Safinamide Eg
Safinamide Eg (Safinamide Metansolfonato)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Safinamide Eg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Safinamide Eg
01.0 Denominazione del medicinale
Safinamide EG 50 mg compresse rivestite con film Safinamide EG 100 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Safinamide EG 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene safinamide mesilato equivalente a 50 mg di safinamide.
Safinamide EG 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene safinamide mesilato equivalente a 100 mg di safinamide.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Safinamide EG 50 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, di colore arancione, rotonda (diametro circa 7 mm), con lucentezza metallica, con impresso “MS” su un lato e “18” sull’altro lato.
Safinamide EG 100 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, di colore arancione, rotonda (diametro circa 9 mm), con lucentezza metallica, con impresso “MS” su un lato e “19” sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Safinamide EG è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Parkinson (MP) idiopatica, come terapia aggiuntiva a una dose stabile di levodopa (L-dopa) in monoterapia o in associazione ad altri medicinali per la MP, in pazienti con fluttuazioni motorie in fase intermedia o avanzata.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il trattamento con safinamide deve essere iniziato alla dose di 50 mg/die. Tale dose giornaliera può essere aumentata a 100 mg/die in base alla necessità clinica individuale.
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve assumere la dose successiva all’orario consueto il giorno seguente.
Anziani Nei pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
L’esperienza sull’utilizzo di safinamide nei pazienti di età superiore a 75 anni è limitata. Compromissione epatica L’uso di safinamide è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Per i pazienti con compromissione epatica moderata si raccomanda la dose inferiore di 50 mg/die. Se i pazienti passano da compromissione epatica moderata a severa, il trattamento con safinamide deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di safinamide nei bambini e negli adolescenti con meno di 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Per uso orale. Safinamide deve essere assunta con dell’acqua. Safinamide può essere assunta con o senza cibo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1). Trattamento concomitante con altri inibitori della monoaminoossidasi (inibitori delle MAO) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Trattamento concomitante con petidina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Uso in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2). Uso in pazienti con albinismo, degenerazione retinica, uveite, retinopatia ereditaria o retinopatia diabetica severa e progressiva (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Avvertenze generali In generale, safinamide può essere usata in associazione a inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) alla dose minima efficace, con cautela per la comparsa di sintomi serotoninergici. In particolare, l’uso concomitante di safinamide con fluoxetina o fluvoxamina deve essere evitato o, se necessario, questi medicinali devono essere impiegati a basse dosi (vedere paragrafo 4.5). Prima di iniziare la terapia con safinamide deve essere considerato un intervallo di washout corrispondente a 5 emivite dell’SSRI precedentemente utilizzato.
Devono trascorrere almeno 7 giorni tra l’interruzione di safinamide e l’inizio del trattamento con inibitori delle MAO o petidina (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Quando safinamide viene somministrato in concomitanza con prodotti che sono substrati della BCRP, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di quel particolare medicinale.
Compromissione epatica Si deve prestare cautela nell’inizio del trattamento con safinamide nei pazienti con compromissione epatica moderata. Se i pazienti passano da compromissione epatica moderata a severa, il trattamento con safinamide deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Potenziale degenerazione retinica nei pazienti con anamnesi di malattia retinica Safinamide non deve essere somministrata a pazienti con anamnesi oftalmologica che comporti un aumento del rischio di possibili effetti retinici (ad es. anamnesi familiare di malattia retinica ereditaria, o anamnesi di uveite). Vedere paragrafi 4.3 e 5.3.
Disturbi del controllo degli impulsi (DCI) Possono manifestarsi disturbi del controllo degli impulsi nei pazienti trattati con agonisti dopaminergici e/o terapie dopaminergiche. Sono state osservate alcune segnalazioni di DCI anche con altri inibitori delle MAO. Il trattamento con safinamide non è stato associato ad alcun aumento dell’insorgenza di DCI. I pazienti e chi li assiste devono essere informati dei sintomi comportamentali connessi ai DCI osservati nei pazienti trattati con inibitori delle MAO, compresi casi di compulsioni, pensieri ossessivi, gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, comportamento impulsivo e sindrome da acquisto compulsivo.
Effetti indesiderati dopaminergici Safinamide, usata in aggiunta alla levodopa, può potenziare gli effetti indesiderati di quest’ultima, e può esacerbare una discinesia pre-esistente, con conseguente necessità di ridurre la dose di levodopa. Questo effetto non è stato osservato quando safinamide è stata usata in aggiunta ad agonisti della dopamina in pazienti con MP in fase iniziale.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Interazioni farmacodinamiche in vivo e in vitro
Inibitori delle MAO e petidina Safinamide non deve essere somministrata in associazione ad altri inibitori delle MAO (inclusa moclobemide), poiché esiste il rischio di un’inibizione non selettiva delle MAO che può causare crisi ipertensiva (vedere paragrafo 4.3).
