Tepkinly 48
Tepkinly 48
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Tepkinly 48: ultimo aggiornamento pagina: 21/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Tepkinly 48 mg soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino da 0,8 mL contiene 48 mg di epcoritamab ad una concentrazione di 60 mg/mL. Ogni flaconcino contiene un’eccedenza che consente di prelevare la quantità nominale indicata.
Epcoritamab è un anticorpo bispecifico immunoglobulina G1 (IgG1) umanizzato, diretto contro gli antigeni CD3 e CD20, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) attraverso la tecnologia del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti
Ogni flaconcino di Tepkinly contiene 21,9 mg di sorbitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (iniezione) Soluzione da incolore a leggermente giallastra, pH 5,5 e osmolalità di circa 211 mOsm/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Tepkinly, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivato o refrattario, dopo due o più linee di terapia sistemica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Tepkinly deve essere somministrato solamente sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato nell’uso della terapia anticancro. Nel Ciclo 1, prima della somministrazione di epcoritamab, deve essere disponibile almeno 1 dose di tocilizumab da utilizzare in caso di CRS. L’accesso a una dose supplementare di tocilizumab deve essere disponibile entro 8 ore dall’uso della dose di tocilizumab precedente.
Posologia
Premedicazione e schema posologico raccomandati
Tepkinly deve essere somministrato secondo lo schema posologico seguente, in cicli di 28 giorni, come illustrato nella Tabella 1.
Tabella 1 Schema posologico
| Schema posologico | Ciclo di trattamento | Giorni |
Dose di epcoritamab (mg)a |
| Ogni settimana | Ciclo 1 | 1 |
0,16 mg (1a dose incrementale) |
| 8 | 0,8 mg (2a dose incrementale) | ||
| 15 |
48 mg (prima dose completa) |
||
| 22 | 48 mg | ||
| Ogni settimana | Cicli 2-3 | 1, 8, 15, 22 | 48 mg |
| Ogni due settimane | Cicli 4-9 | 1, 15 | 48 mg |
| Ogni quattro settimane | Cicli 10+ | 1 | 48 mg |
| a0,16 mg è la dose iniziale, 0,8 mg è la dose intermedia e 48 mg è la dose completa. | |||
Tepkinly deve essere somministrato fino alla progressione della malattia o ad una inaccettabile tossicità.
I dettagli sulla premedicazione raccomandata per la sindrome da rilascio di citochine (CRS) sono mostrati nella Tabella 2.
Tabella 2 Premedicazione per epcoritamab
| Ciclo | Paziente che necessita di premedicazione | Premedicazione | Somministrazione |
| Ciclo 1 | Tutti i pazienti | Prednisolone (100 mg per via orale o endovenosa) o desametasone (15 mg per via orale o endovenosa) o equivalente | epcoritamab nel Ciclo 1 |
|
(50 mg per via orale o endovenosa) o equivalente (da 650 a 1 000 mg per via orale) |
30-120 minuti prima di ogni somministrazione settimanale di epcoritamab
E per 3 giorni consecutivi dopo ogni somministrazione settimanale di
30-120 minuti prima di ogni somministrazione settimanale di epcoritamab
| Ciclo | Paziente che necessita di premedicazione | Premedicazione | Somministrazione |
| Ciclo 2 e oltre | Pazienti che hanno manifestato CRS di Grado 2 o 3a con una dose precedente |
2 o 3a Grado 2 o superiore |
|
| aI pazienti interromperanno definitivamente epcoritamab dopo un evento di CRS di Grado 4. | |||
Prednisolone (100 mg per via orale o endovenosa) o desametasone (15 mg per via orale o endovenosa) o equivalente 30-120 minuti prima della successiva somministrazione di epcoritamab dopo un evento di CRS di Grado E per tre giorni consecutivi dopo la successiva somministrazione di epcoritamab fino a quando epcoritamab non viene somministrato senza un successivo episodio di CRS di É fortemente raccomandata la profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) e le infezioni da Herpes virus, specialmente durante l’uso concomitante di steroidi.
Tepkinly deve essere somministrato a pazienti adeguatamente idratati. Per i pazienti ad aumentato rischio di sindrome da lisi tumorale clinica (CTLS), sono raccomandati idratazione e un trattamento preventivo con un agente che riduce l’acido urico.
Dopo la somministrazione di epcoritamab, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di CRS e/o sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS). Dopo la somministrazione della dose di 48 mg al Ciclo 1 15° Giorno, i pazienti devono essere ospedalizzati per 24 ore al fine di monitorare segni e sintomi di CRS e/o ICANS. I pazienti devono essere informati su segni e sintomi associati a CRS e ICANS e devono essere invitati a rivolgersi immediatamente a un medico qualora si manifestassero segni o sintomi in qualsiasi momento (vedere paragrafo 4.4).
Modifiche della dose e gestione delle reazioni avverse
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
I pazienti trattati con epcoritamab possono sviluppare la CRS.
Valutare e trattare altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. In caso di sospetta CRS, la sua gestione deve basarsi sulle raccomandazioni riportate nella Tabella 3. I pazienti che manifestano la CRS devono essere monitorati più frequentemente durante la successiva somministrazione programmata di epcoritamab.
