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Refacto Af

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Refacto Af: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Refacto Af

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

ReFacto AF 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile ReFacto AF 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile ReFacto AF 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile ReFacto AF 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

ReFacto AF 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita ReFacto AF 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita ReFacto AF 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita ReFacto AF 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita ReFacto AF 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

ReFacto AF 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene nominalmente 250 UI* di moroctocog alfa**.

Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 62,5 UI di moroctocog alfa.

ReFacto AF 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene nominalmente 500 UI* di moroctocog alfa**.

Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 125 UI di moroctocog alfa.

ReFacto AF 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene nominalmente 1000 UI* di moroctocog alfa**.

Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 250 UI di moroctocog alfa.

ReFacto AF 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene nominalmente 2000 UI* di moroctocog alfa**.

Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 500 UI di moroctocog alfa.

ReFacto AF 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene nominalmente 250 UI* di moroctocog alfa**.

Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 62,5 UI di moroctocog alfa.

ReFacto AF 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene nominalmente 500 UI* di moroctocog alfa**.

Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 125 UI di moroctocog alfa.

ReFacto AF 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene nominalmente 1000 UI* di moroctocog alfa**.

Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 250 UI di moroctocog alfa.

ReFacto AF 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene nominalmente 2000 UI* di moroctocog alfa**.

Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 500 UI di moroctocog alfa.

ReFacto AF 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene nominalmente 3000 UI* di moroctocog alfa**.

Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 750 UI di moroctocog alfa.

*La potenza (Unità Internazionali) è determinata utilizzando il test cromogenico della Farmacopea Europea. L’attività specifica di ReFacto AF è di 7.600-13.800 UI/mg di proteina.

**Il fattore VIII ricombinante della coagulazione è prodotto mediante tecnologia del DNA

ricombinante in cellule ovariche di criceto Cinese. Il moroctocog alfa è una glicoproteina costituita da 1438 amminoacidi con una sequenza paragonabile alla forma 90 + 80 kDa del fattore VIII (ovvero “B- domain deleted”) e modificazioni post-traduzionali simili a quelle della molecola derivata dal plasma.

Il processo di produzione di ReFacto è stato modificato per eliminare ogni proteina di derivazione esogena umana o animale nel processo della coltura cellulare, della purificazione o della formulazione finale e allo stesso tempo il nome commerciale è stato modificato in ReFacto AF.

Eccipiente con effetti noti:

Dopo ricostituzione, 1,23 mmol (29 mg) di sodio in ciascun flaconcino o in ciascuna siringa preriempita.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Polvere e solvente per soluzione iniettabile

Polvere (anche compattata) di colore da bianco a bianco crema Solvente limpido, incolore

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita

Polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita

Polvere (anche compattata) di colore da bianco a bianco crema nella camera superiore della siringa preriempita

Solvente limpido, incolore nella camera inferiore della siringa preriempita

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficienza congenita del fattore VIII).

ReFacto AF è adatto per l’impiego negli adulti e nei bambini di qualsiasi età, compresi i neonati.

ReFacto AF non contiene il fattore di von Willebrand, e quindi non è indicato nella malattia di von Willebrand.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento della emofilia A.

Monitoraggio del trattamento

Durante il decorso del trattamento, si raccomanda un’appropriata determinazione dei livelli del fattore VIII per la regolazione della dose da somministrare e la frequenza delle infusioni ripetute. I singoli pazienti possono avere una risposta variabile al fattore VIII, dimostrando emivite e recuperi differenti. La dose basata sul peso corporeo potrebbe dover essere adattata in pazienti sovrappeso o sottopeso.

Nella eventualità di interventi chirurgici importanti, in particolare, è indispensabile un preciso monitoraggio della terapia sostitutiva mediante l’analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII).

Quando si monitorano i livelli di attività del fattore VIII nei pazienti durante il trattamento con ReFacto AF, l’utilizzo del test cromogenico è raccomandato. Quando si utilizza un test di coagulazione “one stage” in vitro basato sul tempo di tromboplastina (aPTT) per la determinazione dell’attività del fattore VIII nei campioni di sangue dei pazienti, i risultati dell’attività del fattore VIII plasmatico possono essere significativamente influenzati sia dal tipo di reagente aPTT sia dallo standard di riferimento utilizzati nel test. Inoltre, possono esservi discrepanze significative tra i risultati dei test ottenuti da un test di coagulazione “one stage” basato su aPTT e il test cromogenico. Generalmente, i risultati del test di coagulazione “one stage” sono il 20%-50% inferiori rispetto ai risultati del test con substrato cromogenico. Lo standard di laboratorio del ReFacto AF può essere utilizzato per correggere questa discrepanza (vedere paragrafo 5.2). Ciò è particolarmente importante quando si cambiano il laboratorio e/o i reagenti utilizzati.