Sono state riportate reazioni avverse gravi con l’uso concomitante di petidina e inibitori delle MAO. Poiché si tratta di un possibile effetto di classe, la somministrazione concomitante di safinamide e petidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Sono stati riportati casi di interazioni farmacologiche con l’uso concomitante di inibitori delle MAO e medicinali simpaticomimetici. In considerazione dell’attività inibitoria sulle MAO di safinamide, la somministrazione concomitante con simpaticomimetici, come quelli contenuti nei decongestionanti nasali e orali o nei medicinali per il raffreddore contenenti efedrina o pseudoefedrina, richiede cautela (vedere paragrafo 4.4).
Destrometorfano Sono stati riportati casi di interazioni farmacologiche con l’uso concomitante di destrometorfano e inibitori delle MAO non selettivi. In considerazione dell’attività inibitoria sulle MAO di safinamide, la somministrazione concomitante di safinamide e destrometorfano non è raccomandata o, se necessaria, deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Antidepressivi L’uso concomitante di safinamide con fluoxetina o fluvoxamina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Questa precauzione si basa sul verificarsi, seppur raro, di reazioni avverse gravi (ad es. sindrome serotoninergica) osservate quando SSRI e destrometorfano sono stati utilizzati con inibitori delle MAO. Se l’associazione è necessaria, i medicinali devono essere utilizzati alla dose minima efficace. Prima di iniziare la terapia con safinamide deve essere considerato un intervallo di washout corrispondente a 5 emivite dell’SSRI precedentemente utilizzato.
Reazioni avverse gravi sono state riportate con l’uso concomitante di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI), antidepressivi triciclici/tetraciclici e inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.4). In considerazione dell’attività inibitoria selettiva e reversibile sulle MAO-B di safinamide, gli antidepressivi possono essere somministrati, ma alla dose minima necessaria.
Interazioni farmacocinetiche in vivo e in vitro
Safinamide può inibire temporaneamente BCRP in vitro. Negli studi di interazione farmaco-farmaco nell’uomo, è stata osservata un’interazione debole con rosuvastatina (aumento dell’AUC compreso tra 1,25 e 2,00 volte), mentre non è stata riscontrata alcuna interazione clinicamente significativa con diclofenac.
Si raccomanda di monitorare i pazienti quando safinamide viene somministrata insieme a medicinali substrati di BCRP (ad es. rosuvastatina, pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacina, metotrexato, topotecano, diclofenac o gliburide) e di fare riferimento al RCP di tali medicinali per determinare la necessità di un eventuale aggiustamento della dose. Safinamide è eliminata quasi esclusivamente per via metabolica, principalmente attraverso amidasi ad alta capacità non ancora caratterizzate. L’eliminazione avviene principalmente per via urinaria. Nei microsomi epatici umani (HLM), la fase di N-dealchilazione sembra essere catalizzata dal CYP3A4, poiché la clearance di safinamide negli HLM è stata inibita del 90% dal ketoconazolo.
Safinamide inibisce OCT1 in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti a livello della vena porta. È pertanto necessaria cautela quando safinamide è somministrata in concomitanza con medicinali che sono substrati di OCT1 e presentano un t simile a quello di safinamide (2 ore) (ad es. metformina, aciclovir, max ganciclovir), poiché l’esposizione a tali substrati potrebbe risultare aumentata.
Il metabolita NW-1153 è un substrato di OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti. I medicinali che sono inibitori di OAT3, somministrati in concomitanza con safinamide, possono ridurre la clearance di NW-1153 e aumentarne quindi l’esposizione sistemica. L’esposizione sistemica di NW-1153 è bassa (1/10 rispetto a safinamide madre). Tale potenziale aumento è molto probabilmente privo di rilevanza clinica, poiché NW-1153, primo prodotto della via metabolica, viene ulteriormente trasformato in metaboliti secondari e terziari.
Popolazione pediatrica
Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Safinamide non deve essere somministrata a donne in età fertile, salvo vengano utilizzate misure contraccettive efficaci.
I dati relativi all’uso di safinamide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di safinamide non è raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo.