Tabella 3 Linee guida per la classificazione e la gestione della CRS
| Gradoa | Terapia raccomandata | Modifica della dose di epcoritamab |
|
Grado 1 ≥ 38 °C) |
Fornire cure di supporto come antipiretici e idratazione per via endovenosa È possibile iniziare desametasoneb Nei casi di età avanzata, carico tumorale elevato, cellule tumorali circolanti, febbre refrattaria agli antipiretici |
Sospendere epcoritamab fino alla risoluzione dell’evento di CRS |
Febbre (temperatura
| Gradoa | Terapia raccomandata | Modifica della dose di epcoritamab |
|
anti-citochinica o tocilizumabd Per la CRS con ICANS concomitante fare riferimento alla Tabella 4 |
||
|
Grado 2 ≥ 38 °C) e e/o (blow-by) |
Fornire cure di supporto come antipiretici e idratazione per via endovenosa Deve essere preso in considerazione desametasoneb Si raccomanda una terapia anti-citochinica, tocilizumabd Se la CRS è refrattaria a desametasone e tocilizumab: 1 000 mg/die per via endovenosa fino al miglioramento clinico Per la CRS con ICANS concomitante fare riferimento alla Tabella 4 |
Sospendere epcoritamab fino alla risoluzione dell’evento di CRS |
|
Grado 3 ≥ 38 °C) e e/o mediante cannula |
Fornire cure di supporto come antipiretici e idratazione per via endovenosa È necessario somministrare desametasonec Si raccomanda una terapia anti-citochine, tocilizumabd Se la CRS è refrattaria a desametasone e tocilizumab: |
Sospendere epcoritamab fino alla risoluzione dell’evento di CRS In caso di CRS di Grado 3 che duri più di 72 ore, epcoritamab deve essere interrotto Se si verificano 2 eventi separati di CRS di Grado 3, anche se ciascun evento si trasforma in Grado 2 entro 72 ore, epcoritamab deve essere interrotto |
Prendere in considerazione una terapia
Febbre (temperatura
Ipotensione che non richiede vasopressori
Ipossia che richiede ossigeno a basso flussoe mediante cannula nasale o a flusso libero devono essere somministrati immunosoppressori alternativig e metilprednisolone Febbre (temperatura
Ipotensione che richiede un vasopressore con o senza vasopressina
Ipossia che richiede ossigeno ad alto flussof
devono essere somministrati immunosoppressori
| Gradoa | Terapia raccomandata | Modifica della dose di epcoritamab |
|
nasale, maschera facciale, maschera non- rebreather o maschera di Venturi |
alternativig e metilprednisolone 1 000 mg/die per via endovenosa fino al miglioramento clinico Per la CRS con ICANS concomitante fare riferimento alla Tabella 4 |
|
|
Grado 4 ≥ 38 °C) e Ipotensione che richiede ≥ 2 vasopressori (ad eccezione della vasopressina) e/o |
Fornire cure di supporto come antipiretici e idratazione per via endovenosa È necessario somministrare desametasonec Si raccomanda una terapia anti-citochinica, tocilizumabd Se la CRS è refrattaria a desametasone e tocilizumab: 1 000 mg/die per via endovenosa fino al miglioramento clinico Per la CRS con ICANS concomitante fare riferimento alla Tabella 4 |
Interrompere definitivamente epcoritamab |
|
aCRS classificata secondo i criteri di consenso ASTCT bDesametasone deve essere somministrato a 10-20 mg al giorno (o equivalente) cDesametasone deve essere somministrato a 10-20 mg, per via endovenosa, ogni 6 ore dTocilizumab 8 mg/kg, per via endovenosa, nell’arco di 1 ora (non superare 800 mg per dose). Ripetere tocilizumab dopo almeno 8 ore se necessario. Massimo 2 dosi in un periodo di 24 ore ePer ossigeno a basso flusso si intende ossigeno erogato a < 6 L/minuto f Per ossigeno ad alto flusso si intende ossigeno erogato a ≥ 6 L/minuto g Riegler L et al. (2019) |
||
Febbre (temperatura
Ipossia che richiede ventilazione a pressione positiva (ad es. CPAP, BiPAP, intubazione e ventilazione meccanica) devono essere somministrati immunosoppressori alternativig e metilprednisolone Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS)
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ICANS. Altre cause di sintomi neurologici devono essere escluse. Se si sospetta l’ICANS, la sua gestione deve basarsi sulle raccomandazioni della Tabella 4.
Tabella 4 Linee guida per la classificazione e la gestione dell’ICANS
| Gradoa | Terapia raccomandata |
Modifica della dose di epcoritamab |
|
Grado 1b Punteggio ICE c 7-9 b oppure, riduzione del livello di coscienza b: risveglio spontaneo |
Trattamento con desametasoned Prendere in considerazione medicinali antiepilettici non sedativi (ad es., levetiracetam) fino alla risoluzione di ICANS CRS non concomitante: Per ICANS con CRS concomitante: |
Sospendere epcoritamab fino alla risoluzione dell’evento |
|
Grado 2b Punteggio ICEc 3-6 oppure, riduzione del livello di coscienzab: risveglio con stimolo verbale |
Trattamento con desametasonef Prendere in considerazione medicinali antiepilettici non sedativi (ad es., levetiracetam) fino alla risoluzione di ICANS CRS non concomitante: Per ICANS con CRS concomitante: |
Sospendere epcoritamab fino alla risoluzione dell’evento |
|
Grado 3b Punteggio ICEc 0-2 oppure, riduzione del livello di coscienza b: risveglio solo con stimoli tattili, oppure |
Trattamento con desametasoneg metilprednisolone 1 000 mg/die Prendere in considerazione medicinali antiepilettici non sedativi (ad es. levetiracetam) fino alla risoluzione di ICANS |
Interrompere epcoritamab definitivamente |
|
crisi convulsiveb dei seguenti tipi: oppure con un intervento, o |
CRS non concomitante: Per ICANS con CRS concomitante: o In caso di mancata risposta, iniziare il trattamento con metilprednisolone 1 000 mg/die |
Terapia con anti-citochine non raccomandata
Trattamento con desametasoned
Se possibile, scegliere immunosoppressori alternativie a tocilizumab Terapia con anti-citochine non raccomandata
Trattamento con desametasoned
Se possibile, scegliere immunosoppressori alternativie a tocilizumab In caso di mancata risposta, iniziare il trattamento con
qualsiasi crisi convulsiva clinica, focale o generalizzata che si risolve rapidamente,
crisi non- convulsive all’elettroencefalo gramma (EEG) che si risolvono
Terapia con anti-citochine non raccomandata
Trattamento con desametasone
Se possibile, scegliere immunosoppressori alternativie a tocilizumab
| Gradoa | Terapia raccomandata | Modifica della dose di epcoritamab |
|
aumento della pressione endocranica: edema focale/localeb al neuroimagingc |
||
|
Grado 4b Punteggio ICEc, b 0 oppure, riduzione del livello di coscienzab, con: crisi convulsiveb dei seguenti tipi: oppure |
Trattamento con desametasoneg metilprednisolone 1 000 mg/die Prendere in considerazione medicinali antiepilettici non sedativi (ad es. levetiracetam) fino alla risoluzione di ICANS CRS non concomitante: Per ICANS con CRS concomitante: o In caso di mancata risposta, iniziare il trattamento con metilprednisolone 1 000 mg/die |
Interrompere epcoritamab definitivamente |
|
esiti motorib: aumento della pressione endocranica/edema cerebraleb, con segni/sintomi quali: oppure |
paziente che non si risveglia o che richiede stimoli tattili vigorosi o ripetitivi per svegliarsi, oppure stupore o coma, o
crisi convulsiva prolungata rischiosa per la vita (> 5 minuti), oppure
ripetute crisi convulsive cliniche o elettriche senza ritorno, fra l’una e l’altra, al valore basale, In caso di mancata risposta, iniziare il trattamento con
Terapia con anti-citochine non raccomandata
Trattamento con desametasone
Se possibile, scegliere immunosoppressori alternativie a tocilizumab debolezza motoria focale profonda, come emiparesi o paraparesi, oppure
edema cerebrale diffuso al neuroimaging, oppure
assunzione di una postura decerebrata o decorticata,
