Riluzolo Teva
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Riluzolo Teva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Riluzolo Teva 50 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di riluzolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compresse rivestite con film di colore bianco o biancastro, ovali e biconvesse, riportanti la scritta "RL 50" su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Riluzolo Teva è indicato per prolungare la vita o estendere il tempo prima della ventilazione meccanica per i pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
Gli studi clinici hanno dimostrato che riluzolo prolunga la sopravvivenza dei pazienti affetti da SLA (vedere il paragrafo 5.1). La sopravvivenza è stata definita come pazienti in vita, non intubati per la ventilazione meccanica e non tracheostomizzanti.
Non esiste evidenza del fatto che il riluzolo eserciti un effetto terapeutico su la funzionalità motoria, la funzionalità polmonare, le fascicolazioni, la forza muscolare e i sintomi motori. Riluzolo non ha dimostrato alcuna efficacia negli stadi avanzati della SLA.
La sicurezza e l’efficacia di riluzolo sono state studiate solo nella SLA. Pertanto, riluzolo non deve essere usato in pazienti affetti da qualsiasi altra forma di malattia del sistema del motoneurone.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il trattamento con Riluzolo Teva deve essere iniziato solo da medici specialisti con esperienza nella gestione delle malattie del sistema dei motoneuroni.
La dose giornaliera raccomandata negli adulti o negli anziani è di 100 mg (50 mg ogni 12 ore). Non è possibile prevedere alcun beneficio maggiore significativo con la somministrazione di dosi giornaliere superiori.
Popolazioni speciali
Bambini: riluzolo non è raccomandato per l’uso nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia di riluzolo in qualsiasi malattia neurodegenerativa che si manifesti nei bambini o negli adolescenti.
Pazienti con insufficienza renale: riluzolo non è raccomandato per l’uso nei pazienti con insufficienza renale, in quanto non sono stati condotti studi a dosi ripetute in questa popolazione (vedere il paragrafo 4.4).
Persone anziane: sulla base dei dati di farmacocinetica, non esistono istruzioni speciali per l’uso di riluzolo in questa popolazione.
Pazienti con insufficienza epatica: (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Epatopatia o livelli basali di transaminasi maggiori di oltre il triplo del limite superiore alla norma. Gravidanza o allattamento.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Insufficienza epatica:
Riluzolo deve essere prescritto con cautela ai pazienti con una storia di funzionalità epatica anomala o ai pazienti con transaminasi sieriche leggermente elevate (ALT/SGPT; AST/SGOT fino a 3 volte il limite superiore alla norma (ULN)), livelli di bilirubina e/o gamma-glutamil-transferasi (GGT). Gli aumenti dei livelli basali di numerosi test di funzionalità epatica (specialmente elevati livelli di bilirubina) precludono l’uso di riluzolo (vedere il paragrafo 4.8).
A causa del rischio di epatite, le transaminasi sieriche, ALT compresa, devono essere misurate prima e durante la terapia con riluzolo. La ALT deve essere misurata ogni mese durante i primi 3 mesi di trattamento, ogni 3 mesi nel resto del primo anno e successivamente con scadenza periodica. I livelli di ALT devono essere misurati più frequentemente nei pazienti che sviluppano livelli di ALT elevati.
Riluzolo deve essere sospeso se i livelli di ALT aumentano fino a 5 volte l’ULN. Non esiste esperienza con la diminuzione della dose o con la ripresa del trattamento nei pazienti che hanno sviluppato un aumento della ALT fino a 5 volte l’ULN. La risomministrazione di riluzolo a pazienti in questa situazione non può essere raccomandata.
Neutropenia:
I pazienti devono essere avvisati di segnalare al medico qualsiasi malattia febbrile. La segnalazione di una malattia febbrile deve sollecitare il medico a controllare le conte leucocitarie e a sospendere riluzolo in caso di neutropenia (vedere il paragrafo 4.8).
Sono stati segnalati casi di polmonite interstiziale nei pazienti trattati con riluzolo, alcuni dei quali erano gravi (vedere il paragrafo 4.8). Se si sviluppano sintomi respiratori come tosse secca e/o dispnea, eseguire una radiografia toracica e, se i risultati suggeriscono una polmonite interstiziale (ad es. opacità polmonari bilaterali diffuse), riluzolo deve essere sospeso immediatamente. Nella maggioranza dei casi segnalati, i sintomi si sono risolti dopo la sospensione del farmaco e il trattamento sintomatico.
Non sono stati condotti studi a dosi ripetute nei pazienti con insufficienza renale (vedere il paragrafo 4.2).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati condotti studi clinici per valutare le interazioni di riluzolo con altri prodotti medicinali.