Allattamento
I dati farmacodinamici /tossicologici disponibili negli animali hanno evidenziato che safinamide viene escreta nel latte materno (per i dettagli vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i lattanti non può essere escluso, pertanto safinamide non deve essere usata durante l’allattamento. Fertilità
Gli studi sugli animali indicano che il trattamento con safinamide è associato a reazioni avverse sulle prestazioni riproduttive delle femmine di ratto e sulla qualità dello sperma. La fertilità nei ratti maschi non risulta compromessa (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Durante il trattamento con safinamide possono verificarsi sonnolenza e capogiri; pertanto, i pazienti devono essere avvisati di prestare cautela nell’uso di macchinari potenzialmente pericolosi, inclusi i veicoli a motore, fino a quando non siano ragionevolmente certi che safinamide non abbia effetti negativi.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza La discinesia è stata la reazione avversa più comune segnalata nei pazienti trattati con safinamide in associazione a L-dopa in monoterapia o in combinazione con altri trattamenti per la malattia di Parkinson. Sono note reazioni avverse gravi con l’uso concomitante di SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici/tetraciclici e inibitori delle MAO, quali: crisi ipertensiva (ipertensione, collasso), sindrome neurolettica maligna (confusione, sudorazione, rigidità muscolare, ipertermia, CPK aumentata), sindrome da serotonina (confusione, ipertensione, rigidità dei muscoli, allucinazioni) e ipotensione. Sono stati riportati casi di interazioni farmacologiche con l’uso concomitante di inibitori delle MAO e medicinali simpaticomimetici.
Disturbi del controllo degli impulsi, gioco d’azzardo patologico, libido aumentata, ipersessualità, sindrome da acquisto compulsivo, disturbo da alimentazione incontrollata e fame compulsiva, possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o con altri trattamenti dopaminergici.
Tabella delle reazioni avverse
La tabella seguente riporta tutte le reazioni avverse osservate negli studi clinici e considerate correlate al trattamento.
Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); rara (≥1/10 000, <1/1 000); molto rara (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione | Molto | Comune | Non comune | Rara |
| per sistemi e | comune | |||
| organi | ||||
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie urinarie | Broncopolmonite, foruncolo, nasofaringite, pioderma, rinite, infezione dentaria, infezione virale | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Carcinoma basocellulare | Acrochordon, nevo melanocitico, cheratosi seborroica, papilloma della cute | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia, leucopenia, anomalie degli eritrociti | Eosinofilia, linfopenia | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto, ipertrigliceridemia, appetito aumentato, ipercolesterolemia, iperglicemia | Cachessia, iperkaliemia | ||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Allucinazione, depressione, sogni anormali, ansia, stato confusionale, labilità affettiva, libido aumentata, disturbo psicotico, irrequietezza disturbo del sonno | Compulsioni, delirium, disorientamento, illusione, comportamento impulsivo, perdita della libido, pensieri ossessivi, paranoia, eiaculazione precoce, attacchi di sonno, fobia sociale, idea suicida | |
| Patologie del sistema nervoso | Discinesia, Sonnolenza, Capogiro, Cefalea, Morbo di Parkinson | Parestesia, disturbo dell’equilibrio, ipoestesia, distonia, fastidio al capo, disartria, sincope, disturbo cognitivo | Coordinazione anormale, alterazione dell’attenzione, disgeusia, iporeflessia, dolore radicolare, sindrome delle gambe senza riposo, sedazione |
| Classificazione | Molto | Comune | Non comune | Rara |
| per sistemi e | comune | |||
| organi | ||||
| Patologie dell’occhio | Cataratta | Visione offuscata, scotoma, diplopia, fotofobia, disturbo retinico, congiuntivite, glaucoma | Ambliopia, cromatopsia, retinopatia diabetica, eritropsia, emorragia dell’occhio, dolore oculare, edema delle palpebre, ipermetropia, cheratite, lacrimazione aumentata, cecità notturna, papilledema, presbiopia, strabismo | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine | |||
| Patologie cardiache | Palpitazioni, tachicardia, bradicardia sinusale, aritmia | Infarto miocardico | ||
| Patologie vascolari | Ipotensione ortostatica | Ipertensione ipotensione, vena varicosa | Spasmo arterioso, arteriosclerosi, crisi ipertensiva | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse, dispnea, rinorrea | Broncospasmo, disfonia, dolore orofaringeo, spasmo orofaringeo | ||
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Stipsi, dispepsia, vomito, bocca secca, diarrea, dolore addominale, gastrite, flatulenza, distensione dell’addome, ipersecrezione salivare, malattia da reflusso, gastroesofageo, stomatite aftosa | Ulcera peptica, Conati di vomito, Emorragia del tratto gastrointestinale superiore | |