| Gradoa | Terapia raccomandata | Modifica della dose di epcoritamab |
| nervo cranico, oppure | ||
|
aICANS classificata sulla base di ASTCT ICANS Consensus Grading bIl grado ICANS è determinato dall’evento più grave (punteggio ICE, livello di coscienza, crisi convulsive, esiti motori, aumento della pressione endocranica/edema cerebrale), non attribuibile ad altre cause cSe il paziente è risvegliabile e in grado di eseguire la valutazione dell’encefalopatia da cellule effettrici immunitarie (ICE), valutare: Orientamento (orientato su anno, mese, città, ospedale = 4 punti); Nominare (nomina 3 oggetti, ad es., indica l’orologio, la penna, il pulsante = 3 punti); Eseguire i comandi (ad es., "mostrami due dita" o "chiudi gli occhi e tira fuori la lingua" = 1 punto); Scrittura (capacità di scrivere una frase tipo = 1 punto); e Attenzione (partendo da 100, contare alla rovescia di dieci in dieci = 1 punto). Se il paziente non è risvegliabile e non è in grado di eseguire la valutazione ICE (ICANS di Grado 4) = 0 punti. dDesametasone deve essere somministrato a 10 mg per via endovenosa ogni 12 ore eRiegler L et al. (2019) fDesametasone deve essere somministrato a 10-20 mg per via endovenosa ogni 12 ore gDesametasone deve essere somministrato a 10-20 mg per via endovenosa ogni 6 ore |
||
paralisi del VI
papilledema, oppure
triade di Cushing
Tabella 5 Modifiche della dose raccomandata a causa di altre reazioni avverse
| Reazione avversa1 | Gravità1 | Azione |
| Infezioni (vedere paragrafo 4.4) | Gradi 1-4 | |
| Neutropenia o neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8) | Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 0,5 x 109/L | superiore a 0,5 x 109/L |
| Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.8) | Conta delle piastrine inferiore a 50 x 109/L | 50 x 109/L |
| Altre reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8) | Grado 3 o superiore | Grado 1 o basale |
|
1Sulla base dei National Cancer Institute Common Terminology Criteria per le Reazioni Avverse (NCI CTCAE), Versione 5.0. |
||
Nei pazienti con infezione attiva, sospendere epcoritamab fino a risoluzione dell’infezione Per il Grado 4 considerare l’interruzione permanente di Tepkinly
Sospendere epcoritamab fino a quando la conta assoluta dei neutrofili non arriva ad essere pari o Sospendere epcoritamab fino a quando la conta delle piastrine non arriva ad essere pari o superiore a Sospendere epcoritamab fino a quando la tossicità non arriva ad essere di
Dose dimenticata o ritardata
È necessario un ciclo di risomministrazione (identico al Ciclo 1 con profilassi standard per la CRS): Se trascorrono più di 8 giorni tra la dose iniziale (0,16 mg) e la dose intermedia (0,8 mg), oppure Se trascorrono più di 14 giorni tra la dose intermedia (0,8 mg) e la prima dose completa (48 mg), oppure Se trascorrono più di 6 settimane tra le dosi complete (48 mg)
Dopo il ciclo di risomministrazione, il paziente deve riprendere il trattamento con il Giorno 1 del successivo ciclo di trattamento programmato (successivo al ciclo durante il quale la dose è stata ritardata).
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, non si ritiene necessario un adeguamento della dose. Epcoritamab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale grave fino alla nefropatia allo stadio terminale. Per i pazienti con compromissione renale grave, fino alla nefropatia allo stadio terminale, non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve, non si ritiene necessario un adeguamento della dose. Epcoritamab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (definita come bilirubina totale > 3 volte l’ULN e qualsiasi AST) e i dati sono limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata (definita come bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte l’ULN e qualsiasi AST). Per i pazienti con compromissione epatica, da moderata a grave, non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose (vedere paragrafo 5.2).
Anziani
Nei pazienti di età ≥ 65 anni, non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Popolazione pediatrica
Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di Tepkinly non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Tepkinly è per uso sottocutaneo. Deve essere somministrato esclusivamente mediante iniezione sottocutanea, preferibilmente nella parte inferiore dell’addome o della coscia. Si raccomanda di cambiare la sede di iniezione da sinistra a destra o viceversa, soprattutto durante il programma di somministrazione settimanale (ovvero, Cicli 1-3)
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
In pazienti trattati con epcoritamab, si è manifestata la CRS, che può essere rischiosa per la vita o fatale. I segni e sintomi più comuni di CRS includono piressia, ipotensione e ipossia. Altri segni e sintomi di CRS manifestatisi in più di due pazienti hanno incluso brividi, tachicardia, cefalea e dispnea.
La maggior parte degli eventi di CRS si è manifestata nel Ciclo 1 ed è stata associata alla prima dose completa di epcoritamab. Per mitigare il rischio di CRS, somministrare corticosteroidi come profilassi (vedere paragrafo 4.2).
Dopo la somministrazione di epcoritamab, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di CRS. I pazienti devono essere ricoverati in ospedale per 24 ore dopo la somministrazione della dose di 48 mg al 15° Giorno del Ciclo 1 per monitorare segni e sintomi di CRS. Ai primi segni o sintomi di CRS, deve essere fornita terapia di supporto con tocilizumab e/o corticosteroidi come appropriato (vedere paragrafo 4.2, Tabella 3). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi associati a CRS e, qualora dovessero manifestarsi segni o sintomi, devono essere invitati a contattare in qualsiasi momento il proprio operatore sanitario e a rivolgersi immediatamente a un medico. La gestione della CRS, sulla base della sua gravità, può richiedere un ritardo temporaneo o l’interruzione di epcoritamab (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS)
In pazienti trattati con epcoritamab si sono manifestati casi di ICANS, compreso un evento fatale. L’ICANS può manifestarsi con afasia, alterazione del livello di coscienza, compromissione delle capacità cognitive, debolezza motoria, crisi convulsive ed edema cerebrale.
La maggior parte dei casi di ICANS si è manifestata durante il Ciclo 1 del trattamento con epcoritamab, tuttavia alcuni casi si sono manifestati con insorgenza ritardata.
Dopo la somministrazione di epcoritamab, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ICANS. I pazienti devono essere ricoverati in ospedale per 24 ore dopo la somministrazione della dose di 48 mg al 15° Giorno del Ciclo 1 per monitorare segni e sintomi di ICANS. Ai primi segni o sintomi di ICANS, deve essere somministrato un trattamento con corticosteroidi e medicinali antiepilettici non sedativi, come appropriato (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi dell’ICANS e sul fatto che l’insorgenza degli eventi può essere ritardata. Qualora dovessero manifestarsi segni o sintomi, i pazienti devono essere invitati in qualsiasi momento a contattare il proprio operatore sanitario e a rivolgersi immediatamente a un medico. Epcoritamab deve essere ritardato o interrotto come raccomandato (vedere paragrafo 4.2).
Infezioni gravi
Il trattamento con epcoritamab può comportare un aumento del rischio di infezioni. Negli studi clinici, in pazienti trattati con epcoritamab, sono state osservate infezioni gravi o fatali (vedere paragrafo 4.8).
