Se hai un abbonamento attivo ACCEDI QUI
Uvadex
Uvadex
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Uvadex: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
UVADEX 20 microgrammi/ml soluzione per la modifica di frazione ematica
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un ml di soluzione contiene 20 microgrammi di metoxsalene.
Un flaconcino da 10 ml contiene 200 microgrammi di metoxsalene.
Eccipienti con effetti noti Il prodotto contiene il 5% (v/v) di etanolo e ogni dose contiene fino a 217 mg di alcol Il prodotto contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose somministrata (volume massimo 5,6 ml).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione per la modifica di frazione ematica. Soluzione limpida, da incolore a giallo chiaro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
UVADEX è utilizzato insieme al Sistema di Fotoferesi THERAKOS CELLEX per il trattamento palliativo delle manifestazioni cutanee (placche a chiazze, placche estese, eritroderma) del linfoma cutaneo a cellule T (T2 – T4) in stadio avanzato (CTCL), solo nei pazienti che non abbiano reagito positivamente ad altre forme di trattamento (per esempio puvaterapia, corticosteroidi per via sistemica, caryolysina, interferone alfa.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
Durante il trattamento di fotoforesi con UVADEX, il dosaggio del medicinale viene calcolato in base al volume di trattamento (che compare sul pannello del display dello strumento), utilizzando la formula: volume di trattamento x 0,017 ml di UVADEX per ciascun trattamento Ad esempio: volume di trattamento = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml di UVADEX Popolazione pediatrica
Non è stata eseguita una valutazione clinica della sicurezza e dell’efficacia di UVADEX nei bambini per questa indicazione.
Insufficienza epatica o renale
Non è stata eseguita una valutazione clinica di UVADEX in pazienti con insufficienza renale o epatica (vedere 4.4) Metodo di somministrazione
Uso extracorporeo.
Non iniettare direttamente nel paziente.
Nel processo di fotoferesi, il paziente è collegato allo strumento THERAKOS CELLEX tramite un catetere che funge da interfaccia. I globuli rossi vengono separati dai globuli bianchi e dal plasma nella vaschetta della centrifuga. I globuli rossi e il plasma in eccesso vengono reinfusi nel paziente, mentre il buffy coat (sangue arricchito da leucociti) e parte del plasma vengono raccolti nella sacca di fotoattivazione situata a lato dello strumento. Il ciclo di raccolta del buffy coat viene ripetuto tre o sei volte, a seconda delle dimensioni della vaschetta della centrifuga utilizzata nello strumento.
La quantità prescritta di UVADEX viene iniettata nella sacca di ricircolo prima della fase di fotoattivazione. Durante la fotoattivazione il sangue arricchito dai leucociti viene fatto circolare di continuo attraverso la camera di fotoattivazione (fotorecettore) per un massimo di 90 minuti, irradiato (1- 2 J/cm 2) da una fila di lampade UVA.
Al termine del ciclo di fotoattivazione, le cellule fotoattivate vengono nuovamente infuse nel paziente per gravità; la durata raccomandata per la reinfusione è di 15-20 minuti. La procedura completa di fotoferesi dura fino a 3 ore.
Il paziente dove essere sottoposto al trattamento per due giorni consecutivi ogni mese per sei mesi.
Per i pazienti nei quali non si manifesta una risposta adeguata al trattamento dopo otto sedute si possono aggiungere al programma altri due giorni di trattamento consecutivi ogni due settimane per i tre mesi successivi.
Per ‘risposta adeguata’ si intende un miglioramento del 25% del coinvolgimento cutaneo (vedere sotto), protratto per almeno 4 settimane.
Determinazione del coinvolgimento cutaneo:
La gravità delle lesioni cutanee deve essere determinata per ciascuna delle 29 sezioni della superficie corporea (una valutazione simile a quella in uso per le ustioni) e va da 0 a 4 seguendo la presente scala: 0 = pelle normale
0,5 = fondo normale, con papule eritematose sparse
1 = eritema e edema minimo; nessuna squama o ragade 2 = eritema e edema notevole; nessuna squama o ragade 3 = eritema, desquamazione e edema sottomassimali; nessuna ragade o ectropio
4 = più grave; coinvolgimento generale con eritema, edema e desquamazione massima; nessuna ragade o ectropio Ogni valutazione della gravità deve essere moltiplicata per l’area di superficie percentuale per ottenere una valutazione della zona.