Posologia

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della carenza del fattore VIII, dalla localizzazione e dall’entità dell’emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente. Le dosi somministrate devono essere titolate sulla base della risposta clinica del paziente. In presenza di un inibitore, potrebbero essere richiesti dosaggi maggiori o un trattamento specifico adeguato.

Il numero di unità di fattore VIII somministrate è espresso in Unità Internazionali (UI), che sono relative allo standard attuale dell’OMS per i prodotti contenenti fattore VIII. L’attività plasmatica del fattore VIII è espressa o in percentuale (rispetto al plasma umano normale) o in UI (rispetto ad uno Standard Internazionale per il fattore VIII plasmatico). Una UI di attività del fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale.

Un altro prodotto medicinale moroctocog alfa approvato per l’utilizzo fuori dall’Europa ha una potenza diversa calcolata utilizzando un test “one stage” calibrato con lo standard internazionale dell’OMS; questo medicinale è identificato con il nome commerciale XYNTHA. A causa della diversità dei metodi utilizzati per calcolare la potenza di XYNTHA e ReFacto AF, 1 UI del prodotto XYNTHA (calibrato con test “one stage”) è approssimativamente equivalente a 1,38 UI del prodotto ReFacto AF (calibrato con test cromogenico). Se si prescrive ReFacto AF ad un paziente normalmente trattato con XYNTHA, il medico può prendere in considerazione l’aggiustamento del dosaggio terapeutico sulla base dei valori di recupero del fattore VIII.

Per il trattamento previsto in caso di viaggi, i soggetti affetti da emofilia A devono essere avvertiti di portare con sé una quantità adeguata di medicinale a base di fattore VIII, sulla base della posologia seguita. Si devono avvertire i pazienti di consultare il proprio medico prima di viaggiare.

Trattamento su richiesta

Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenti l’attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl. La dose richiesta è calcolata utilizzando la seguente formula:

Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x incremento (% o UI/dl) del fattore VIII desiderato x 0,5 (UI/kg su UI/dl), dove 0,5 UI/kg su UI/dl rappresenta il reciproco del recupero generalmente osservato a seguito di infusioni di fattore VIII.

La dose da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere sempre orientate all’efficacia clinica nel singolo caso.

Nella eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli plasmatici forniti (in % del valore normale o in UI/dl) nel corrispondente periodo. La seguente tabella può essere usata per regolare il dosaggio negli episodi di sanguinamento e in occasione di interventi chirurgici:

Grado di emorragia/

Tipo di operazione chirurgica

Livelli di fattore VIII richiesti (% o UI/dl)

Frequenza delle dosi (ore)/durata della terapia

(giorni)

Emorragia

Emartro iniziale, sanguinamento muscolare o del cavo orale

Emartro più marcato, sanguinamento muscolare o ematoma

20-40 Ripetere ogni 12-24 ore. Almeno 1 giorno fino a risoluzione dell’episodio di sanguinamento come indicato dal dolore o al raggiungimento dell’emostasi.

30-60 Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più fino a risoluzione del dolore e della disabilità acuta.

Emorragie pericolose per la vita 60-100 Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino alla scomparsa del rischio.

Operazioni chirurgiche

Minori, incluse le estrazioni dentali

30-60 Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della cicatrizzazione.

Maggiori 80-100

(pre- e post- operazione)

Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino ad una cicatrizzazione adeguata della ferita, poi continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere una attività del fattore VIII dal 30% al 60 % (UI/dl).

Profilassi

Per la profilassi a lungo termine contro le emorragie in pazienti affetti da emofilia A grave, il dosaggio usuale è tra 20 e 40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni. In alcuni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, possono rendersi necessari intervalli di somministrazione più ravvicinati o dosi di farmaco maggiori.