In pazienti con infezioni sistemiche attive clinicamente significative, la somministrazione di epcoritamab deve essere evitata.
Come profilassi, devono essere somministrati antimicrobici prima e durante il trattamento con epcoritamab, come appropriato (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione, prima e dopo la somministrazione di epcoritamab, e trattati in modo appropriato. In caso di neutropenia febbrile, i pazienti devono essere valutati per l’infezione e gestiti con antibiotici, liquidi e altre cure di supporto, secondo le linee guida locali.
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
La TLS è stata segnalata in pazienti trattati con epcoritamab (vedere paragrafo 4.8). Per i pazienti a maggior rischio di TLS sono raccomandati idratazione e trattamento profilattico con un agente che riduce l’acido urico. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni o sintomi di TLS, in particolare i pazienti con elevato carico tumorale o tumori a rapida proliferazione, nonché i pazienti con funzionalità renale ridotta. I parametri ematochimici dei pazienti devono essere monitorati e le anomalie devono essere gestite tempestivamente.
Tumour flare
In pazienti trattati con epcoritamab, è stato segnalato tumour flare (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni possono includere dolore e tumefazione localizzati. A seguito della somministrazione di epcoritamab, coerentemente con il meccanismo d’azione di epcoritamab, il tumour flare è verosimilmente dovuto all’afflusso di cellule T nei siti tumorali.
Non sono stati identificati fattori di rischio specifici per il tumour flare; tuttavia, esiste un elevato rischio di compromissione e morbilità dovuto all’effetto di massa secondario al tumour flare nei pazienti con tumori voluminosi situati in prossimità delle vie aeree e/o di un organo vitale. I pazienti trattati con epcoritamab devono essere monitorati e valutati per il tumour flare nei siti anatomici critici.
Patologia CD20-negativa
Sono disponibili dati limitati su pazienti con DLBCL CD20-negativo trattati con Tepkinly ed è possibile che i pazienti con DLBCL CD20-negativo possano avere minori benefici rispetto ai pazienti con DLBCL CD20-positivo. Devono essere considerati i rischi e benefici potenziali associati al trattamento di pazienti con DLBCL CD20-negativo con Tepkinly.
Scheda per il Paziente
Il medico deve informare il paziente del rischio di CRS e ICANS e di qualunque segno e sintomo di CRS e ICANS. Ai pazienti deve essere indicato di rivolgersi immediatamente ad un medico se manifestano segni e sintomi di CRS e/o ICANS. Ai pazienti deve essere fornita la Scheda per il Paziente e devono essere istruiti a portarla sempre con sé. Questa scheda descrive i sintomi di CRS e ICANS che, se si manifestano, devono indurre il paziente a rivolgersi immediatamente a un medico.
Immunizzazione
Durante la terapia con epcoritamab non devono essere somministrati vaccini vivi e/o vivi attenuati. Non sono stati condotti studi su pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi.
Eccipienti con effetti noti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Questo medicinale contiene 21,9 mg di sorbitolo per flaconcino, equivalente a 27,33 mg/mL.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
L’aumento transitorio di alcune citochine proinfiammatorie causato da epcoritamab, può sopprimere le attività dell’enzima CYP450. In pazienti trattati con substrati del CYP450 con un indice terapeutico ristretto, all’inizio della terapia con epcoritamab deve essere preso in considerazione il monitoraggio terapeutico.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/contraccezione nelle donne
Le donne in età fertile devono essere informate circa l’uso di misure contraccettive efficaci durante il trattamento con epcoritamab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose. Nelle donne in età fertile, prima di iniziare il trattamento con epcoritamab, verificare lo stato di gravidanza.
Epcoritamab, quando somministrato a donne in gravidanza, sulla base del suo meccanismo d’azione, può causare danno fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B e alterazioni delle normali risposte immunitarie. non esistono dati sull’uso di epcoritamab in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi con epcoritamab sulla riproduzione animale. Gli anticorpi IgG1, come epcoritamab, possono attraversare la placenta con conseguente esposizione fetale. Informare le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto.
Epcoritamab non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
Non è noto se epcoritamab sia escreto nel latte materno o il suo effetto sulla produzione di latte. Poiché è noto che le IgG sono presenti nel latte, l’esposizione neonatale a epcoritamab può avvenire durante l’allattamento. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con epcoritamab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
Fertilità
Non sono stati condotti studi con epcoritamab sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di epcoritamab sulla fertilità maschile e femminile non è noto.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Epcoritamab altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa di potenziali ICANS, i pazienti devono essere informati circa la necessità di prestare attenzione (o evitare, se sintomatici) mentre guidano, vanno in bicicletta o usano macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi.
04.8 Effetti indesiderati
Sommario del profilo di sicurezza
La sicurezza di epcoritamab è stata valutata in uno studio non randomizzato, a braccio singolo, in 167 pazienti con LBCL recidivato o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica e ha incluso tutti i pazienti arruolati alla dose di 48 mg e che avevano ricevuto almeno una dose di epcoritamab.
La durata mediana dell’esposizione a epcoritamab è stata di 3,7 mesi (intervallo: da 0 a 25 mesi).
Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state CRS, stanchezza, neutropenia, reazioni in sede di iniezione, dolore muscolo-scheletrico, dolore addominale, piressia, nausea e diarrea.
Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 52% dei pazienti. La reazione avversa grave più frequente (≥ 10%) è stata la sindrome da rilascio di citochine (31%). Sette pazienti (4,2%) hanno manifestato una reazione avversa fatale (infezione polmonare in 3 (1,8%) pazienti), infezione virale in 3 pazienti (1,8%) e ICANS in 1 paziente (0,6%).
Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione si sono manifestate nel 6,6% dei pazienti. L’interruzione di epcoritamab a causa di infezione polmonare si è manifestata in 6 (3,6%) pazienti, l’infezione virale in 3 pazienti (1,8%), la CRS, l’ICANS o la stanchezza in 1 (0,6%) paziente ciascuno.