Tutte le valutazioni delle zone devono essere sommate per ottenere una valutazione complessiva della lesione.
Un miglioramento del 25% è considerato significativo dal punto di vista clinico ed è di norma associato all’entità globale della malattia (livello di invasione nel sangue e nei linfonodi da parte dei linfociti T maligni). Tale miglioramento delle manifestazioni cutanee della malattia si accompagna a un miglioramento in parallelo della malattia a livello sistemico. Per evitare di confondere modeste fluttuazioni di breve durata delle lesioni cutanee con un miglioramento reale, qualsiasi evoluzione positiva delle lesioni cutanee deve perdurare per almeno quattro settimane al fine di essere considerata significativa dal punto di vista clinico.
Non si deve sottoporre il paziente a più di 20 sedute di fotoferesi nell’arco di sei mesi.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Precedenti reazioni idiosincratiche o di ipersensibilità al metoxsalene, ai composti a base di psoralene o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Uso da parte di uomini sessualmente attivi o donne in età fertile in assenza di misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Durante la gravidanza e l’allattamento. Afachia.
Controindicazioni alla procedura di fotoferesi:
Patologie fotosensibili (es. porfiria, lupus eritematoso sistemico o albinismo).
Intolleranza alla perdita di volume extracorporeo (ad esempio a causa di gravi cardiopatie, anemia grave ecc.).
Globuli bianchi in numero superiore a 25.000 per mm³. Precedente splenectomia.
Disturbi della coagulazione.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
UVADEX deve essere utilizzato solo da medici in possesso di competenze specialistiche nella diagnosi e nel trattamento del linfoma cutaneo a cellule T, di una formazione specifica e di esperienza con il Sistema di Fotoferesi THERAKOS CELLEX. La terapia con psoralene e irradiazione ultravioletta deve svolgersi sotto la supervisione costante di un medico con questo tipo di formazione ed esperienza. I pazienti devono essere pienamente informati dal medico in merito ai possibili rischi di danni oculari derivanti da questa terapia. UVADEX deve essere utilizzato esclusivamente ex vivo per somministrazione diretta nella sacca di fotoattivazione. Nell’eventualità di un danneggiamento imprevisto del sangue durante la procedura (es. allarme acustico > 43° C) il sangue va reinfuso nel paziente solo in assenza diemolisi.
Contraccettivi: i soggetti di ambo i sessi, sottoposti a trattamento con UVADEX, devono adottare adeguate precauzioni contraccettive durante e dopo la terapia di fotoferesi.
Catarattogenicità: l’esposizione a dosi elevate di raggi UVA causa la cataratta negli animali, un effetto peraltro aumentato dalla somministrazione di metoxsalene per via orale. Dato che la concentrazione di metoxsalene nel cristallino umano è proporzionale a quella sierica, essa sarà sostanzialmente inferiore con il trattamento con metoxsalene ex vivo (con UVADEX) rispetto a quella riscontrata in seguito alla somministrazione orale. Tuttavia, se il cristallino viene esposto ai raggi UVA mentre il metoxsalene è presente su di esso, l’azione fotochimica può provocare un legame irreversibile del metoxsalene con le proteine e con il DNA del cristallino. Perciò si devono proteggere gli occhi dei pazienti dai raggi UVA con occhiali oscurati, resistenti ai raggi UVA, durante il ciclo di trattamento e nelle 24 ore successive.
Effetti indesiderati cutanei: la PUVA terapia consiste nella somministrazione per via orale di composti dello psoralene (p. es. il metoxsalene) seguita dall’esposizione a radiazione UVA. La concentrazione sierica dello psoralene può superare i 200 ng/ml nella PUVA terapia e l’esposizione alla luce solare o alle radiazioni ultraviolette (anche attraverso vetri) può provocare ustioni gravi e, a lungo termine, l’”invecchiamento precoce” della pelle.
L’uso extracorporeo di UVADEX comporta un’esposizione sistemica al metoxsalene notevolmente inferiore. Tuttavia non è stata eseguita un’indagine sistematica sulla fototossicità correlata a bassi livelli di metoxsalene. Pertanto, a titolo precauzionale, i pazienti devono evitare l’esposizione alla luce solare nelle 24 ore successive al trattamento di fotoferesi.