Popolazione pediatrica

Quando si trattano bambini più piccoli (età inferiore ai 6 anni) con ReFacto AF ci si deve aspettare la necessità di aumentare la dose rispetto a quella utilizzata per gli adulti e i bambini più grandi. In uno studio di ReFacto in bambini con età inferiore ai 6 anni, un’analisi farmacocinetica ha mostrato che l’emivita e il recupero erano inferiori rispetto a quelli osservati in bambini di età superiore e agli adulti (vedere paragrafo 5.2). Durante gli studi clinici i bambini di età inferiore ai 6 anni che seguivano un regime profilattico hanno utilizzato una dose media di 50 UI/kg di ReFacto e hanno riportato una media di 6,1 episodi emorragici l’anno. I bambini di età superiore e gli adulti che seguivano un regime profilattico hanno utilizzato una dose media di 27 UI/kg e hanno riportato una media di 10 episodi emorragici l’anno. In uno studio clinico, la dose media per infusione di ReFacto per episodi

emorragici in bambini con età inferiore ai 6 anni era più alta della dose media somministrata a bambini di età superiore e agli adulti (rispettivamente 51,3 UI/kg e 29,3 UI/kg).

Anziani

Gli studi clinici non hanno incluso soggetti di età pari o superiore a 65 anni. In generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve essere valutata caso per caso.

Compromissione epatica o renale

L’aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale o epatica non è stato studiato negli studi clinici.

Metodo di somministrazione

Uso endovenoso.

ReFacto AF è somministrato per infusione endovenosa nell’arco di diversi minuti dopo ricostituzione della polvere liofilizzata per iniezione con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) (fornita). La velocità di infusione deve essere valutata in base alla tollerabilità del paziente.

Si raccomanda un’adeguata formazione al personale non sanitario che somministra il prodotto. Per istruzioni sulla ricostituzione prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità nota verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Reazione allergica nota alla proteina di criceto.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Ipersensibilità

Con ReFacto AF sono state osservate reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il medicinale contiene tracce di proteine di criceto. Qualora si manifestino sintomi di ipersensibilità, si devono avvertire i pazienti di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e di contattare il medico. I

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pazienti devono essere informati dei segni premonitori delle reazioni di ipersensibilità, inclusi orticaria, orticaria generalizzata, senso di oppressione toracica, respiro sibilante, ipotensione ed anafilassi.

In caso di shock devono essere messi in atto gli standard medici di trattamento dello shock. Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall’esposizione.

Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti già in precedenza trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro.

La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se

l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII.

Segnalazioni di mancanza di efficacia

Sono state ricevute durante gli studi clinici e nel contesto post-marketing segnalazioni di mancanza di efficacia, principalmente nei pazienti in profilassi. La mancanza di efficacia è stata descritta come sanguinamento nelle articolazioni target, sanguinamento in nuove articolazioni oppure una sensazione soggettiva del paziente di insorgenza di nuovo sanguinamento. Quando si prescrive ReFacto AF, è importante titolare e monitorare individualmente per ogni paziente i livelli di fattore VIII per assicurare un’adeguata risposta terapeutica (vedere paragrafo 4.8).

Al fine di mantenere un collegamento tra il paziente e il numero di lotto del medicinale, si raccomanda fortemente di prendere nota del nome sulla confezione ed il numero di lotto del prodotto ad ogni somministrazione di ReFacto AF ad un paziente. I pazienti possono incollare una delle etichette rimovibili applicate sul flaconcino o sulla siringa preriempita per tracciare il numero di lotto sul loro diario o per segnalare eventuali effetti indesiderati.

Eventi cardiovascolari

In pazienti che presentano fattori di rischio cardiovascolare, la terapia sostitutiva con il fattore VIII potrebbe far aumentare il rischio cardiovascolare.

Complicazioni correlate al catetere

Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD), deve essere preso in considerazione il rischio di complicazioni correlate al CVAD, incluse infezioni localizzate, batteriemia e trombosi in sede di catetere (vedere paragrafo 4.8).