Nel 32% dei pazienti si sono verificati ritardi nella somministrazione dovuti a reazioni avverse. Le reazioni avverse che hanno portato a ritardi nella somministrazione della dose (≥ 3%) sono state infezioni virali (9,6%), CRS (7,2%), neutropenia (4,8%), piressia (3,0%) e trombocitopenia (3,0%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse di epcoritamab segnalate in studi clinici (Tabella 6) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e si basano sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a <1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); e molto raro (< 1/10 000).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 6 Reazioni avverse osservate nello studio GCT3013-01, in pazienti con LBCL recidivato o refrattario trattati con epcoritamab
| Classificazione per sistemi e organi/termine preferito o reazione avversa | Tutti i gradi | Grado 3-4 |
| Infezioni ed infestazioni | ||
| Infezione viralea | Molto comune | Comune |
| Infezione polmonareb | Molto comune | Comune |
| Infezione delle vie respiratorie superioric | Comune | Comune |
| Infezioni micotiched | Comune | |
| Sepsie | Comune | Comune |
| Cellulite | Comune | Comune |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi) | ||
| Tumour flare | Comune | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Neutropeniaf | Molto comune | Molto comune |
| Anemiag | Molto comune | Molto comune |
| Trombocitopeniah | Molto comune | Comune |
| Linfopeniai | Comune | Comune |
| Neutropenia febbrile | Comune | Comune |
| Disturbi del sistema immunitario | ||
|
Sindrome da rilascio di citochinej |
Molto comune | Comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Appetito ridotto | Molto comune | Non comune |
| Ipofosfatemia | Comune | Comune |
| Ipokaliemia | Comune | Non comune |
| Ipomagnesiemia | Comune | |
| Sindrome da lisi tumoralek | Comune | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Cefalea | Molto comune | Non comune |
| Sindrome di tossicità associata a cellule effettrici immunitariej | Comune | |
| Patologie cardiache | ||
| Aritmia cardiacal | Molto comune | Comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Versamento pleurico | Comune | Comune |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Dolore addominalem | Molto comune | Comune |
| Nausea | Molto comune | Comune |
| Classificazione per sistemi e organi/termine preferito o reazione avversa | Tutti i gradi | Grado 3-4 |
| Diarrea | Molto comune | |
| Vomito | Molto comune | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Eruzione cutanean | Comune | |
| Prurito | Comune | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
| Dolore muscoloscheletricoo | Molto comune | Comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Stanchezzap | Molto comune | Comune |
| Reazioni in sede di iniezioneq | Molto comune | |
| Piressiar | Molto comune | Non comune |
| Edemas | Molto comune | Comune |
| Esami diagnostici | ||
| Alanina aminotransferasi aumentata | Comune | Non comune |
| Aspartato aminotransferasi aumentata | Comune | Comune |
| Creatinina ematica aumentata | Comune | |
| Sodio ematico diminuitot | Comune | Non comune |
| Fosfatasi alcalina aumentata | Comune | |
Le reazioni avverse sono state classificate utilizzando la versione 5.0 dell’NCI CTCAE aInfezione virale include COVID-19 asintomatico, COVID-19, infezione da citomegalovirus, riattivazione dell’infezione da citomegalovirus, gastroenterite virale, herpes simplex, herpes zoster e herpes orale bInfezione polmonare include polmonite da COVID-19 e infezione polmonare
cInfezione delle vie respiratorie superiori include laringite, faringite, infezione da virus respiratorio sinciziale, rinite, infezione da rinovirus e infezione delle vie respiratorie superiori dInfezione micotica include infezione da Candida, candidiasi esofagea e candidiasi orale
eSepsi include batteriemia, sepsi e shock settico
fNeutropenia include neutropenia e conta dei neutrofili diminuita
gAnemia include anemia e ferritina sierica diminuita
hTrombocitopenia include conta delle piastrine diminuita e trombocitopenia
iLinfopenia include conta linfocitaria diminuita e linfopenia
jLe reazioni avverse di CRS e ICANS sono state classificate sulla base dei criteri dell’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
kLa Sindrome da Lisi Tumorale è stata classificata sulla base dei criteri Cairo-Bishop lAritmia cardiaca include bradicardia, bradicardia sinusale, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare e tachicardia mDolore addominale include fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolorabilità addominale nEruzione cutanea include eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculo-papulare ed esantema pustoloso oDolore muscoloscheletrico comprende dolore dorsale, dolore osseo, dolore al fianco, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore toracico non cardiaco, dolore, dolore a un arto e dolore spinale pStanchezza include astenia, stanchezza e letargia
qReazioni in sede di iniezione includono lividura in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, ipertrofia in sede di iniezione, infiammazione in sede di iniezione, massa in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione e orticaria in sede di iniezione.
rPiressia include temperatura corporea aumentata e piressia
sEdema include edema della faccia, edema generalizzato, edema, edema periferico e tumefazione periferica tSodio ematico diminuito include sodio ematico diminuito e iponatriemia
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sindrome da rilascio di citochine
La CRS di qualsiasi grado si è manifestata nel 51% (85/167) dei pazienti trattati con epcoritamab. L’incidenza degli eventi di Grado 1 è stata pari al 31%, quella degli eventi di Grado 2 è stata del 17% e gli eventi di Grado 3 si sono verificati nel 3,0% dei pazienti. La CRS si è manifestata in maniera recidivante nel 17% dei pazienti. La CRS di qualsiasi grado si è manifestata nel 6,6% dei pazienti dopo la dose iniziale (Ciclo 1, 1° Giorno), nel 13% dopo la dose intermedia (Ciclo 1, 8° Giorno), nel 44% dopo la prima dose completa (Ciclo 1, 15° Giorno), nel 4,6% dopo la seconda dose completa (Ciclo 1, 22° Giorno) e nel 2,8% dopo la terza dose completa (Ciclo 2, 1° Giorno) o oltre. Dalla dose di epcoritamab somministrata più di recente, il tempo mediano all’insorgenza della CRS è stato di 2 giorni (intervallo: da 1 a 11 giorni). Dopo la prima dose completa, il tempo mediano all’insorgenza è stato di 20,2 ore (intervallo: da 0,2 a 7 giorni). La CRS si è risolta nel 100% dei pazienti e la durata mediana degli eventi di CRS è stata di 2 giorni (intervallo da 0,1 a 27 giorni).
Degli 85 pazienti che hanno manifestato la CRS, i segni e i sintomi più comuni di CRS includevano piressia 99%, ipotensione 31% e ipossia 19%. Altri segni e sintomi di CRS in più di due pazienti includevano brividi (11%), tachicardia (inclusa tachicardia sinusale (9%)), dispnea (3,5%) e cefalea (3,5%). Nel 2,4% dei pazienti con CRS, gli enzimi epatici aumentati in via transitoria (ALT o AST > 3 × ULN) erano concomitanti con la CRS. Vedere i paragrafi 4.2 e 4.4 per le linee guida sul monitoraggio e la gestione.
Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie
L’ICANS si è manifestata nel 6,0% dei pazienti trattati con epcoritamab; il 4,2% ha manifestato eventi di Grado 1 e l’1,2% di Grado 2. In un paziente (0,6%) si è manifestato un evento ICANS di Grado 5 (fatale). Il tempo mediano alla prima insorgenza di ICANS dall’inizio del trattamento con epcoritamab (Ciclo 1, 1° Giorno) è stato di 16,5 giorni (intervallo: da 8 a 141 giorni). L’ICANS si è risolta nel 90% (9/10) dei pazienti con cura di supporto. Il tempo mediano alla risoluzione di ICANS è stato di 5 giorni (intervallo: da 1 a 9 giorni). Nei 10 pazienti con ICANS, l’insorgenza di ICANS è avvenuta prima della CRS nel 20% dei pazienti, nel 40% in concomitanza con la CRS, nel 10% dopo l’insorgenza della CRS e nel 30% in assenza di CRS.