| Patologie epatobiliari | Iperbilirubinemia |
| Classificazione | Molto | Comune | Non comune | Rara |
| per sistemi e | comune | |||
| organi | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Iperidrosi, prurito generalizzato, reazione di fotosensibilità, eritema | Alopecia, vescicola, dermatite da contatto, dermatosi, ecchimosi, cheratosi lichenoide, sudorazioni notturne, dolore cutaneo, disturbo della pigmentazione, psoriasi, dermatite seborroica | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore dorsale, artralgia, spasmi muscolari, rigidità muscolare, dolore a un arto, debolezza muscolare, sensazione di pesantezza | Spondilite anchilosante, dolore al fianco, tumefazione articolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, osteoartrite, cisti sinoviale | ||
| Patologie renali e urinarie | Nicturia, disuria | Urgenza della minzione, poliuria, piuria, esitazione minzionale | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disfunzione erettile | Iperplasia prostatica benigna, Patologia della mammella, Dolore mammario | ||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza, astenia, alterazione dell’andatura, edema periferico, dolore, sensazione di caldo | Effetto farmacologico diminuito, intolleranza a farmaco, sensazione di freddo, malessere, piressia, xerosi |
| Classificazione | Molto | Comune | Non comune | Rara |
| per sistemi e | comune | |||
| organi | ||||
| Esami diagnostici | Peso diminuito, peso aumentato, creatinfosfochinasi ematica aumentata, trigliceridi ematici aumentati, glucosio ematico aumentato, urea ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bicarbonato ematico aumentato, creatinina ematica aumentata, QT dell’elettrocardiogramma prolungato, prova di funzionalità epatica anormale, esame delle urine anormale, pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa ridotta, esame oftalmologico anormale | Calcio ematico diminuito, potassio ematico diminuito, colesterolo ematico diminuito, temperatura corporea aumentata, soffio cardiaco, test da sforzo cardiaco farmacologico anormale, ematocrito diminuito, emoglobina diminuita, rapporto internazionale normalizzato diminuito, conta linfocitaria diminuita, conta delle piastrine diminuita, lipoproteine a densità molto bassa aumentate | ||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Cadute | Frattura del piede | Contusione, embolia adiposa, traumatismo al capo, traumatismo della bocca, traumatismo scheletrico | |
| Circostanze sociali | Gioco d’azzardo |
Descrizione delle reazioni avverse selezionate La discinesia si è verificata all’inizio del trattamento, è stata classificata come “severa”, ha portato all’interruzione della terapia in un numero molto limitato di pazienti (circa 1,5%) e non ha reso necessaria una riduzione della dose in alcun paziente.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
In un paziente sospettato di aver assunto più della dose giornaliera prescritta di 100 mg per un mese, sono stati segnalati sintomi di confusione, sonnolenza, smemoratezza e pupille dilatate. Questi sintomi si sono risolti con l’interruzione del medicinale, senza sequele.
L’andamento previsto di eventi o sintomi in seguito a sovradosaggio intenzionale o accidentale con safinamide è quello correlato al suo profilo farmacodinamico: inibizione delle MAO-B con inibizione dei canali del sodio attività-dipendente. I sintomi di un’eccessiva inibizione delle MAO-B (aumento del livello di dopamina) possono includere ipertensione, ipotensione ortostatica, allucinazioni, agitazione, nausea, vomito e discinesia.
Non esiste alcun antidoto noto per safinamide né un trattamento specifico per il sovradosaggio da safinamide. In caso di sovradosaggio significativo, il trattamento con safinamide deve essere interrotto e deve essere somministrata una terapia di supporto secondo le indicazioni cliniche.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci anti-Parkinson, inibitori delle monoaminoossidasi di tipo B, codice ATC: N04BD03.
Meccanismo d’azione Safinamide agisce attraverso meccanismi d’azione sia dopaminergici che non dopaminergici. È un inibitore altamente selettivo e reversibile delle MAO-B che determina un aumento dei livelli extracellulari di dopamina nello striato. Safinamide è associata a un’inibizione dipendente dallo stato dei canali del sodio voltaggio-dipendenti (Na+) e a una modulazione del rilascio stimolato di glutammato. Non è stato stabilito in quale misura gli effetti non dopaminergici contribuiscano all’effetto complessivo.
Effetti farmacodinamici Modelli di farmacocinetica di popolazione sviluppati da studi in pazienti con malattia di Parkinson hanno indicato che gli effetti farmacocinetici e farmacodinamici del safinamide non dipendevano da età, sesso, peso, funzionalità renale ed esposizione alla levodopa, suggerendo che non sono necessari aggiustamenti posologici sulla base di queste variabili.