Contenuto di sodio

Dopo ricostituzione il medicinale contiene 1,23 mmol (29 mg) di sodio in ciascun flaconcino o in ciascuna siringa preriempita, da tenere in considerazione in caso di pazienti sottoposti a diete iposodiche.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono state segnalate interazioni tra medicinali contenenti fattore VIII ricombinante della coagulazione e altri farmaci.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non sono stati condotti studi con il fattore VIII sulla riproduzione animale, pertanto non sono disponibili dati sulla fertilità. Essendo rara l’insorgenza dell’emofilia A nelle donne, non si ha esperienza sull’uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Quindi, il fattore VIII deve essere utilizzato durante la gravidanza e l’allattamento al seno solo se chiaramente indicato.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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ReFacto AF non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riepilogo del profilo di sicurezza

Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore nel sito di iniezione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, senso di oppressione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate raramente con ReFacto e possono in alcuni casi evolvere a grave anafilassi incluso shock (vedere paragrafo 4.4).

Tracce di proteina di criceto possono essere presenti in ReFacto AF. Molto raramente, è stato osservato lo sviluppo di anticorpi verso proteine di criceto, ma non sono state riportate sequele cliniche. In uno studio con ReFacto, venti dei 113 (18%) pazienti precedentemente trattati (PTP) hanno avuto un aumento del titolo di anticorpi anti-CHO, senza alcun effetto clinico manifesto.

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso ReFacto AF (vedere paragrafo 5.1). L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro specializzato nella cura dell’emofilia.

Elenco delle reazioni avverse in forma tabellare

La tabella riportata di seguito si basa sulla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e livello “Termine preferito”). Le frequenze sono state valutate secondo la convenzione seguente: molto comune (1/10), comune (1/100 fino a <1/10) e non comune (1/1.000 fino a

<1/100). La tabella elenca le reazioni avverse segnalate negli studi clinici con ReFacto e ReFacto AF. Le frequenze si basano su tutti gli eventi avversi correlati al trattamento emersi dall’analisi di ampie casistiche di studi clinici con un totale di 655 soggetti (554 PTP, 101 pazienti non trattati in precedenza (PUP)).

All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Grado di emorragia/Tipo di operazione chirurgica Livelli di fattore VIII richiesti(% o UI/dl) Frequenza delle dosi(ore)/durata della terapia(giorni)
Emorragia
Emartro iniziale, sanguinamento muscolare o del cavo orale 20-40 Ripetere ogni 12-24 ore. Almeno 1 giorno fino a risoluzione dell’episodio di sanguinamento come indicato dal dolore o al raggiungimento dell’emostasi.
Emartro più marcato, sanguinamento muscolare o ematoma 30-60 Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più fino a risoluzione del dolore e della disabilità acuta.
Emorragie pericolose per la vita 60-100 Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino alla scomparsa del rischio.
Operazioni chirurgiche
Minori, incluse le estrazioni Dentali 30-60 Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della cicatrizzazione.
Maggiori 80-100 (pre- e post- operazione) Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino ad una cicatrizzazione adeguata della ferita, poi continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere una attività del fattore VIII dal 30% al 60 % (UI/dl).
Classificazione per sistemi e organi Molto comune1/10 Comune ≥ potrebbe decidere di tenerla 1/100 fino a< 1/10 Non comune1/1.000 fino a < 1/100
Patologie del sistema emolinfopoietico Inibizione del fattore VIII (PUP) Inibizione del fattore VIII (PTP)
Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Riduzione dell’appetito
Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Neuropatia periferica; sonnolenza; disgeusia
Patologie cardiache Angina pectoris; tachicardia; palpitazioni
Patologie vascolari Emorragia; ematoma Ipotensione; tromboflebite; vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Dispnea
Patologie gastrointestinali Diarrea; vomito; dolore addominale; nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria; rash; prurito Iperidrosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Brividi; reazione correlata al sito del catetere Astenia; reazione al sito di iniezione; dolore al sito di iniezione; infiammazione del sito di iniezione
Esami diagnostici Test degli anticorpi positivo; test degli anticorpi anti-fattore VIII positivo Aumento dell’aspartato aminotransferasi; aumento dell’alanina aminotransferasi; aumento della bilirubina ematica; aumento della creatinfosfochinasi ematica

* La frequenza è basata su studi che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza.

+ Vedere il paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni

Popolazione pediatrica

Sono stati segnalati come possibilmente correlati al trattamento con ReFacto AF un evento di cisti in un paziente di 11 anni e un evento descritto come confusione in un paziente di 13 anni.