Infezioni gravi
Nel 25% dei pazienti trattati con epcoritamab si sono manifestate infezioni gravi di qualsiasi grado. Le infezioni gravi più frequenti includevano COVID-19 (6,6%), polmonite da COVID-19 (4,2%), infezione polmonare (3,6%), sepsi (2,4%), infezione delle vie respiratorie superiori (1,8%), batteriemia (1,2%) e shock settico (1,2%). Il tempo mediano all’insorgenza della prima infezione grave dall’inizio del trattamento con epcoritamab (Ciclo 1, 1° Giorno) è stato di 56 giorni (intervallo: da 4 a 631 giorni), con una durata mediana di 15 giorni (intervallo: da 4 a 125 giorni). Gli eventi di infezione di Grado 5 si sono verificati in 7 (4,2%) pazienti.
Neutropenia
La neutropenia di qualsiasi grado si è manifestata nel 31% dei pazienti, tra cui il 23% di eventi di Grado 3-4. Il tempo mediano all’insorgenza della prima neutropenia/conta dei neutrofili diminuita è stato di 65 giorni (intervallo: da 1 a 750 giorni), con una durata mediana di 15 giorni (intervallo: da 2 a 155 giorni). Dei 51 pazienti che hanno manifestato neutropenia/conta dei neutrofili diminuita, il 51% ha ricevuto G-CSF per trattare gli eventi.
Sindrome da lisi tumorale
La TLS si è manifestata nell’1,8% dei pazienti. In un paziente l’insorgenza si è manifestata il 14° Giorno, con risoluzione il 17° Giorno. In altri due pazienti l’insorgenza è stata osservata l’8° Giorno e il 33° Giorno ed entrambi gli eventi erano in corso al momento del decesso. I decessi sono stati dovuti alla progressione della malattia.
Tumour flare
Il Tumour flare si è verificato nel 3,0% dei pazienti, tutti di grado 2. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 17 giorni (intervallo da 9 a 34 giorni) e, la durata mediana è stata di 15,5 giorni (intervallo da 1 a 50 giorni).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V
.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, monitorare il paziente per tutti i segni o sintomi di reazioni avverse e somministrare un trattamento di supporto appropriato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, codice ATC: non ancora assegnato
Meccanismo d’azione
Epcoritamab è un anticorpo bispecifico IgG1 umanizzato che si lega a uno specifico epitopo extracellulare del CD20 sulle cellule B e al CD3 sulle cellule T. L’attività di epcoritamab dipende dal coinvolgimento simultaneo delle cellule tumorali che esprimono CD20 e delle cellule T endogene che esprimono CD3 da parte di epcoritamab che induce l’attivazione specifica delle cellule T e l’uccisione mediata dalle cellule T delle cellule che esprimono CD20.
La regione Fc di epcoritamab viene silenziata per prevenire i meccanismi effettori dell’immunità target-indipendenti, quali la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC), la citotossicità cellulare complemento-dipendente (CDC) e la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP).
Effetti farmacodinamici
Epcoritamab ha indotto una deplezione rapida e prolungata delle cellule B circolanti (definita come conta di cellule B CD19 <10 cell/µL in soggetti che hanno cellule B rilevabili all’inizio del trattamento). Il 21% dei soggetti (n = 33) aveva cellule B circolanti rilevabili all’inizio del trattamento. Nel Ciclo 1, dopo ogni dose è stata immediatamente osservata una riduzione transitoria delle cellule T circolanti , seguita, nei cicli successivi, dall’espansione delle cellule T.
A seguito della somministrazione sottocutanea di epcoritamab, si sono verificati aumenti transitori e modesti, per lo più dopo la prima dose completa (48 mg), dei livelli circolanti di citochine specifiche (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 e IL-10), con livelli di picco tra 1 e 4 giorni dopo la somministrazione. I livelli di citochine sono tornati alle condizioni basali prima della successiva dose completa, tuttavia è stato possibile osservare aumenti delle citochine dopo il Ciclo 1.
Immunogenicità
Anticorpi anti-farmaco (ADA) sono stati comunemente rilevati. Negli studi GCT3013-01 e GCT3013-04, l’incidenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) al regime posologico approvato di 48 mg nella popolazione con DLBCL target era, rispettivamente, 2,9% (2,9% positivi, 2,9% indeterminati e 94,3% negativi, N=140 pazienti valutabili) e 2,6% (2,6% positivi, 2,6% indeterminati e 94,9% negativi, N=39 pazienti valutabili). Non è stata osservata nessuna evidenza dell’impatto degli ADA su farmacocinetica, efficacia o sicurezza, tuttavia i dati sono ancora limitati. Gli anticorpi neutralizzanti non sono stati valutati.
Efficacia e sicurezza clinica
Lo studio GCT3013-01 è stato uno studio in aperto, multicoorte, multicentrico, a braccio singolo che ha valutato epcoritamab come monoterapia in pazienti con linfoma a grandi cellule B (LBCL) recidivato o refrattario, incluso il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), dopo due o più linee di terapia sistemica. Lo studio include una parte con incremento della dose e una parte di espansione. La parte di espansione dello studio ha incluso una coorte con linfoma non Hodgkin aggressivo (aNHL), una coorte con NHL indolente (iNHL) e una coorte con linfoma a cellule mantellari (MCL). La coorte principale aNHL era costituita da pazienti con LBCL (N = 157), inclusi pazienti con DLBCL (N = 139, 12 dei quali con riarrangiamenti di MYC, BCL2 e/o BCL6, ovvero DH/TH), con linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL) (N = 9), con linfoma follicolare di Grado 3B (FL) (N = 5) e pazienti con linfoma a cellule B primitivo del mediastino (PMBCL) (N = 4). Nella coorte DLBCL, il 29% dei pazienti (40/139) aveva un DLBCL trasformato da linfoma indolente. I pazienti inclusi nello studio dovevano avere un tumore a cellule B mature CD20+ documentato, secondo quanto previsto dalla classificazione WHO del 2016 o dalla classificazione WHO del 2008, sulla base di un referto anatomo-patologico rappresentativo, essere in recidiva o progressione dopo un precedente trapianto di cellule staminali autologhe ematopoietiche (HSCT) o non essere idonei per l’HSCT autologo; erano inclusi pazienti che avevano una conta linfocitaria < 5×109/L e pazienti sottoposti ad almeno una precedente terapia contenente anticorpi monoclonali anti-CD20.
