assorbimento di vitamine liposolubili (A, D, E e K).

Negli studi clinici i livelli plasmatici delle vitamine A, D, E e K, e del beta-carotene si sono mantenuti nell’intervallo di normalità in un’ampia maggioranza di pazienti sottoposti a terapia con orlistat fino a quattro anni. Al fine di assicurare un adeguato apporto nutrizionale, ai pazienti che si attengono a una dieta per il controllo del peso deve essere consigliata un’abbondante assunzione di frutta e verdura, e può essere presa in considerazione una integrazione multivitaminica. Nel caso in cui sia raccomandata l’assunzione di un integratore multivitaminico esso deve essere assunto almeno due ore dopo la somministrazione di orlistat o prima di coricarsi.

Amiodarone

Si è osservata una diminuzione nei livelli plasmatici di amiodarone, somministrato come dose singola, in un numero limitato di volontari sani trattati contemporaneamente con orlistat. Nei pazienti sottoposti a trattamento con amiodarone, il significato clinico di questo effetto rimane sconosciuto, anche se in alcuni casi può diventare clinicamente rilevante. Nei pazienti sottoposti a contemporaneo trattamento con amiodarone è richiesto un controllo clinico ed elettrocardiografico più attento.

Farmaci antiepilettici

Sono stati segnalati casi di convulsioni in pazienti trattati contemporaneamente con orlistat e farmaci antiepilettici, come per es. valproato, lamotrigina; per tali casi non si può escludere una relazione causale dovuta ad un’interazione. È pertanto necessario che questi pazienti siano monitorati per possibili alterazioni nella frequenza e/o nella gravità delle convulsioni (vedere paragrafo 4.4).

Assenza di interazioni

Non sono state osservate interazioni con amitriptilina, atorvastatina, biguanidi, digossina, fibrati, fluoxetina, losartan, fenitoina, fentermina, pravastatina, nifedipina Sistema Terapeutico Gastrointestinale (GTS), nifedipina a lento rilascio, sibutramina o alcool. L’assenza di queste interazioni è stata dimostrata in studi di interazione farmacologica specifici.

L’assenza di un’interazione tra contraccettivi orali e orlistat è stata dimostrata in specifici studi di interazione tra farmaci. In ogni caso, orlistat può indirettamente ridurre la disponibilità dei contraccettivi orali e portare in alcuni casi a una gravidanza indesiderata. Si raccomanda un metodo contraccettivo addizionale in caso di diarrea grave (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non sono disponibili per orlistat dati clinici sull’esposizione in gravidanza.

Studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

Dal momento che non è noto se orlistat sia escreto nel latte materno, orlistat è controindicato in corso di allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Orlistat non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse ad orlistat sono prevalentemente di tipo gastrointestinale. L’incidenza di tali reazioni è diminuita con l’uso prolungato di orlistat.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito per classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1000) e molto raro (<1/10.000) incluse le segnalazioni isolate.

All’interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

La seguente tabella di effetti indesiderati (primo anno di trattamento) si basa sulle reazioni avverse riscontrate con una frequenza > 2% e con un’incidenza ≥ 1% rispetto al placebo in studi clinici della durata di 1 e 2 anni.

Classificazione per sistemi e organi	REAZIONE/EVENTO AVVERSO
Patologie del sistema nervoso Molto comune:	Cefalea
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: Comune:	Infezioni delle vie respiratorie superiori Infezioni delle vie respiratorie inferiori
Patologie gastrointestinali Molto comune: Comune:	Disturbi/dolenzie addominali Perdita di piccole quantità di materiale oleoso dal retto Flatulenza con emissione di feci Defecazione urgente Feci grasse/oleose Flatulenza Feci liquide Evacuazione oleosa Aumentata defecazione Disturbi/dolenzie rettali Feci soffici Incontinenza fecale Distensione addominale* Patologie dei denti Patologie delle gengive
Patologie renali e urinarie Comune:	Infezione alle vie urinarie
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune:	Ipoglicemia*
Infezioni ed infestazioni Molto comune:	Influenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune:	Affaticamento
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune:	Irregolarità mestruale
Disturbi psichiatrici Comune:	Ansia

* unici eventi avversi riscontrati in corso di trattamento con una frequenza > 2% e con una incidenza ≥ 1% rispetto al placebo solo nei pazienti obesi con diabete di tipo 2.