Analisi aggregate dei dati sugli eventi avversi da studi controllati verso placebo in pazienti con malattia di Parkinson hanno indicato che la somministrazione concomitante di safinamide con un’ampia categoria di medicinali comunemente utilizzati in questa popolazione (antipertensivi, beta-bloccanti, ipocolesterolemici, farmaci antinfiammatori non steroidei, inibitori di pompa protonica, antidepressivi, ecc.) non è stata associata ad un aumento del rischio di eventi avversi. Gli studi non erano stratificati per co-medicazione e non sono stati condotti studi di interazione randomizzati con questi medicinali.
Efficacia clinica
Studi in pazienti con MP in stadio medio-avanzato
L’efficacia del safinamide come trattamento aggiuntivo in pazienti con malattia di Parkinson in fase medioavanzata (LSPD) con fluttuazioni motorie, in terapia con levodopa in monoterapia o in combinazione con altri medicinali anti-Parkinson, è stata valutata in due studi in doppio cieco, controllati verso placebo:
SETTLE (Studio 27919; 50-100 mg/die; 24 settimane) e Studio 016/018 (50 e 100 mg/die; studio di 2 anni, in doppio cieco, controllato verso placebo).
Il parametro primario di efficacia era la variazione dal basale all’endpoint nel “tempo ON senza discinesia invalidante. I parametri secondari di efficacia includevano il tempo “OFF”, la UPDRS II e III (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – sezioni II e III) e il CGI-C (Clinical Global Impression of Change).
Entrambi gli studi (SETTLE e 016/018) hanno mostrato una superiorità significativa del safinamide rispetto al placebo, alle dosi target di 50 e 100 mg/die, sia per il parametro primario sia per alcuni parametri secondari di efficacia, come riassunto nella tabella sottostante. L’effetto sul tempo “ON” è stato mantenuto alla fine del periodo di trattamento in doppio cieco di 24 mesi per entrambe le dosi di safinamide rispetto al placebo.
| Studio | 016 (24 settimane) | 016/018 (2 anni) | 27919 (SETTLE) (24 settimane) | |||||
| Dose (mg/die) (a) | Placebo | Safinamide | Placeb o | Safinamide | Placebo | Safin- amide | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (d) | ||||
| Randomizzato | 222 | 223 | 224 | 222 | 223 | 224 | 275 | 274 |
| Età (anni) (b) | 59,4 (9,5) | 60,1 (9,7) | 60,1 (9,2) | 59,4 (9,5) | 60,1 (9,7) | 60,1 (9,2) | 62,1 (9,0) | 61,7 (9,0) |
| Durata della MP (anni) (b) | 8,4 (3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2 (3,8) | 8,4 (3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2 (3,8) | 9,0 (4,9) | 8,9 (4,4) |
| Tempo ON senza discinesia invalidante (ore) (c) | ||||||||
| Basale (b) | 9,3 (2,2) | 9,4 (2,2) | 9,6 (2,5) | 9,3 (2,2) | 9,4 (2,2) | 9,6 (2,5) | 9,1 (2,5) | 9,3 (2,4) |
| Variazione LSM (SE) | 0,5 (0,2) | 1,0 (0,2) | 1,2 (0,2) | 0,8 (0,2) | 1,4 (0,2) | 1,5 (0,2) | 0,6 (0,1) | 1,4 (0,1) |
| Diff LS vs. placebo | 0,5 | 0,7 | 0,6 | 0,7 | 0,9 | |||
| 95% IC | [0,1; 0,9] | [0,3; 1,0] | [0,1; 1,0] | [0,2; 1,1] | [0,6; 1,2] | |||
| Valore p | 0,0054 | 0,0002 | 0,0110 | 0,0028 | <0,0001 | |||
| Tempo OFF (ore) (c) | ||||||||
| Basale (b) | 5,3 (2,1) | 5,2 (2,0) | 5,2 (2,2) | 5,3 (2,1) | 5,2 (2,2) | 5,2 (2,1) | 5,4 (2,0) | 5,3 (2,0) |