La PUVA terapia è stata associata allo sviluppo dose-dipendente di carcinoma squamocellulare, basalioma e, possibilmente, melanoma maligno. Non vi sono prove che l’uso extracorporeo di UVADEX aumenti il rischio di questi tumori cutanei; tuttavia, i pazienti con compresenza di basalioma, carcinoma squamocellulare o melanoma maligno devono essere monitorati per eventuali cambiamenti del tumore cutaneo.
Insufficienza renale: nonostante vari soggetti che hanno subito un trapianto di rene con ridotta funzionalità renale siano stati sottoposti al trattamento di fotoferesi utilizzando UVADEX, le informazioni relative all’uso di UVADEX in pazienti affetti da insufficienza renale sono scarse. Nel trattamento di fotoferesi di questo numero limitato di pazienti non sono state adottate particolari precauzioni, quali riduzione della dose o prolungamento della protezione dai raggi UV e le procedure si sono dimostrate efficaci e ben tollerate.
Insufficienza epatica: non sono disponibili informazioni specifiche relative all’utilizzo della fotoferesi tramite il sistema UVADEX in pazienti affetti da insufficienza epatica. Poiché la biotrasformazione epatica è necessaria all’escrezione urinaria, è possibile che l’insufficienza epatica prolunghi l’emivita del metoxsalene. Ciò può causare un prolungamento della fotosensibilità e richiedere una protezione continua contro l’esposizione alla luce solare che superi le 24 ore successive al trattamento di fotoferesi. Prima di iniziare la procedura occorre soppesare i potenziali benefici e i possibili rischi del trattamento di fotoferesi.
Popolazione pediatrica: UVADEX non è clinicamente valutato nei bambini.
Tasso alcolico: Il medicinale contiene piccole quantità del 5% (v/v) di etanolo e ogni dose (volume massimo 5,6 ml) contiene fino a 217 mg di alcol (etanolo), che equivale a 3,1 mg/kg per dose da 5,6 ml. La quantità in una dose da 5,6 ml di questo medicinale equivale a meno di 6 ml di birra o 3 ml di vino. Con un’aspettativa di esposizione sistemica di somministrazione extracorporea che si prevede bassa e pur non essendo evidente un effetto clinico, comunque, il prescrivente deve essere consapevole deipotenziali effetti di altri medicinali e si raccomanda estrema cautela in malattie epatiche, alcolismo, epilessia, danni o malattie cerebrali.
Contenuto di sodio: UVADEX contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose somministrata (volume massimo di 5,6 ml).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sebbene si sia dimostrato che il metoxsalene è in grado di provocare l’induzione e l’inibizione degli enzimi epatici, sembra che nell’uomo esso agisca principalmente come potente inibitore dei processi metabolici ossidativi microsomiali epatici, compresi CYP1A2, 2A6 e 2B1. Si prevedono quindi interazioni tra il metoxsalene e altri medicinali il cui metabolismo coinvolge il sistema epatico del citocromo P450. La riduzione di caffeina e antipirina appare sostanziale dopo il trattamento con metoxsalene. Perciò, il consumo di ulteriori substrati di P450 può risultare in un’estensione dell’emivita del metoxsalene, in un prolungamento della fotosensibilità richiedendo una protezione continua contro l’esposizione alla luce solare che superi le 24 ore successive al trattamento di fotoferesi.
Gli studi condotti hanno dimostrato che il metoxsalene riduce inoltre l’attivazione metabolica del paracetamolo negli animali e nell’uomo, probabilmente in conseguenza all’inibizione associata al metoxsalene della trasformazione ossidativa epatica del paracetamolo da parte del citocromo P450.
Una relazione descrive un paziente epilettico affetto da psoriasi nel quale la somministrazione di fenitoina ha indotto un incremento del metabolismo del metoxsalene, con conseguente riduzione dei livelli del farmaco e insuccesso della terapia PUVA. La sostituzione della fenitoina con il valproato ha determinato un incremento triplo o quadruplo del livello di metoxsalene, ottenendo il range terapeutico presunto.
Nel sangue di solito il metoxsalene è fortemente legato all’albumina tuttavia può variare a causa di vari medicinali, quali il dicumarolo, la prometazina e la tolbutamide. In quanto derivato della cumarina, è ipotizzabile che il metoxsalene si leghi al sito del warfarin sull’albumina, con conseguenze che possono risultare significative dal punto di vista clinico in caso di somministrazione congiunta dei due medicinali. Tuttavia, tra i medicinali oggetto di studio solo la tolbutamide in concentrazioni terapeutiche risulta far variare il metoxsalene dal suo sito di legame in modo clinicamente significativo. L’uso concomitante di metoxsalene e tolbutamide può di conseguenza produrre un aumento della fotosensibilità.