In uno studio clinico durato 4 anni, lo schema generale di distribuzione degli eventi avversi è stato simile a quello riportato per gli studi di 1 e 2 anni con l’incidenza totale di eventi avversi di tipo gastrointestinale nel primo anno che si riduce di anno in anno nel corso dei quattro anni.

La seguente tabella di effetti indesiderati si basa sulle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione e pertanto la frequenza rimane sconosciuta:

Classificazione per sistema organico	Reazione avversa
Esami diagnostici	Aumento delle transaminasi epatiche e della fosfatasi alcalina Nei pazienti trattati con anticoagulanti in associazione a orlistat sono stati segnalati diminuzione della protrombina, aumento dell’INR e trattamento anticoagulante sbilanciato con conseguenti variazioni dei parametri emostatici (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Patologie gastrointestinali	Sanguinamento rettale (vedere paragrafo 4.4) Diverticolite Pancreatite
Patologie della cute ed del tessuto sottocutaneo	Eruzione bollosa
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità (ad es. prurito, eruzione cutanea, orticaria, angioedema, broncospasmo e anafilassi)
Patologie epatobiliari	Colelitiasi Epatite, che può essere grave
Patologie renali e urinarie	Nefropatia da ossalati

04.9 Sovradosaggio

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Sono state studiate dosi singole di 800 mg di orlistat e dosi multiple fino a 400 mg tre volte al giorno per 15 giorni in soggetti normopeso e obesi senza riscontro di evidenze cliniche significative. Inoltre dosi di 240 mg tre volte al giorno sono state somministrate a pazienti obesi per 6 mesi. La maggioranza dei casi di sovradosaggio con orlistat ricevuti successivamente alla commercializzazione non ha riportato reazioni avverse o ha riportato reazioni avverse simili a quelle segnalate con la dose raccomandata.

Nel caso si dovesse verificare un sovradosaggio significativo di orlistat, si raccomanda di tenere il paziente sotto osservazione per 24 ore. Sulla base degli studi clinici e di quelli sull’animale, tutti gli effetti sistemici attribuibili alle proprietà di inibizione delle lipasi da parte di orlistat dovrebbero essere rapidamente reversibili.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Farmaci contro l’obesità, esclusi i prodotti dietetici; farmaci contro l’obesità ad azione periferica, codice ATC A08AB01.

Orlistat è un inibitore potente, specifico e ad azione prolungata delle lipasi gastrointestinali. Esercita la sua attività terapeutica nel lume dello stomaco e dell’intestino tenue formando un legame covalente con il sito attivo della serina delle lipasi gastriche e pancreatiche. L’enzima inattivato non è pertanto disponibile per idrolizzare ad acidi grassi liberi assorbibili e monogliceridi i grassi assunti con la dieta sotto forma di trigliceridi.

Negli studi di 2 anni e nello studio di 4 anni, sia ai pazienti trattati con orlistat sia a quelli trattati con placebo è stata associata una dieta ipocalorica al trattamento.

L’insieme dei dati derivanti da cinque studi della durata di 2 anni con orlistat e una dieta ipocalorica ha mostrato che il 37% dei pazienti trattati con orlistat e il 19% dei pazienti trattati con placebo hanno avuto una perdita di almeno il 5% del loro peso corporeo basale dopo 12 settimane di trattamento. Di questi, il 49% dei pazienti trattati con orlistat e il 40% dei pazienti trattati con placebo hanno proseguito fino a perdere ≥10% del loro peso corporeo basale dopo un anno. Viceversa, tra i pazienti che non sono riusciti a perdere il 5% del loro peso corporeo basale dopo 12 settimane di trattamento, solo il 5% dei pazienti trattati con orlistat e il 2% dei pazienti trattati con placebo hanno proseguito fino a perdere ≥10% del loro peso corporeo basale dopo un anno. Complessivamente, dopo un anno di trattamento, la percentuale dei pazienti che hanno perso il 10% o più del loro peso corporeo è stata del 20% nei pazienti che assumevano orlistat 120 mg rispetto all’8% nei pazienti che assumevano placebo. La differenza media in perdita di peso tra il farmaco e il placebo è stata di 3,2 kg.