Studi in vitro su preparazioni di microsomici epatici umani suggeriscono che il CYP 1A2 è il principale isoenzima coinvolto nel metabolismo ossidativo iniziale di riluzolo. Gli inibitori del CYP 1A2 (ad es. caffeina, diclofenac, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, fenacetina, teofillina, amitriptilina e chinoloni) possono potenzialmente diminuire la velocità di eliminazione di riluzolo, mentre gli induttori del CYP 1A2 (ad es. fumo di sigaretta, cibi cotti alla brace, rifampicina e omeprazolo) possono aumentare la velocità di eliminazione di riluzolo.
04.6 Gravidanza e allattamento
za
Riluzolo Teva è controindicato (vedere il paragrafo 4.3) in gravidanza (vedere il paragrafo 5.3). Non esiste
esperienza clinica con riluzolo nelle donne in gravidanza.
Allattamento
Riluzolo Teva è controindicato (vedere il paragrafo 4.3) nelle donne durante l’allattamento (vedere il paragrafo 5.3).
Non è noto se riluzolo venga escreto nel latte materno.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
I pazienti devono essere avvertiti che possono sviluppare capogiri o vertigini e sconsigliati dal guidare o dall’usare macchinari, se si presentano questi sintomi.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Negli studi clinici di fase III condotti in pazienti affetti da SLA trattati con riluzolo, le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state astenia, nausea e alterazione dei parametri di funzionalità epatica.
Gli effetti indesiderati classificati in base alla frequenza sono elencati qui sotto, utilizzando la convenzione seguente: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da
≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico Non comuni:
anemia
Non nota: neutropenia grave (vedere il paragrafo 4.4)
Disturbi del sistema immunitario
Non comuni: reazione anafilattoide, angioedema
Patologie del sistema nervoso
Comuni: cefalea, capogiri, parestesie orali e sonnolenza
Patologie cardiache Comuni:
tachicardia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni: polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali Molto comuni:
nausea
Comuni: diarrea, dolori addominali, vomito
Non comuni: pancreatite
Patologie epatobiliari
Molto comuni: alterazione dei parametri di funzionalità epatica *. L’alanina aminotransferasi aumentata compare normalmente nel giro di 3 mesi dall’inizio della terapia con riluzolo; si tratta normalmente di aumenti transitori e i livelli diminuiscono a oltre il doppio dell’ULN dopo 2-6 mesi con il proseguimento del trattamento. Questi aumenti possono essere associati a ittero. In studi clinici nei pazienti (n = 20) con aumenti della ALT più di 5 volte l’ULN, il trattamento è stato sospeso e i livelli sono tornati a valori a 2 volte inferiori rispetto l’ULN nel giro di 2-4 mesi nella maggior parte dei casi (vedere il paragrafo 4.4).
Non nota: epatite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuni:
astenia
Comuni: dolore
* I dati degli studi indicano che i pazienti asiatici possono essere maggiormente suscettibili ad alterazione dei parametri dei test di funzionalità epatica – 3,2% (194/5995) dei pazienti asiatici e 1,8% (100/5641) dei pazienti caucasici.
Segnalazione di sospette reazioni avverse
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
In casi isolati sono stati osservati sintomi neurologici e psichiatrici, encefalopatia tossica acuta con stupore, coma e metemoglobinemia.
Non è disponibile alcun antidoto specifico o informazione sul trattamento del sovradosaggio con riluzolo. In caso di sovradosaggio, il trattamento è sintomatico e di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci del sistema nervoso, codice ATC: N07XX02.
Sebbene la patogenesi della SLA non sia stata completamente chiarita, è stato suggerito che il glutammato (il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale) influisce sulla morte cellulare nella malattia.
È stato ipotizzato che riluzolo agisca inibendo i processi del glutammato. Il meccanismo d’azione non è chiaro.
Sperimentazioni cliniche
In una sperimentazione, 155 pazienti sono stati randomizzati a riluzolo 100 mg/die (50 mg due volte al giorno) o al placebo e sono stati seguiti per 12-21 mesi. La sopravvivenza, come definito nel secondo paragrafo della sezione 4.1, è significativamente aumentata nei pazienti che hanno ricevuto riluzolo a confronto con i pazienti che hanno ricevuto il placebo. Il tempo mediano di sopravvivenza è stato di 17,7 mesi a confronto con 14,9 mesi rispettivamente per riluzolo e il placebo.