I pazienti sottoposti a terapia concomitante (trattamento topico o sistemico) con noti agenti fotosensibilizzanti devono pertanto essere oggetto di particolare attenzione. Tali agenti comprendono fluorochinoloni, furosemide, acido nalidixio, fenotiazine, retinoidi, sulfonamidi, sulfoniluree, tetracicline e tiazidi.
04.6 Gravidanza e allattamento
Contraccettivi: i soggetti di ambo i sessi sottoposti a trattamento con UVADEX, devono adottare adeguate precauzioni contraccettive durante e dopo la terapia di fotoferesi.
Nonostante l’uso di UVADEX in gravidanza non sia stato in alcun modo sperimentato sugli esseri umani, i dati raccolti dagli studi sugli animali indicano che il metoxsalene può provocare danni al feto se somministrato a donne incinte. UVADEX è quindi controindicato per le donne incinte o in procinto di concepire un figlio (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se il metoxsalene sia espulso dal latte materno. Perciò, tenendo anche conto delle proprietà farmacodinamiche di UVADEX, l’allattamento è controindicato.
Fertilità
Non sono stati condotti studi sulla fertilità per verificare la tossicità riproduttiva di UVADEX.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
A causa della possibile instabilità cardiovascolare transitoria e data la raccomandazione ai pazienti di indossare occhiali da sole a seguito della terapia, il trattamento di fotoferesi mediante UVADEX può produrre effetti indesiderati di entità minima o moderata. Si consiglia quindi ai pazienti di non guidare o manovrare macchinari subito dopo la fotoferesi.
04.8 Effetti indesiderati
Nello studio clinico sul trattamento di fotoferesi/UVADEX (CTCL 3), gli effetti indesiderati sono statiin genere lievi e transitori e nella maggior parte dei casi correlati alla patologia sottostante. Nausea e vomito (comunemente associati alla somministrazione di metoxsalene per via orale) sono stati segnalati solo una volta su due pazienti, ossia con un’incidenza del 3,9%.
Gli eventi avversi associati alla procedura di fotoferesi utilizzata nel trattamento del CTCL sono riassunti nella seguente tabella.
| Evento |
CTCL 3 UVADEX |
CTCL 1 & 2 Metoxsalene orale |
||
|---|---|---|---|---|
|
N. di pazienti (%) N = 51 |
N. totale/ trattam. N. di trattam. = 1032 |
N. di pazienti (%) N = 96 |
N. totale/ trattam. N. di trattam. = 4319 |
|
| Ipotensione | 0 | 0 | 7(7,3) | 7 (<0,2) |
|
Febbre transitoria 6-8 ore dopo la reinfusione delle cellule fotoattivate. |
0 | 0 | 8 (8,3) | 17 (<0,4) |
| Complicazioni nell’accesso vascolare | 9 (17,6) | 10 (<0,1) | 0 | 0 |
| Infezione | 1 (2,0) | 1 (<0,1) | 5 (5,2) | 5 (<0,2) |
Gli eventi avversi associati alla procedura di fotoferesi nel corso di altri test clinici con UVADEX per altre indicazioni sono riportati nella seguente tabella.
| Evento | Altre esperienze cliniche con UVADEX | |
|---|---|---|
| Per numero di pazienti | Per numero di trattamenti | |
| Ipotensione | <2/100 | <8/10.000 |
|
Febbre transitoria 6-8 ore dopo la reinfusione Delle cellule fotoattivate. |
<1/100 | <2/10.000 |
| Complicazioni nell’accesso vascolare | <5/100* | <4/1000** |
| Infezione/Infezione connessa al catetere/sepsi | <4/100 | <2/1000 |
*2/3 dei pazienti erano affetti da sclerosi sistemica progressiva
**2/3 degli eventi si sono manifestati nei pazienti affetti da sclerosi sistemica progressiva Durante il trattamento del CTCL con UVADEX si sono verificate variazioni di lieve entità, ma significative dal punto di vista statistico, in diversi parametri biochimici ed ematologici. Tali variazioni, considerate non rilevanti dal punto di vista clinico, sono sintetizzate di seguito.