I dati provenienti dallo studio clinico XENDOS di 4 anni hanno mostrato che il 60% dei pazienti trattati con orlistat e il 35% dei pazienti trattati con placebo hanno avuto una perdita di almeno il 5% del loro peso corporeo basale dopo 12 settimane di trattamento.

Di questi, il 62% dei pazienti trattati con orlistat e il 52% dei pazienti trattati con placebo hanno proseguito fino a perdere il 10% o più del loro peso corporeo basale dopo un anno. Viceversa, tra i pazienti che non sono riusciti a perdere il 5% del loro peso corporeo basale dopo 12 settimane di trattamento, solo il 5% dei pazienti trattati con orlistat e il 4% dei pazienti trattati con placebo hanno proseguito fino a perdere il 10% o più del loro peso corporeo basale dopo un anno. Dopo 1 anno di trattamento, il 41% dei pazienti trattati con orlistat rispetto al 21% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una perdita di peso ≥10%, con una differenza media di 4,4 kg tra i due gruppi. Dopo 4 anni di trattamento il 21% dei pazienti trattati con orlistat rispetto al 10% dei pazienti trattati con placebo ha raggiunto una perdita di peso ≥10%, con una differenza media di 2,7 kg.

Un numero maggiore di pazienti, sia trattati con orlistat sia con placebo, ha avuto una perdita di peso corporeo basale di almeno il 5% dopo 12 settimane o almeno il 10% dopo un anno nello studio XENDOS rispetto ai cinque studi della durata di 2 anni. Il motivo di questa differenza è che i cinque studi della durata di 2 anni hanno incluso un periodo iniziale di 4 settimane di dieta e placebo durante il quale i pazienti hanno perso in media 2,6 kg prima di iniziare il trattamento.

I dati provenienti da uno studio clinico di 4 anni hanno inoltre suggerito che la perdita di peso ottenuta con orlistat ha ritardato lo sviluppo del diabete di tipo 2 durante lo studio (incidenze dei casi complessivi di diabete: 3,4% nel gruppo trattato con orlistat rispetto al 5,4% nel gruppo trattato con placebo). La grande maggioranza dei casi di diabete si è riscontrata nel sottogruppo di pazienti con una ridotta tolleranza al glucosio al basale, che rappresentava il 21% dei pazienti randomizzati. Non è noto se questi risultati si traducano in benefici clinici a lungo termine.

I dati derivanti da quattro studi clinici della durata di un anno in pazienti obesi con diabete di tipo 2 non sufficientemente controllato con farmaci antidiabetici, hanno mostrato che la percentuale di soggetti che ha risposto alla terapia (≥10% di perdita di peso corporeo) è stata dell’11,3% con orlistat rispetto al 4,5% con placebo. Nei pazienti trattati con orlistat la differenza media in perdita di peso rispetto al placebo è stata di 1,83 kg – 3,06 kg e la differenza media nella riduzione dell’HbA1c rispetto al placebo è stata di 0,18%-0,55%. Non è stato dimostrato che l’effetto sull’HbA1c è indipendente dalla riduzione del peso.

In uno studio multicentrico (Stati Uniti, Canada), a gruppi paralleli, in doppio cieco e controllato con placebo,

539 pazienti adolescenti obesi sono stati randomizzati a ricevere 120 mg di orlistat (n=357) o placebo (n=182) tre volte al giorno in aggiunta a una dieta ipocalorica ed esercizio fisico per 52 settimane. Entrambe le popolazioni hanno ricevuto supplementi multivitaminici. L’endpoint primario è stato il cambio dell’indice di massa corporea (BMI) dal momento iniziale alla fine dello studio.