In una sperimentazione di dose-ranging, 959 pazienti affetti da SLA sono stati randomizzati a uno dei quattro gruppi di trattamento: riluzolo 50, 100, 200 mg/die o il placebo e sono stati seguiti per 18 mesi. Nei pazienti trattati con riluzolo 100 mg/die, la sopravvivenza è stata significativamente superiore a confronto con i pazienti che hanno ricevuto il placebo. L’effetto di riluzolo 50 mg/die non è stato statisticamente significativo a confronto con il placebo e l’effetto della dose di 200 mg/die è stato essenzialmente paragonabile a quello di 100 mg/die. Il tempo mediano di sopravvivenza è stato di circa 16,5 mesi a confronto con 13,5 mesi rispettivamente per riluzolo 100 mg/die e il placebo.
In uno studio a gruppi paralleli condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di riluzolo in pazienti in stadio avanzato della malattia, il tempo di sopravvivenza e la funzionalità motoria con riluzolo non sono stati significativamente diversi da quelli del placebo. In questo studio, la maggioranza dei pazienti ha avuto una capacità vitale inferiore al 60%.
In uno studio in doppio cieco controllato con placebo condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di riluzolo in pazienti giapponesi, 204 pazienti sono stati randomizzati a riluzolo 100 mg/die (50 mg due volte al giorno) o al placebo e sono stati seguiti per 18 mesi. In questo studio, l’efficacia è stata valutata sulla base di incapacità di deambulare autonomamente, perdita della funzionalità degli arti superiori, tracheostomia, necessità di ventilazione artificiale, alimentazione con sonda gastrica o decesso. La sopravvivenza nei pazienti non tracheostomizzati trattati con riluzolo non è stata significativamente diversa dal placebo. Tuttavia, la potenza dello studio per rilevare le differenze tra i gruppi di trattamento è stata bassa. La metanalisi comprendente questo studio e quelli descritti precedentemente ha mostrato un effetto meno evidente sulla sopravvivenza per riluzolo a confronto con il placebo, sebbene le differenze siano rimaste statisticamente significative.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di riluzolo è stata valutata in volontari maschi sani dopo la somministrazione di una dose orale singola da 25 a 300 mg e dopo la somministrazione di dosi orali multiple da 25 a 100 mg due volte al giorno. I livelli plasmatici aumentano in maniera proporzionale alla dose e il profilo farmacocinetico non è dose-dipendente. Con la somministrazione di dosi multiple (trattamento di 10 giorni con 50 mg di riluzolo 2/die), riluzolo inalterato si accumula nel plasma per circa il doppio e lo steady state viene raggiunto in meno di 5 giorni.
Assorbimento
Riluzolo si assorbe rapidamente dopo la somministrazione orale con concentrazioni plasmatiche massime che si raggiungono entro 60-90 minuti (Cmax = 173 ± 72 (DS) ng/ml). Circa il 90% della dose viene assorbito e la biodisponibilità assoluta è del 60 ± 18%.
La velocità e l’entità dell’assorbimento diminuiscono quando riluzolo viene somministrato con pasti ricchi di grassi (diminuzione della Cmax del 44%, diminuzione della AUC del 17%).
Distribuzione
Riluzolo si distribuisce ampiamente in tutto l’organismo ed è stato dimostrato che attraversa la barriera ematoencefalica. Il volume di distribuzione di riluzolo è di circa 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Riluzolo è legato alle proteine per il 97% circa e si lega principalmente all’albumina sierica e alle lipoproteine.
Biotrasformazine
Il riluzolo inalterato è la componente principale del plasma e viene ampiamente metabolizzato dal citocromo P450 e dalla successiva glucuronidazione. Studi in vitro che usano preparati epatici umani hanno dimostrato che il P450 1A2 è il principale isoenzima coinvolto nel metabolismo di riluzolo. I metaboliti identificati nelle urine sono tre derivati fenolici, un ureido-derivato e riluzolo immodificato.
La via metabolica primaria per riluzolo è l’ossidazione iniziale da parte del citocromo P450 1A2 che produce l’N-idrossi-riluzolo (RPR112512), il principale metabolita attivo di riluzolo. Questo metabolita viene rapidamente glucuronoconiugato in glucuronidi ad O- ed N- glucuronide.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione va da 9 a 15 ore. Riluzolo viene eliminato principalmente nelle urine.
L’escrezione urinaria generale è responsabile di circa il 90% della dose. I glucuronidi rappresentano oltre l’85% dei metaboliti nelle urine. Solo il 2% di una dose di riluzolo è stato recuperato immodificato nelle urine.