La sicurezza di ReFacto AF è stata valutata in bambini e adolescenti trattati in precedenza (n=18, età 12-16 anni in uno studio e n=49, età 7-16 anni in uno studio di supporto). Anche se è stato studiato un numero limitato di bambini, c’è una tendenza a una frequenza più alta di reazioni avverse in bambini di età 7-16 anni in confronto agli adulti. Sono in corso studi clinici che valutano l’uso di ReFacto AF in bambini di età inferiore ai 6 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

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Non sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio con medicinali contenenti fattore VIII ricombinante della coagulazione.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue; Codice ATC: B02BD02

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ReFacto AF contiene fattore VIII ricombinante della coagulazione (moroctocog alfa) in cui è stato eliminato il dominio B. E’ una glicoproteina con una massa molecolare di circa 170.000 Dalton,

costituita da 1438 amminoacidi. ReFacto AF è una sostanza, ottenuta da DNA ricombinante, che presenta caratteristiche funzionali paragonabili a quelle del fattore VIII endogeno. L’attività del fattore VIII è fortemente ridotta in pazienti affetti da emofilia A, nei quali si rende quindi necessaria una terapia sostitutiva.

Quando è infuso nei pazienti emofilici, il fattore VIII si lega al fattore di Von Willebrand presente nella circolazione del paziente.

Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina.

La trombina poi converte il fibrinogeno in fibrina, e si forma un coagulo. L’emofilia A è un disordine della coagulazione del sangue ereditario legato al sesso causato da livelli diminuiti del fattore VIII:C e che provoca sanguinamenti abbondanti nelle articolazioni, muscoli od organi interni sia spontaneamente che come risultato di un trauma accidentale o chirurgico. Mediante la terapia sostitutiva, i livelli plasmatici di fattore VIII aumentano, quindi si rende possibile una correzione temporanea della deficienza del fattore ed una correzione della tendenza al sanguinamento.

Inibizione del fattore VIII

In un set di dati aggregati riguardanti 554 PTP trattati con ReFacto (1 studio clinico) o ReFacto AF (5 studi clinici), sono stati rilevati 8 (1,4%) casi di inibitori del fattore VIII confermati (1 alto titolo

(≥ 5 UB/ml), 7 basso titolo (< 5 UB/ml)).

In uno studio clinico con ReFacto AF in pazienti precedentemente trattati (PTP) (fattore VIII:C  2%), l’incidenza degli inibitori del fattore VIII rappresentava l’endpoint primario per la sicurezza. Sono

stati osservati due inibitori transitori, a basso titolo, clinicamente silenti, in 94 pazienti con un’esposizione mediana di 76 giorni di esposizione (ED, intervallo 1-92) corrispondenti al 2,2% degli 89 pazienti con almeno 50 ED. In uno studio di supporto con ReFacto AF, sono stati osservati 1 inibitore de novo e 2 casi di ricomparsa di inibitori (tutti a basso titolo, determinazione del laboratorio centrale) su 110 pazienti (PTP) (fattore VIII:C  2%); esposizione mediana di 58 ED (intervallo 5-140) e 98 pazienti hanno avuto un’esposizione di almeno 50 ED a ReFacto AF. Novantotto (98) dei 110 pazienti originali hanno continuato il trattamento in un secondo studio di supporto e hanno avuto una successiva prolungata esposizione a ReFacto AF con mediana di 169 ED addizionali (intervallo 9-425). È stato osservato un (1) addizionale inibitore de novo a basso titolo.

In uno studio clinico in PTP con emofilia A (fattore VIII:C  2%), sottoposti a chirurgia maggiore, è stato osservato 1 inibitore a basso titolo su 30 pazienti in trattamento con ReFacto AF.

In uno studio clinico con ReFacto in PTP (fattore VIII:C < 2%), è stato osservato 1 inibitore ad alto titolo su 113 pazienti.