Significative Variazioni dei Valori di Laboratorio dal Punto di Vista Statistico Media ± DS
| Parametro | n | Basale | Finale | Delta |
|---|---|---|---|---|
| Albumina (g/l) | 51 | 13,8 ± 16,8 | 12,8 ± 15,6 | -1,0 |
| Calcio (mg/dl) | 51 | 7,8 ± 3,2 | 7,5 ± 3,1 | -0,3 |
| Ematocrito (%) | 51 | 41,1 ± 4,3 | 38,0 ± 4,7 | -3,1 |
| Emoglobina (g/dl) | 51 | 13,8 ± 1,4 | 12,7 ± 1,6 | -1,1 |
| Potassio (mEq/l) | 48 | 4,4 ± 0,5 | 4,1 ± 0,4 | -0,3 |
| Globuli rossi (x 1012/l) | 51 | 4,6 ± 0,5 | 4,4 ± 0,6 | -0,2 |
Elenco tabulato delle reazioni avverse
Il seguente elenco di reazioni avverse si basa su quanto avvenuto negli studi clinici e sull’esperienza successiva all’immissione in commercio. La tabella in basso mostra le reazioni avverse in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza: molto comuni (1/10); comuni (da 1/100 a < 1/10); non comuni (da 1/1.000 a < 1/100); rare (da 1/10.000 a < 1/1.000); e con frequenza sconosciuta (impossibile da stabilire in base ai dati disponibili).
| Classificazione sistemica organica | Reazione/i avversa/e | Frequenza |
|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni | Infezioni | Comuni |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione allergica | Non nota |
| Disturbi del sistema nervoso | Disgeusia | Comuni |
| Disturbi cardiaci | Ipotensione | Comuni |
| Disturbi gastrointestinali | Nausea e vomito | Comuni |
| Disturbi del tessuto cutaneo e sottocutaneo | Reazione di fotosensibilità | Non comuni |
| Lesione, avvelenamento e complicanze legate alla procedura |
Febbre transitoria e complicanze dell’accesso vascolare |
Comuni |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.
04.9 Sovradosaggio
La sperimentazione acuta sugli animali mostra ampi margini di sicurezza e le probabilità che possano verificarsi pericolosi casi di sovradosaggio sono estremamente ridotte.
Non si ha notizia di casi di sovradosaggio da UVADEX negli esseri umani, tuttavia la letteratura medica riporta un caso di sovradosaggio da metoxsalene somministrato per via orale. Una donna di 25 anni aveva ingerito una dose equivalente a circa 85 mg/kg di peso corporeo (cioè circa 140 volte la dose terapeutica del metoxsalene orale). I principali sintomi di intossicazione riscontrati sono stati nausea, vomito e capogiri. La paziente, che è stata ricoverata in una stanza buia tenendo sotto controllo le funzioni cardiovascolari, si è ripresa senza conseguenze ed è stata dimessa dall’ospedale dopo 36ore.
In caso di sovradosaggio da metoxsalene il paziente deve essere tenuto in una stanza oscurata per almeno 24 ore.
Lo strument0 THERAKOS CELLEX è stato realizzato in modo da erogare il livello ottimale di radiazioni UVA sulla frazione ematica arricchita di leucociti impostando il tempo di esposizione agli UVA a 1,5 ore a fine raccolta. Qualora la sovraesposizione della frazione ematica arricchita di leucociti alle radiazioni UVA superi i 30 minuti, le cellule fotoattivate non devono essere reinfuse nel paziente.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti immunomodulanti e antineoplastici, codice ATC: LO3AX Meccanismo d’azione Il metoxsalene è un agente fotosensibilizzante che si accumula di preferenzanelle cellule epidermiche.
Il trattamento fotochemioterapico è utilizzato clinicamente da molti anni, tuttavia il meccanismo alla base dell’efficacia della terapia non è ancora del tutto chiaro. La precisa modalità di azione non è definita, tuttavia si ritiene in linea di principio che i processi molecolari che portano alla morte apoptotica delle cellule implichino un’intercalazione del metoxsalene all’interno del nucleo della molecola a doppia elica del DNA. I complessi furocumarina-acido nucleico che si formano durante questo processo di intercalazione implicano forze di legame deboli quali quella di Van der Waal, i legami idrogeno e le forze idrofile. Tale formazione è facilmente reversibile e, in assenza di fotoattivazione, non sussistono conseguenze farmacologiche. Tuttavia, all’attivazione tramite esposizione ai raggi UVA, il metoxsalene si lega con le basi pirimidiniche dell’acido nucleico (timina, citosina e uracile) formando legami covalenti crociati tra le due eliche del DNA. La reazione si produce nell’arco di qualche microsecondo e quando cessa la radiazione il principio attivo ritorna immediatamente alla forma inerte.