| Variazione LSM (SE) | -0,8 (0,20) | -1,4 (0,20) | -1,5 (0,20) | -1,0 (0,20) | -1,5 (0,19) | -1,6 (0,19) | -0,5 (0,10) | -1,5 (0,10) |
| Diff LS vs. placebo | -0,6 | -0,7 | -0,5 | -0,6 | -1,0 | |||
| 95% IC | [-0,9, -0,3] | [-1,0, -0,4] | [-0,8, -0,2] | [-0,9, -0,3] | [-1,3, -0,7] | |||
| Valore p | 0,0002 | <0,0001 | 0,0028 | 0,0003 | <0,0001 | |||
| UPDRS III (c) | ||||||||
| Basale (b) | 28,6 (12,0) | 27,3 (12,8) | 28,4 (13,5) | 28,6 (12,0) | 27,3 (12,8) | 28,4 (13,5) | 23,0 (12,8) | 22,3 (11,8) |
| Variazione LSM (SE) | -4,5 (0,83) | -6,1 (0,82) | -6,8 (0,82) | -4,4 (0,85) | -5,6 (0,84) | -6,5 (0,84) | -2,6 (0,34) | -3,5 (0,34) |
| Diff LS vs. placebo | -1,6 | -2,3 | -1,2 | -2,1 | -0,9 | |||
| 95% IC | [-3,0; -0,2] | [-3,7; -0,9] | [-2,6; 0,2] | [-3,5; -0,6] | [-1,8; 0,0] | |||
| Valore p | 0,0207 | 0,0010 | 0,0939 | 0,0047 | 0,0514 | |||
| UPDRS II (c) | ||||||||
| Basale (b) | 12,2 (5,9) | 11,8 (5,7) | 12,1 (5,9) | 12,2 (5,9) | 11,8 (5,7) | 12,1 (5,9) | 10,4 (6,3) | 10,0 (5,6) |
| Variazione LSM (SE) | -1,2 (0,4) | -1,9 (0,4) | -2,3 (0,4) | -1,4 (0,3) | -2,0 (0,3) | -2,5 (0,3) | -0,8 (0,2) | -1,2 (0,2) |
| Diff LS vs. placebo | -0,7 | -1,1 | -0,6 | -1,1 | -0,4 | |||
| 95% IC | [-1,3; -0,0] | [-1,7; -0,5] | [-1,3; 0,0] | [-1,8; -0,4] | [-0,9; 0,0] | |||
| Valore p | 0,0367 | 0,0007 | 0,0676 | 0,0010 | 0,0564 | |||
| Analisi dei responder (post-hoc) (e) n(%) | ||||||||
| Aumento del tempo ON ≥60 | 93 (43,9) | 119 (54,8) | 121 (56,0) | 100 (47,2) | 125 (57,6) | 117 (54,2) | 116 (42,5) | 152 (56,3) |
| mVainlourtee sp | 0,0233 | 0,0122 | 0,0308 | 0,1481 | 0,0013 | |||
| Studio | 016 (24 settimane) | 016/018 (2 anni) | 27919 (SETTLE) (24 settimane) | |||||
| Dose (mg/die) (a) | Placebo | Safinamide | Placeb o | Safinamide | Placebo | Safin- amide | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (d) | ||||
| ≥60 minuti aumento del tempo ON time e riduzione del tempo OFF e ≥ 30% miglioramento della UPDRS III | 32 (15,1) | 52 (24,0) | 56 (25,9) | 28 (13,2) | 43 (19,8) | 42 (19,4) | 24 (8,8) | 49 (18,1) |
| Valore p | 0,0216 | 0,0061 | 0,0671 | 0,0827 | 0,0017 | |||
| CGI-C: pazienti con miglioramento marcato/estremamente marcato | 42 (19,8) | 72 (33,2) | 78 (36,1) | 46 (21,7) | 62 (28,6) | 64 (29,6) | 26 (9,5) | 66 (24,4) |
| Valore p (f) | 0,0017 | 0,0002 | 0,0962 | 0,0575 | <0,0001 |
(a) Dose giornaliera target (b) Media (DS); (c) Popolazione di analisi (mITT); il modello MMRM per la variazione rispetto al basale fino endpoint include trattamento, regione e visita come effetti fissi e il valore basale come covariata; (d) Dose target di 100 mg/die; (e) Popolazione di analisi (mITT); i dati sono presentati come numero (percentuale) di pazienti in ciascun gruppo che soddisfano la definizione di responder; (f) Test chi-quadrato dell’odds ratio dei gruppi di trattamento rispetto al placebo utilizzando un modello di regressione logistica, con effetti fissi per trattamento e paese. SE = Errore standard, SD = Deviazione standard, LSM = Media dei minimi quadrati, Diff LS = Differenza delle medie dei minimi quadrati rispetto al placebo Popolazione mITT: Studio 016/018: placebo (n=212), safinamide 50 mg/die (n=217) e 100 mg/die (n=216) e SETTLE – Placebo (n=270), safinamide 50-100 mg/die (n=273).