Induzione di immunotolleranza

I dati sull’induzione di immunotolleranza (ITI) sono stati raccolti in pazienti con emofilia A che avevano sviluppato inibitori verso il fattore VIII. Come parte dello studio pivotal con ReFacto in PUP, sono stati esaminati i dati sull’ITI di 25 pazienti (15 con titoli alti, 10 con titoli bassi). Di questi 25 pazienti, 20 hanno avuto una riduzione del titolo dell’inibitore a < 0,6 UB/ml, e di questi ultimi inizialmente 11 su 15 avevano un alto titolo (≥ 5 UB/ml) e 9 su 10 avevano un basso titolo. Dei 6 pazienti che hanno sviluppato inibitori a basso titolo ma che non hanno ricevuto l’ITI, 5 hanno mostrato riduzioni simili del titolo. Non sono disponibili risultati a lungo termine.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Sono elencate nella tabella seguente le proprietà farmacocinetiche di ReFacto, derivate da uno studio cross-over con ReFacto e un concentrato di fattore VIII derivato dal plasma utilizzando il test con substrato cromogenico (vedere paragrafo 4.2), in 18 pazienti trattati in precedenza.

Stime dei parametri farmacocinetici per ReFacto in pazienti trattati in precedenza con emofilia A.
Parametro farmacocinetico Medio DS Mediano
AUC0-t (UI•h/ml) 19.9 4.9 19.9
t½ (h) 14.8 5.6 12.7
CL (ml/h•kg) 2.4 0.75 2.3
MRT (h) 20.2 7.4 18.0
Recupero (UI/dl aumento in FVIII:C per UI/kg FVIII dato) 2.4 0.38 2.5

Abbreviazioni: AUCt = area sotto la curva di concentrazione plasmatica – tempo, dal tempo 0 all’ultima concentrazione misurabile; t½ = emivita; CL = clearance; FVIII:C = attività del FVIII; MRT = tempo medio di permanenza nel sangue

In uno studio in cui sono state misurate la potenza di ReFacto AF, l’attività di ReFacto e del fattore VIII utilizzando il test con substrato cromogenico, è stato dimostrato che ReFacto AF è bioequivalente a ReFacto. Il rapporto delle medie geometriche dei minimi quadrati di ReFacto AF a confronto con ReFacto era rispettivamente del 100.6%, 99.5% e del 98.1% per il recupero, AUCt e AUC (Area sotto la curva della concentrazione del plasma dal tempo zero ad infinito). I corrispondenti intervalli di confidenza del 90% sui rapporti delle medie geometriche ReFacto a confronto con ReFacto AF erano all’interno della finestra di bioequivalenza di 80% e 125%, dimostrando la bioequivalenza di ReFacto AF con ReFacto.

In uno studio cross-over di farmacocinetica, i parametri farmacocinetici per ReFacto AF sono stati determinati al basale e in momenti successivi in 25 pazienti trattati in precedenza (≥12 anni) dopo somministrazione ripetuta di ReFacto AF per 6 mesi. I rapporti delle medie geometriche dei minimi quadrati della farmacocinetica del mese 6 sulla farmacocinetica al basale sono stati del 107%, 100% e 104% rispettivamente per recupero, AUCt e AUC. I corrispondenti intervalli di confidenza del 90% sui rapporti del mese 6 al basale per i parametri farmacocinetici sono risultati entro la finestra di equivalenza dell’80%-125%. Questo indica assenza di variazioni tempo-dipendenti delle proprietà farmacocinetiche di ReFacto AF.

Nello stesso studio, in cui la potenza di ReFacto AF e di un prodotto di confronto a base di fattore VIII ricombinante a lunghezza intera (FLrFVIII) e l’attività del fattore VIII misurata in campioni di plasma dei pazienti sono stati tutti determinati utilizzando lo stesso test di coagulazione “one-stage” in un laboratorio centrale, è stato dimostrato che ReFacto AF è farmacocineticamente equivalente al FLrFVIII utilizzando l’approccio standard di bioequivalenza, in 30 pazienti trattati in precedenza (≥12 anni)

Nei PUP, i parametri farmacocinetici di ReFacto sono stati valutati mediante il test cromogenico. Questi pazienti (n=59; età mediana 10  8,3 mesi) hanno avuto un recupero medio alla Settimana 0 di 1,5 ± 0,6 UI/dl per UI/kg (intervallo 0,2-2,8 UI/dl per UI/Kg) che era inferiore a quello ottenuto alla Settimana 0 in PTP trattati con ReFacto con un recupero medio di 2,4  0,4 UI/dl per UI/kg (intervallo da 1,1 a 3,8 UI/dl per UI/kg). Nei PUP, il recupero medio era stabile nel tempo (5 visite nell’arco di 2 anni) e variava da 1,5 a 1,8 UI/dl per UI/kg. Un modello di farmacocinetica della popolazione che ha utilizzato dati da 44 PUP ha portato a un’emivita media stimata di 8,0  2,2 ore.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Dati non clinici non hanno mostrato alcun particolare rischio per gli uomini sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità da dose ripetuta, e genotossicità.