Effetti farmacodinamici
La formazione di fotoaddotti induce l’arresto proliferativo dei linfociti e, nell’arco di un periodo di circa 72 ore, la loro morte. Questo effetto acuto sulla cellula T è probabilmente da considerarsi un effetto secondario rispetto all’efficacia terapeutica. Un numero sempre maggiore di elementi indica che la fotoferesi può agire come immunomodulatore in grado di indurre l’aumento della risposta sistemica antitumorale.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di UVADEX è stata dimostrata in uno studio multicentrico, in aperto, non controllato, su un singolo braccio con 51 pazienti. I pazienti con formazioni tumorali di diametro uguale o superiore ai 5 mm e quelli con interessamento clinicamente evidente del fegato, della milza, del midollo osseo o di altre viscere nel CTCL sono stati esclusi dallo studio. Nei primi sei mesi di trattamento sono state riportate risposte cliniche adeguate nel 33% dei casi (17/51). Il paragrafo 4.2 fornisce indicazioni dettagliate circa la definizione di risposta clinica adeguata.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La farmacocinetica del metoxsalene somministrato per via endovenosa è stata studiata su tre gruppi di volontari sani ai quali sono stati somministrati per infusione 5, 10 o 15 mg di metoxsalene nell’arco di 60 minuti. La farmacocinetica del metoxsalene viene descritta in maniera ottimale mediante un modello mammillare a tre compartimenti, nel quale i volumi e le clearance risultano proporzionali al peso. I parametri farmacocinetici medi sono contenuti nella seguente tabella.
Sintesi dei Parametri Farmacocinetici Relativi alla Somministrazione per Via Endovenosa del Metoxsalene
|
Cmax (ng ml-1) |
AUC (ng ml-1 min) |
Clearance (l kg-1 min-1) |
MRT (min) |
Vss (l kg-1) |
|
|---|---|---|---|---|---|
| Dose da 5 mg | |||||
| (n=6) | |||||
| Media | 60,2 | 4756 | 0,012 | 50,4 | 0,52 |
| d.s. | 10,4 | 978 | 0,0035 | 35,1 | 0,022 |
| Dose da 10 mg | |||||
| (n=6) | |||||
| Media | 138,7 | 11626 | 0,11 | 56,8 | 0,61 |
| d.s. | 33,3 | 3366 | 0,0018 | 16,5 | 0,09 |
| Dose da 15 mg | |||||
| (n=6) | |||||
| Media | 195,8 | 16340 | 0,14 | 58,5 | 0,81 |
| d.s. | 89,2 | 8474 | 0,0034 | 23,9 | 0,34 |
Nello studio clinico condotto con UVADEX, le concentrazioni plasmatiche di metoxsalene 30 minuti dopo la reinfusione delle cellule fotoattivate sono risultate inferiori a 10 ng/ml nell’82% dei 754 campioni esaminati. I livelli medi plasmatici di metoxsalene sono risultati pari a circa 25 ng/ml.
Distribuzione
i risultati degli studi autoradiografici mostrano che nei ratti gli psoraleni si distribuiscono nella maggior parte degli organi, ma il legame sembra essere reversibile e di breve durata. Altri studi condotti sui ratti hanno mostrato le massime concentrazioni di principio attivo nel fegato e nei reni e un rapporto tessuto adiposo/muscolare di 3:1. Il legame con l’albumina umana è elevato (80-90%).
Biotrasformazione
nell’uomo il metoxsalene subisce una biotrasformazione quasi completa e nell’urina o nelle feci si riscontra una quantità minima o nulla di principio attivo. Sono stati identificati metaboliti coniugati e non coniugati. I pochi dati disponibili relativi all’attività dei metaboliti indicano che questi ultimi non possiedono l’attività farmacologica del composto progenitore.
Eliminazione
nell’uomo, in seguito a somministrazione orale, non si riscontra praticamente alcuna traccia di metoxsalene immutato nelle urine o nelle feci. Negli studi con marcatore radioattivo, a 48 ore dalla somministrazione, la radioattività escreta nelle urine era in media pari al 74%. L’escrezione biliare del metoxsalene e dei relativi metaboliti, in base alla quantità recuperata nelle feci, era relativamente trascurabile (14%).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Effetti preclinici sono stati osservati solo per esposizioni significativamente superiori rispetto all’esposizione massima nell’uomo e hanno quindi scarsa rilevanza clinica, fatta eccezione per quanto descritto in altre sezioni (vedere paragrafo 4.4).