Popolazione pediatrica Gli effetti farmacodinamici del safinamide non sono stati valutati nei bambini e negli adolescenti.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Safinamide viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale singola e ripetuta, raggiungendo il T max nell’intervallo 1,8-2,8 ore in condizioni di digiuno. La biodisponibilità assoluta è elevata (95%), indicando un assorbimento quasi completo di safinamide dopo somministrazione orale e un metabolismo di primo passaggio trascurabile. L’elevato assorbimento classifica safinamide come sostanza altamente permeabile.
Distribuzione Il volume di distribuzione (Vss) è di circa 165 L, pari a 2,5 volte il volume corporeo, indicando una distribuzione extravascolare estesa di safinamide. La clearance totale è stata stimata in 4,6 L/h, classificando safinamide come sostanza a clearance bassa.
Il legame alle proteine plasmatiche di safinamide è dell’88-90%.
Biotrasformazione Negli esseri umani, safinamide è eliminata quasi esclusivamente tramite metabolismo (<10% del safinamide immutato è escreto con le urine), principalmente attraverso amidasi ad alta capacità non ancora caratterizzate. Studi in vitro indicano che l’inibizione delle amidasi nelle cellule epatiche umane sopprime completamente la formazione del metabolita NW-1153. L’amidasi presente nel sangue, nel plasma, nel siero, nel fluido gastrico simulato e nel fluido intestinale simulato, nonché le carbossilesterasi hCE-1 e hCE-2, non sono responsabili della biotrasformazione di safinamide a NW-1153. L’amidasi FAAH è in grado di catalizzare la formazione di NW-1153 solo in bassa quantità. Pertanto, è probabile che nella conversione a NW-1153 siano coinvolte altre amidasi. Il metabolismo di safinamide non dipende dagli enzimi del citocromo P450 (CYP)
La delucidazione della struttura dei metaboliti ha rivelato tre vie metaboliche per safinamide.. La via principale comporta l’ossidazione idrolitica del gruppo ammide, producendo il metabolita principale ‘safinamide acido’ (NW-1153). Un’altra via comporta la rottura ossidativa del legame etereo per formare ‘safinamide O-debenzilato’ (NW-1199). Infine, l’‘acido N-dealchilato’ (NW-1689) viene formato in seguito a rottura ossidativa del legame amminico di safinamide (minore) o del metabolita primario safinamide acido (NW-1153) (maggiore). L’’acido N-dealchilato’ (NW-1689) subisce coniugazione con acido glucuronico, producendo acil glucuronide. Nessuno di questi metaboliti è farmacologicamente attivo.
Safinamide non sembra indurre o inibire in modo significativo enzimi a concentrazioni sistemiche clinicamente rilevanti. Studi del metabolismo in vitro hanno indicato che non si ha alcuna induzione o inibizione significativa del citocromo P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A3/5 a concentrazioni rilevanti (C di safinamide libera 0,4 µM a 100 mg/die) nell’uomo. Studi di interazione tra max farmaci dedicati con ketoconazolo, L-dopa e substrati di CYP1A2 e CYP3A4 (caffeina e midazolam) non hanno rilevato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di safinamide o di L-dopa, caffeina e midazolam.
Uno studio di bilancio di massa ha dimostrato che l’AUC plasmatica di 14C-safinamide immodificata 0-24h rappresenta circa il 30% della radioattività totale dell’AUC , a indicare un ampio metabolismo. 0-24h
Trasportatori
Studi preliminari in vitro hanno mostrato che safinamide non è un substrato per i trasportatori P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 o OAT2P1. Il metabolita NW-1153 non è un substrato per OCT2 o OAT1, ma è un substrato per OAT3. Questa interazione può potenzialmente ridurre la clearance d NW-1153 e aumentarne l’esposizione; tuttavia, l’esposizione sistemica a NW-1153 è bassa (1/10 del safinamide originale) e dato che viene metabolizzato a metaboliti secondari e terziari, è poco probabile che vi sia una qualche rilevanza clinica.
Safinamide inibisce temporaneamente la BCRP nell’intestino tenue (vedere paragrafo 4.5). A concentrazioni pari a 50 µM, safinamide inibisce OATP1A2 e OATP2P1. Le concentrazioni plasmatiche rilevanti di safinamide sono notevolmente inferiori; un’interazione clinicamente rilevante con substrati di questi trasportatori somministrati in concomitanza è pertanto poco probabile. NW-1153 non è un inibitore di OCT2, MATE1 o MATE2-K a concentrazioni fino a 5 µM.