Lo studio ha escluso i pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma, precedente trattamento con HSCT allogenico o trapianto di organo solido, malattie infettive croniche in corso, tutti i pazienti con nota compromissione dell’immunità T-cellulare, una clearance della creatinina inferiore a 45 mL/min, alanina aminotransferasi > 3 volte il limite superiore della norma, frazione di eiezione cardiaca inferiore al 45% e malattia cardiovascolare clinicamente significativa nota. L’efficacia è stata valutata in 139 pazienti con DLBCL che avevano ricevuto almeno una dose di epcoritamab s.c. in cicli di 4 settimane, ovvero 28 giorni. La monoterapia con epcoritamab è stata somministrata come segue: Ciclo 1: epcoritamab 0,16 mg il 1° Giorno, 0,8 mg l’8° Giorno, 48 mg il 15° Giorno e il 22° Giorno Cicli 2-3: epcoritamab 48 mg il 1°, 8°, 15° e 22° Giorno
Cicli 4-9: epcoritamab 48 mg il 1° e il 15° Giorno
Cicli 10 e successivi: epcoritamab 48 mg il 1° Giorno
I pazienti hanno continuato a ricevere epcoritamab fino alla progressione della malattia o ad una inaccettabile tossicità.
Caratteristiche demografiche e basali sono mostrate nella Tabella 7.
Tabella 7 Caratteristiche demografiche e basali dei pazienti con DLBCL nello studio GCT3013-01
| Caratteristiche | (N = 139) |
| Età | |
| Mediana, anni (min, max) | 66 (22, 83) |
| < 65 anni, n (%) | 66 (47) |
| da 65 a < 75 anni, n (%) | 44 (32) |
| ≥ 75 anni, n (%) | 29 (21) |
| Uomini, n (%) | 85 (61) |
| Etnia, n (%) | |
| Bianchi | 84 (60) |
| Asiatici | 27 (19) |
| Altri | 5 (4) |
| Non specificata | 23 (17) |
| Valutazione delle condizioni (Performance status) secondo l’ECOG, n (%) | |
| 0 | 67 (48) |
| 1 | 67 (48) |
| 2 | 5 (4) |
| Stadio della malattiac alla diagnosi iniziale, n (%) | |
| III | 16 (12) |
| IV | 86 (62) |
| Numero di precedenti linee di terapia anti-linfoma | |
| Mediana (min, max) | 3 (2, 11) |
| 2, n (%) | 41 (30) |
| 3, n (%) | 47 (34) |
| ≥ 4, n (%) | 51 (37) |
| Storia della malattia DLBCL, n (%) | |
| DLBCL de novo | 97 (70) |
| DLBCL trasformato da linfoma indolente | 40 (29) |
| Analisi FISH centralizzatad, N = 88 | |
| Linfoma double hit/triple hit, n (%) | 12 (14) |
| Precedente HSCT autologo | 26 (19) |
| Terapia precedente, n (%) | |
| CAR-T precedente | 53 (38) |
| Malattia refrattaria primariaa | 82 (59) |
|
Refrattaria a ≥ 2 linee consecutive di precedente terapia anti-linfomab |
104 (75) |
|
Refrattaria all’ultima linea di terapia antineoplastica sistemicab |
114 (82) |
| Refrattaria a una precedente terapia anti-CD20 | 117 (84) |
| Refrattaria a CAR-T | 39 (28) |
|
aUn paziente viene considerato refrattario primario se è refrattario alla terapia anti-linfoma di prima linea. bUn paziente viene considerato refrattario se manifesta una progressione di malattia durante la terapia o una progressione di malattia entro < 6 mesi dal completamento della terapia. Il paziente viene considerato recidivato se presenta una recidiva della malattia ≥ 6 mesi dopo il completamento della terapia. cSecondo il sistema di stadiazione di Ann Arbor. dLa successiva analisi (post-hoc) FISH del laboratorio centrale è stata eseguita su sezioni diagnostiche di tessuto tumorale disponibile, al basale, da 88 pazienti con DLBCL. |
|
L’obiettivo primario (primary endpoint) di efficacia era il tasso di risposta globale (ORR) determinato dai criteri di Lugano (2014) come valutato dal Comitato di revisione indipendente (Independent Review commitee – IRC). La durata mediana dei controlli (follow-up) è stata 10,7 mesi (intervallo: da 0,3 a 17,9 mesi). La durata mediana dell’esposizione è stata di 4,1 mesi (intervallo: da 0 a 18 mesi).
Tabella 8 Risultati di efficacia in pazienti con DLBCLa, nello studio GCT3013-01
|
Obiettivo (Endpoint) Valutazione dell’IRC |
Epcoritamab (N = 139) |
| ORRb, n (%) | 86 (62) |
| (IC al 95%) | (53,3; 70) |
| CRb, n (%) | 54 (39) |
| (IC al 95%) | (30,7; 47,5) |
| PR, n (%) | 32 (23) |
| (IC al 95%) | (16,3; 30,9) |
| DORb | |
| Mediana (IC al 95%), mesi | 15,5 (9,7, NR) |
| DOCRb | |
| Mediana (IC al 95%), mesi | NR (12,0, NR) |
| TTR, mediana (intervallo), mesi | 1,4 (1; 8,4) |
|
IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; DOR = durata della risposta; DOCR = durata della risposta completa; IRC = comitato di revisione indipendente; ORR = tasso di risposta globale; PR = risposta parziale; TTR = tempo alla risposta aDeterminato sulla base dei criteri di Lugano (2014) come da valutazione del comitato di revisione indipendente (IRC) bSono stati inclusi pazienti con PD iniziale secondo Lugano o IR secondo LYRIC che successivamente hanno ottenuto la PR/CR. |
|
Il tempo mediano alla CR è stato 2,6 mesi (intervallo: da 1,2 a 10,2 mesi). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con epcoritamab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei tumori maligni delle cellule B mature descritta nella decisione del piano d’indagine pediatrica (Paediatric investigation plan, PIP), nell’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Approvazione subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo la somministrazione sottocutanea di epcoritamab, la farmacocinetica di popolazione è stata descritta da un modello a due compartimenti con assorbimento sottocutaneo di primo ordine ed eliminazione del farmaco target-mediata. Per epcoritamab, la variabilità farmacocinetica da moderata a elevata è stata osservata e caratterizzata da variabilità interindividuale (IIV) compresa tra 25,7% e 137,5% del coefficiente di variazione (CV) per i parametri farmacocinetici di epcoritamab.
Utilizzando modelli farmacocinetici di popolazione, sulla base della stima di esposizioni individuali, a seguito della dose sottocutanea raccomandata di 48 mg di epcoritamab, alla fine dello schema posologico settimanale, la media geometrica (% CV) della Cmax di epcoritamab è 10,8 mcg/mL (41,7%) e la AUC0-7d è 68,9 giorno*mcg/mL (45,1%). La Ctrough alla 12a
Settimana è 8,4 (53,3%) mcg/mL.
La media geometrica (% CV) della Cmax di epcoritamab, alla fine dello schema q2w, è 7,52 mcg/mL (41,1%) e la AUC0-14d è 82,6 giorno*mcg/mL (49,3%). La Ctrough per lo schema q2W è 4,1 (73,9%) mcg/mL.