Non si sono riscontrate potenziali manifestazioni di tossicità in uno studio di simulazione di tossicità della durata di quattro settimane su cani sottoposti a fotoferesi extracorporea, a 1-2 J/cm², su un totale di otto casi in cui UVADEX è stato aggiunto al buffy coat alla concentrazione di 100 e 500 ng/ml.
In base agli studi di tossicità riproduttiva nel ratto risulta che il metoxsalene produceeffetti indesiderati sulla crescita, la vitalità e lo sviluppo morfologico del feto a dosi notevolmente tossiche per la madre.
Non si sono effettuati studi sulla fertilità per valutare la tossicità riproduttiva di UVADEX.
Il potenziale di fototossicità è stato studiato in modo approfondito nei modelli animali. Si sono identificate manifestazioni di reazioni fototossiche a livello cutaneo e oculare in seguito alla somministrazione per via orale, e a livello epatico a seguito della somministrazione intraperitoneale. Gli studi condotti sull’uomo hanno mostrato che reazioni fototossiche si verificano raramente, se non per esposizioni sistemiche di almeno 30 ng/ml. Poiché le concentrazioni plasmatiche di metoxsalene in seguito alla reinfusione del plasma arricchito di leucociti dopo il completamento della fotoferesi extracorporea sono molto inferiori rispetto al limite di rilevabilità (10 ng/ml), l’importanza degli studi sugli animali rispetto all’uso di UVADEX è limitata.
Alcuni studi sperimentali hanno indicato che il metoxsalene può aumentare la suscettibilità alla cancerogenesi cutanea in conseguenza dell’esposizione ai raggi UV. È stato dimostrato che il metoxsalene non fotoattivato può indurre mutazioni genetiche in batteri e aberrazioni cromosomiche, nonché scambi intercromatidici nelle colture di cellule di mammifero. È stato altresi segnalato che la somministrazione orale di dosi di 37,5 e 75 mg/kg/giorno (5 volte alla settimana), per periodi fino a due anni, ha provocato un incremento dei tumori renali, sottocutanei e polmonari nei ratti maschi.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Etanolo al 95% Propilenglicole Acido acetico glaciale Sodio acetato triidrato Sodio cloruro Sodio idrossido Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
UVADEX può essere assorbito dal PVC e da altre materie plastiche; per la somministrazione del medicinale utilizzare esclusivamente il kit per la procedura di fotoferesi THERAKOS CELLEX fornito per l’uso con lo strumento L’assorbimento tipico di UVADEX da parte dei materiali plastici nel circuito di fotoattivazione della fotoferesi dello strumento durante un trattamento di fotoferesi è di circa il 30%. Dopo essere stato aspirato con una siringa di plastica, UVADEX deve essere iniettato immediatamente nella sacca di fotoattivazione.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
UVADEX è contenuto in flaconcini di vetro ambrato (tipo 1) con tappo laminato (gomma butilica laminata con un film di polimeri di fluorocarbonato), chiuso con cappuccio "flip-off" di alluminio. Formato confezione: 12x10ml.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
UVADEX non deve essere diluito. Il contenuto del flaconcino si deve iniettare nel Sistema di Fotoferesi THERAKOS CELLEX subito dopo essere stato aspirato nella siringa. Non iniettare direttamente nel paziente.
Consultare il Manuale dell’operatore per il sistema THERAKOS CELLEX prima di utilizzare il medicinale.
Se UVADEX viene esposto per più di un’ora ad una siringa in plastica si deve gettare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Therakos Europe Ltd, College Business & Technology Park, Cruiserath, Blanchardstown, Dublin 15, Ireland
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
038005017 “20 microgrammi/ml soluzione per la modifica di frazione ematica” 12 flaconcini in vetro ambrato da 10 ml.
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 19 luglio 2011
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 04/04/2026
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 11/04/2026
Torna all’indice
Uvadex – Iniet 12 flacac 10 ml 20 mcg/ml (Metoxsalene)
Classe C: A totale carico del cittadinoNota AIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Nessuna ATC: L03AX AIC: 038005017 Prezzo: 0,0000 Ditta: Therakos Emea Ltd