Linearità/non linearità La farmacocinetica di safinamide è lineare dopo dosi singole e ripetute. Non è stata osservata dipendenza dal tempo.
Eliminazione Safinamide subisce una trasformazione metabolica quasi completa (<10% della dose somministrata viene rilevato immutato nell’urina). La radioattività correlata alla sostanza viene per la maggior parte escreta nell’urina (76%) e solo in piccola parte nelle feci (1,5%) dopo 192 ore. L’emivita terminale della radioattività totale era di circa 80 ore.
L’emivita di eliminazione di safinamide è di circa 20-30 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto entro una settimana.
Pazienti con compromissione epatica L’esposizione a safinamide in pazienti con malattia epatica lieve aumenta marginalmente (30% nell’AUC), mentre nei pazienti con compromissione epatica moderata l’esposizione aumenta di circa l’80% (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con compromissione renale La compromissione renale moderata o severa non altera l’esposizione a safinamide rispetto ai soggetti sani (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
È stata osservata degenerazione retinica nei roditori dopo somministrazione ripetuta di safinamide che ha determinato un’esposizione sistemica inferiore a quella prevista nei pazienti trattati con la massima dose terapeutica. Non è stata notata alcuna degenerazione retinica nelle scimmie, nonostante un’esposizione sistemica maggiore rispetto ai roditori, come neppure nei pazienti trattati con la massima dose per l’uomo.
Gli studi sugli animali a lungo termine hanno indicato convulsioni (da 1,6 a 12,8 volte l’esposizione clinica nell’uomo, in base all’AUC plasmatica). Solo nel fegato dei roditori, sono stati osservati ipertrofia epatica e alterazioni steatosiche del fegato ad esposizioni simili all’esposizione nell’uomo. È stata osservata fosfolipidosi, principalmente nei polmoni di roditori (ad esposizioni simili a quella nell’uomo) e delle scimmie (ad esposizioni superiori di 12 volte quella nell’uomo). Safinamide non ha evidenziato potenziale genotossico in vivo e in vari sistemi in vitro usando batteri o cellule di mammifero.
I risultati ottenuti negli studi di cancerogenicità in topi e ratti non hanno rilevato evidenze di potenziale tumorigenico correlato a safinamide ad esposizioni sistemiche rispettivamente fino a 2,3-4,0 volte, l’esposizione sistemica prevista nei pazienti che ricevono la massima dose terapeutica.
Studi di fertilità in ratti femmina hanno indicato una riduzione del numero di impianti e di corpi lutei ad esposizioni 3 volte superiori all’esposizione prevista nell’uomo. I ratti di sesso maschile hanno evidenziato una morfologia minimamente anomala e una riduzione della velocità spermatica a esposizioni 1,4 volte superiori all’esposizione prevista nell’uomo. La fertilità dei ratti di sesso maschile non è stata influenzata.
Studi dello sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli hanno evidenziato malformazioni indotte ad esposizioni a safinamide rispettivamente 2 e 3 volte superiori all’esposizione clinica nell’uomo. L’associazione di safinamide a levodopa/carbidopa determina effetti additivi negli studi di sviluppo embrio-fetale, con un’incidenza maggiore di anomalie scheletriche fetali rispetto al trattamento in monoterapia.
In uno studio dello sviluppo pre- e post-natale su ratti, sono state osservate mortalità dei cuccioli, assenza di latte nello stomaco ed epatotossicità neonatale a livelli di dose simili all’esposizione clinica prevista. Gli effetti tossici sul fegato e i sintomi correlati come cute e cranio gialli/arancioni nei cuccioli esposti a safinamide durante l’allattamento sono mediati principalmente dall’esposizione in utero, mentre l’esposizione diretta attraverso il latte materno ha avuto un’influenza solo minima.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina Crospovidone tipo A Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
Ipromellosa (E464) Macrogol 6000 (E1521) Mica (E555) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro rosso (E172)
06.2 Incompatibilità
Non applicabile
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister divisibile per dose unitaria in PVC/PVDC/alluminio da 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 90 x 1 e 100 x 1 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051383014 – “50 Mg Compresse Rivestite Con Film” 14×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Al
051383026 – “50 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Al
051383038 – “50 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Al
051383040 – “50 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Al
051383053 – “50 Mg Compresse Rivestite Con Film” 100×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Al
051383065 – “100 Mg Compresse Rivestite Con Film” 14×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Al
051383077 – “100 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Al
051383089 – “100 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Al
051383091 – “100 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Al
051383103 – “100 Mg Compresse Rivestite Con Film” 100×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