Popolazioni speciali
Pazienti con insufficienza renale:
non vi sono differenze significative dei parametri di farmacocinetica tra i pazienti con insufficienza renale cronica moderata o grave (clearance della creatinina compresa tra 10 e 50 ml/min-1) e i volontari sani dopo singola somministrazione orale di 50 mg di riluzolo.
Persone anziane: i parametri farmacocinetici di riluzolo dopo somministrazione di dosi ripetute (4,5 giorni di trattamento a dosi di riluzolo di 50 mg 2/die) non risultano modificati nell’anziano (> 70 anni).
Pazienti con insufficienza epatica:
L´AUC di riluzolo, dopo somministrazione singola orale di 50 mg, aumenta di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica cronica di grado lieve e di circa 3 volte in pazienti con insufficienza epatica cronica di grado moderato.
Etnia: uno studio clinico condotto per valutare la farmacocinetica di riluzolo e del suo metabolita N- idrossiriluzolo dopo la somministrazione orale ripetuta due volte al giorno per 8 giorni in 16 maschi adulti sani giapponesi e 16 maschi adulti sani caucasici ha dimostrato una minore esposizione a riluzolo (Cmax 0,85 [IC al 90% 0,68-1,08] e AUC inf. 0,88 [IC al 90% 0,69-1,13]) nel gruppo di razza giapponese e un’esposizione similare al metabolita. La significatività clinica di questi risultati non è nota.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Riluzolo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno sia nei ratti sia nei topi.
I test standard sulla genotossicità effettuati con riluzolo si sono rivelati negativi. I test con il principale metabolita attivo di riluzolo hanno dato risultati positivi in due studi in vitro. Ulteriori valutazioni approfondite in sette studi standard in vitro o in vivo non hanno mostrato alcun potenziale genotossico del metabolita. Sulla base di questi dati e prendendo in considerazione i risultati negativi degli studi di cancerogenesi di riluzolo nel topo e nel ratto, l’effetto genotossico di questo metabolita non è stato considerato rilevante nell’uomo.
La riduzione degli indici eritrocitari e/o le alterazioni dei parametri epatici sono state considerate come non rilevanti in studi di tossicità subacuta e cronica nel ratto e nella scimmia. Nel cane è stata osservata anemia emolitica.
In uno studio di tossicità per somministrazione singola è stata osservata assenza di corpo luteo nell’ovaio con maggiore incidenza degli animali trattati in confronto ai ratti femmina di controllo. Questa osservazione isolata non è stata riscontrata in altri studi o specie.
Tutte queste osservazioni sono state notate a dosi da 2 a 10 volte superiori alla dose umana di 100 mg/die.
Studi di fertilità nei ratti hanno rivelato una leggera diminuzione della capacità riproduttiva e della fertilità alla dose di 15 mg/kg/die (dose superiore alla dose terapeutica), probabilmente dovuta a sedazione e letargia.
Nei ratti gravidi, è stato osservato il trasferimento di 14C-riluzolo al feto attraverso la placenta. Nei ratti, riluzolo ha diminuito il tasso di gravidanza e il numero di impianti a livelli di esposizione pari ad almeno il doppio dell’esposizione sistemica degli esseri umani sottoposti a terapia clinica. Non sono state osservate malformazioni negli studi sulla riproduzione animale.
Nei ratti in allattamento, è stata riscontrata la presenza di 14C-riluzolo nel latte.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa:
Calcio idrogeno fosfato anidro Amido di mais pregelatinizzato Croscarmellosa sodica
Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Rivestimento della compressa OPADRY AMB bianco 03F28689 composto da: Ipromellosa
Macrogol 6000
Biossido di titanio (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Blister (alluminio/alluminio): Il medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
Blister (alluminio/PVC): Tenere il blister nel cartone esterno al fine di tenere il contenuto al riparo dalla luce. Questo prodotto medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione relativamente alla temperatura.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister (alluminio/alluminio) o blister (alluminio/PVC), confezione da 50 x 1, 56, 60 e 90 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l –Via Messina 38 – 20154 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
| 041327014 | "50 Mg Compresse Rivestite Con Film” "56 Compresse In Blister AL/AL |
|---|---|
| 041327026 | "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse in Blister AL/PVC |
| 041327038 | "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister AL/AL |
| 041327040 | "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister AL/PVC |
| 041327053 | "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister AL/AL |
| 041327065 | "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister AL/PVC |
041327077 "50 Mg Compresse Rivestite Con Film” 50xl Compresse in Blister AL/AL 041327089 "50 Mg Compresse Rivestite Con Film” 50xl Compresse in Blister AL/PVC
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
GU n. 69 del 22/03/2012
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-