La media geometrica (% CV) della Cmax di epcoritamab, allo stato stazionario durante lo schema q4w, è 4,76 mcg/mL (51,6%) e la AUC0-28d è 74,3 giorno*mcg/mL (69,5%). La Ctrough per lo schema q4W è 1,2 (130%) mcg/mL.
Assorbimento
Nei pazienti con LBCL che hanno ricevuto la dose completa di 48 mg, il picco delle concentrazioni si è verificato attorno ai 3-4 giorni (Tmax).
Distribuzione
Sulla base del modello di PK della popolazione, la media geometrica (% CV) del volume centrale di distribuzione è 8,27 L (27,5%) e, allo stato stazionario, il volume di distribuzione apparente è 25,6 L (81,8%).
Biotrasformazione
La via metabolica di epcoritamab non è stata studiata direttamente. Come altre terapie proteiche, si prevede che epcoritamab venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche.
Eliminazione
Si prevede che epcoritamab subisca una clearance mediata dalla saturazione dell’obiettivo (target) . La media geometrica (% CV) della clearance (L/die) è 0,441 (27,8%). L’emivita di epcoritamab dipende dalla concentrazione. Dal modello di PK di popolazione della dose completa di epcoritamab (48 mg) e sulla base della frequenza di somministrazione, l’emivita media geometrica derivata variava da 22 a 25 giorni.
Popolazioni speciali
Non sono stati osservati effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica di epcoritamab (AUC del Ciclo 1 entro 36% circa) sulla base di età (da 20 a 89 anni), sesso o etnia (bianchi, asiatici e altri), compromissione renale da lieve a moderata (CLcr da ≥ 30 mL/min a < 90 mL/min), e compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN, o bilirubina totale da 1 a 1,5 volte l’ULN e qualsiasi AST) e dopo aver tenuto conto delle differenze di peso corporeo. Non sono stati studiati pazienti con malattia renale da grave a terminale (CLcr < 30 mL/min) o grave compromissione epatica (bilirubina totale > 3 volte l’ULN e qualsiasi AST). Sono disponibili dati molto limitati sulla compromissione epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte l’ULN e qualsiasi AST, N = 1). Pertanto, in tali popolazioni, la farmacocinetica di epcoritamab non è nota.
Come altre proteine terapeutiche, il peso corporeo (da 39 a 144 kg) ha un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica di epcoritamab. Considerando le esposizioni in pazienti con peso corporeo basso (ad es. 46 kg) o elevato (ad es. 105 kg), e nelle varie categorie di peso corporeo (< 65 kg, 65-< 85, ≥ 85), sulla base dell’analisi esposizione-risposta e dei dati clinici, l’effetto sulle esposizioni non è clinicamente rilevante.
Popolazione pediatrica
Nei pazienti pediatrici, la farmacocinetica di epcoritamab non è stata stabilita.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Farmacologia e/o tossicologia animale
Negli animali, non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva o dello sviluppo con epcoritamab. Nelle scimmie cinomolghe (cynomolgus) sono stati osservati effetti generalmente coerenti con il meccanismo d’azione farmacologico di epcoritamab. Questi risultati includevano segni clinici avversi correlati alla dose (tra cui vomito, attività diminuita e mortalità a dosi elevate) e rilascio di citochine, alterazioni ematologiche reversibili, deplezione reversibile delle cellule B nel sangue periferico e diminuzione reversibile della cellularità linfoide nei tessuti linfoidi secondari.
Mutagenicità
Non sono stati condotti studi sulla mutagenicità con epcoritamab. Carcinogenicità Non sono stati condotti studi sulla carcinogenicità con epcoritamab. Compromissione della fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità degli animali con epcoritamab, tuttavia, in uno studio di tossicità generale per via endovenosa della durata di 5 settimane, epcoritamab non ha causato alterazioni tossicologiche negli organi riproduttivi di scimmie cinomolghe (cynomolgus) di sesso maschile o femminile a dosi fino a 1 mg/kg/settimana. Le esposizioni AUC (media temporale su 7 giorni) alla dose elevata nelle scimmie cinomolghe (cynomolgus) erano simili a quelle nei pazienti (AUC0-7d) che ricevevano la dose raccomandata.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio acetato triidrato Acido acetico Sorbitolo (E420) Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali e/o diluenti ad eccezione di quelli elencati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino non aperto
2 anni
Epcoritamab preparato
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 °C, e fino a 12 ore a temperatura ambiente (20-25 °C).
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utente e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Ridurre al minimo l’esposizione alla luce solare. Lasciare che la soluzione di epcoritamab raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. Smaltire la soluzione di epcoritamab inutilizzata una volta superato il tempo di conservazione consentito.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare e trasportare in frigorifero (da 2 °C a 8 °C), Non congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione/la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino di vetro di tipo I con tappo in gomma bromobutilica rivestito di fluoropolimero nel punto di contatto e sigillo in alluminio con capsula di chiusura rimovibile in plastica arancione, contenente 48 mg per 0,8 mL di soluzione iniettabile. Ogni confezione contiene un flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Epcoritamab deve essere preparato e somministrato da un operatore sanitario come iniezione sottocutanea.
Ogni flaconcino di epcoritamab è esclusivamente monouso.
Ogni flaconcino contiene un’eccedenza che consente di prelevare la quantità nominale indicata.
La somministrazione di epcoritamab avviene nel corso di cicli di 28 giorni, seguendo lo schema posologico descritto al paragrafo 4.2.
Epcoritamab deve essere ispezionato visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particolato e alterazione del colore. La soluzione iniettabile deve essere una soluzione da incolore a leggermente gialla. Non usare se la soluzione presenta alterazioni del colore o è torbida o se sono presenti particelle estranee.
Istruzioni per la preparazione della dose completa da 48 mg – Nessuna diluizione necessaria Il flaconcino di Tepkinly 48 mg è fornito come soluzione pronta all’uso che non necessita di diluizione prima della somministrazione.
Epcoritamab deve essere preparato utilizzando una tecnica asettica. La filtrazione della soluzione non è necessaria.
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arancione. NON vorticare o agitare vigorosamente il flaconcino. |
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2) Prelevare la dose Prelevare 0,8 mL di epcoritamab e trasferirli in una siringa. |
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3) Etichettare la siringa Etichettare la siringa con nome del prodotto, dosaggio (48 mg), data e ora del giorno. Per la conservazione di epcoritamab preparato, vedere paragrafo 6.3. |
| 4) Smaltire il flaconcino e qualsiasi parte inutilizzata di epcoritamab in conformità con i requisiti locali. |
Preparare il flaconcino di epcoritamab
Prelevare dal frigorifero un flaconcino da 48 mg di epcoritamab con la capsula di chiusura
Lasciare che il flaconcino raggiunga la temperatura ambiente per non più di 1 ora.
Agitare delicatamente il flaconcino di epcoritamab.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/23/1759/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 20/10/2023