I risultati sono stati significativamente superiori nel gruppo trattato con orlistat (differenza nel BMI di 0,86 kg/m² a favore di orlistat). Il 9,5% dei pazienti trattati con orlistat contro il 3,3% dei pazienti trattati con placebo ha perso ≥10% del peso corporeo dopo 1 anno, con una differenza media di 2,6 kg tra i due gruppi. La differenza nasce soprattutto dal risultato ottenuto nel gruppo di pazienti con perdita di peso ≥5% dopo 12 settimane di trattamento con orlistat, pari al 19% della popolazione iniziale. Gli eventi avversi sono stati generalmente simili a quelli osservati negli adulti. Tuttavia, si è avuto un aumento inspiegabile nell’incidenza delle fratture ossee (6% contro 2,8%, rispettivamente nel gruppo orlistat e nel gruppo placebo).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Studi in volontari normopeso e obesi hanno dimostrato che l’assorbimento di orlistat è minimo. Otto ore dopo la somministrazione orale di orlistat le concentrazioni plasmatiche di orlistat immodificato non sono state misurabili (<5 ng/ml).

In generale, ai dosaggi terapeutici, il riscontro di orlistat immodificato nel plasma è stato occasionale ed in concentrazioni estremamente ridotte (<10 ng/ml o 0,02 μmol), senza evidenza di accumulo, coerentemente con un assorbimento minimo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione non può essere determinato perché il principio attivo viene assorbito in misura minima e non ha una farmacocinetica sistemica definita. In vitro, orlistat è legato per oltre il 99% alle proteine plasmatiche (le principali proteine di legame sono le lipoproteine e l’albumina). Orlistat si distribuisce in misura irrilevante negli eritrociti.

Metabolismo

Sulla base dei risultati nell’animale, è probabile che orlistat venga metabolizzato prevalentemente all’interno della parete gastrointestinale. In uno studio su pazienti obesi, due metaboliti principali, M1 (anello lattonico a

4 atomi idrolizzato) e M3 (M1 privo del gruppo N-formil leucina), determinano circa il 42% della concentrazione totale plasmatica, relativa alla minima frazione della dose che viene assorbita a livello sistemico.

M1 ed M3 presentano un anello beta-lattonico aperto ed un’attività di inibizione delle lipasi estremamente debole (rispettivamente 1.000 e 2.500 volte inferiore all’orlistat). In considerazione di questa ridotta capacità di inibizione e dei ridotti livelli plasmatici ai dosaggi terapeutici (in media rispettivamente 26 ng/ml e 108 ng/ml), si ritiene che questi metaboliti non abbiano attività farmacologica rilevante.

Eliminazione

Studi in soggetti normopeso e obesi hanno dimostrato che l’escrezione nelle feci del principio attivo non assorbito è la principale via di eliminazione. Circa il 97% della dose somministrata è risultato escreto nelle feci e l’83% di essa sotto forma di orlistat immodificato.

L’escrezione cumulativa renale di tutti i composti correlati ad orlistat è risultata inferiore al 2% della dose somministrata. Il periodo necessario per raggiungere l’escrezione completa (fecale più urinaria) è stato di 3-5 giorni. L’eliminazione di orlistat sembra simile nei volontari normopeso ed obesi. Orlistat, M1 e M3 sono tutti soggetti ad escrezione biliare.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.

In studi riproduttivi condotti su animali non è stato osservato nessun effetto teratogeno. In assenza di un effetto teratogeno negli animali, non è prevista alcuna malformazione nell’uomo. Finora i principi attivi che causano malformazioni nell’uomo sono risultati teratogeni negli animali quando studi nelle due specie sono stati condotti in modo opportuno.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula:

Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Silice colloidale anidra

Sodio laurilsolfato

Involucro della capsula:

Gelatina Indigotina (E 132)

Titanio diossido (E171)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Conservare il medicinale nella confezione originale per proteggerlo dalla luce e dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in Al/PVC/PVDC contenenti 21, 42 e 84 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il prodotto non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le disposizioni locali in materia.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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EG S.p.A., Via D. Scarlatti, 31 – 20124 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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ORLISTAT EG 120 mg capsule rigide, 21 cps blister AL/PVC/PVDC AIC n. 041291016/M ORLISTAT EG 120 mg capsule rigide, 42 cps blister AL/PVC/PVDC AIC n. 041291028/M ORLISTAT EG 120 mg capsule rigide, 84 cps blister AL/PVC/PVDC AIC n. 041291030/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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26 Gennaio 2012

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-