Non sono stati condotti studi sul potenziale carcinogenico né sulla tossicità riproduttiva.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Polvere Saccarosio

Cloruro di calcio diidrato L-Istidina

Polisorbato 80 Cloruro di sodio

Solvente Cloruro di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

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Non essendo disponibili studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, comprese altre soluzioni per infusione.

Occorre utilizzare esclusivamente il set per infusione fornito, poiché il trattamento può risultare inefficace come conseguenza dell’adsorbimento del fattore VIII della coagulazione umana sulle superfici interne di qualche elemento di alcuni kit di infusione.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni.

Il medicinale può essere rimosso dal frigorifero per un singolo periodo massimo di 3 mesi a temperatura ambiente (fino a 25C). Al termine di questo periodo di conservazione a temperatura ambiente, il medicinale non deve essere riposto nuovamente in frigorifero, ma deve essere utilizzato o gettato via.

Dopo ricostituzione

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 3 ore fino ad una temperatura di 25°C.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

Il prodotto non contiene conservanti, e il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente, o entro 3 ore dalla ricostituzione. L’utilizzatore è responsabile di altre modalità e tempistiche di conservazione.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita

Il prodotto non contiene conservanti, e il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente, o entro 3 ore dalla ricostituzione o dalla rimozione del cappuccio di copertura grigio. L’utilizzatore è responsabile di altre modalità e tempistiche di conservazione.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

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ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita

Conservare e trasportare refrigerato (2°C-8°C). Non congelare.

Tenere il prodotto nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.

Vedere paragrafo 6.3 per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

Polvere da 250 UI, 500 UI, 1000 UI o 2000 UI in un flaconcino da 10 ml (vetro tipo 1), con un tappo (butile) ed un sigillo rimovibile (alluminio) e 4 ml di solvente in una siringa preriempita (vetro tipo 1) con uno stantuffo (butile), un cappuccio per l’ago (butile) ed un adattatore sterile per il flaconcino come dispositivo per la ricostituzione, un set sterile per l’infusione, tamponi imbevuti di alcool, un cerotto e una garza.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita

Polvere liofilizzata da 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI o 3000 UI nella camera superiore e 4 ml di solvente nella camera inferiore della siringa preriempita (vetro tipo 1) con pistoni in gomma butilica e chiusura, uno stantuffo per l’assemblaggio, un cappuccio sterile in polipropilene forato, un kit sterile per l’infusione, tamponi imbevuti di alcool, un cerotto e una garza.

Confezione da 1 flaconcino.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile

La polvere per iniezione liofilizzata nel flaconcino deve essere ricostituita con il solvente fornito [soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%)] nella siringa preriempita utilizzando l’adattatore sterile per il flaconcino come dispositivo per la ricostituzione. Il flaconcino deve essere ruotato delicatamente fino a completa dissoluzione di tutta la polvere. Vedere il paragrafo 3 del foglio illustrativo per ulteriori informazioni sulla ricostituzione e la somministrazione.

Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere aspirata nella siringa. La soluzione sarà limpida o leggermente opalescente e incolore. La soluzione deve essere scartata se si osservano particelle visibili o una colorazione anomala.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile in siringa preriempita

La polvere liofilizzata nella camera superiore della siringa preriempita deve essere ricostituita con il solvente [soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%)] nella camera inferiore della siringa preriempita. La siringa preriempita deve essere ruotata delicatamente fino a completa dissoluzione di tutta la polvere. Vedere il paragrafo 3 del foglio illustrativo per ulteriori informazioni sulla ricostituzione e la somministrazione.

Dopo la ricostituzione, la soluzione sarà limpida o leggermente opalescente e incolore. La soluzione deve essere scartata se si osservano particelle visibili o una colorazione anomala.

Il prodotto, dopo ricostituzione, contiene polisorbato 80 che è noto aumentare il tasso di estrazione del di-(2 etilesil)ftalato (DEHP) dal polivinilcloruro (PVC). Questo deve essere tenuto in considerazione durante la preparazione e la somministrazione del prodotto, come anche il tempo trascorso nel contenitore in PVC dopo la ricostituzione. È importante che le raccomandazioni del paragrafo 6.3 siano seguite attentamente.

Tutto il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle locali disposizioni di legge.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich

Kent CT13 9NJ

Pubblicità

Regno Unito

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/99/103/001 EU/1/99/103/002 EU/1/99/103/003 EU/1/99/103/004 EU/1/99/103/009 EU/1/99/103/006 EU/1/99/103/007 EU/1/99/103/008 EU/1/99/103/005

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 13 Aprile 1999 Data dell’ultimo rinnovo: 15 aprile 2014

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 09/08/2016

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Refacto af – IV 1 Fl2000 UI+Sir4 ml (Moroctocog Alfa (fattore Viii Di Coagulazione, Ricombinante))
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: BT, Distribuzione Per Conto – Concedibile in farmacia SSN in presenza di dicitura URGENTE su ricetta, Verifica della appropriatezza prescrittiva, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico ATC: B02BD02 AIC: 034421040 Prezzo: 2267,3 Ditta: Pfizer Srl


Refacto af – IV 1 Sir 3000 UI (Moroctocog Alfa (fattore Viii Di Coagulazione, Ricombinante))
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Verifica della appropriatezza prescrittiva, BT, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Distribuzione Per Conto – Concedibile in farmacia SSN in presenza di dicitura URGENTE su ricetta ATC: B02BD02 AIC: 034421053 Prezzo: 3400,93 Ditta: Pfizer Srl


Refacto af – IV 1 Sir 2000 UI (Moroctocog Alfa (fattore Viii Di Coagulazione, Ricombinante))
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Verifica della appropriatezza prescrittiva, BT, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Distribuzione Per Conto – Concedibile in farmacia SSN in presenza di dicitura URGENTE su ricetta ATC: B02BD02 AIC: 034421089 Prezzo: 2267,3 Ditta: Pfizer Srl


Refacto af – IV 1 Sir 1000 UI (Moroctocog Alfa (fattore Viii Di Coagulazione, Ricombinante))
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Verifica della appropriatezza prescrittiva, Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Distribuzione Per Conto – Concedibile in farmacia SSN in presenza di dicitura URGENTE su ricetta, BT, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico ATC: B02BD02 AIC: 034421077 Prezzo: 1133,64 Ditta: Pfizer Srl


Refacto af – IV 1 Sir 500 UI (Moroctocog Alfa (fattore Viii Di Coagulazione, Ricombinante))
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Distribuzione Per Conto – Concedibile in farmacia SSN in presenza di dicitura URGENTE su ricetta, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Verifica della appropriatezza prescrittiva, BT ATC: B02BD02 AIC: 034421065 Prezzo: 566,82 Ditta: Pfizer Srl


Refacto af – IV 1 fl 250 UI+Sir4 ml (Moroctocog Alfa (fattore Viii Di Coagulazione, Ricombinante))
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Distribuzione Per Conto – Concedibile in farmacia SSN in presenza di dicitura URGENTE su ricetta, Verifica della appropriatezza prescrittiva, BT, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico ATC: B02BD02 AIC: 034421014 Prezzo: 283,41 Ditta: Pfizer Srl


Refacto af – IV 1 Fl1000 UI+Sir4 ml (Moroctocog Alfa (fattore Viii Di Coagulazione, Ricombinante))
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Verifica della appropriatezza prescrittiva, BT, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Distribuzione Per Conto – Concedibile in farmacia SSN in presenza di dicitura URGENTE su ricetta ATC: B02BD02 AIC: 034421038 Prezzo: 1133,64 Ditta: Pfizer Srl


Refacto af – IV 1 fl 500 UI+Sir4 ml (Moroctocog Alfa (fattore Viii Di Coagulazione, Ricombinante))
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: BT, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico ATC: B02BD02 AIC: 034421026 Prezzo: 566,82 Ditta: Pfizer Srl


Refacto af – IV 1 Sir 250 UI (Moroctocog Alfa (fattore Viii Di Coagulazione, Ricombinante))
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Distribuzione Per Conto – Concedibile in farmacia SSN in presenza di dicitura URGENTE su ricetta, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Verifica della appropriatezza prescrittiva, BT ATC: B02BD02 AIC: 034421091 Prezzo: 283,41 Ditta: Pfizer Srl


 


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