Vabysmo
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Vabysmo: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Vabysmo 120 mg/mL soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Faricimab è un anticorpo umanizzato prodotto in coltura cellulare di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese (CHO), con l’uso della tecnologia del DNA ricombinante.
Un mL di soluzione contiene 120 mg di faricimab.
Ogni flaconcino contiene 28,8 mg di faricimab in 0,24 mL di soluzione. Ciò fornisce una quantità utile alla somministrazione di una singola dose di soluzione da 0,05 mL, contenente 6 mg di faricimab.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile Soluzione da limpida a opalescente, da incolore a giallo-brunastra, con pH di 5,5 e osmolalità di 270- 370 mOsm/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Vabysmo è indicato per il trattamento di pazienti adulti con: degenerazione maculare di tipo neovascolare (umida) correlata all’età (nAMD); compromissione della visione causata da edema maculare diabetico (DME).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Questo medicinale deve essere somministrato da un medico qualificato esperto in iniezioni intravitreali. Ogni flaconcino deve essere usato solo per il trattamento di un singolo occhio.
Posologia
Degenerazione maculare di tipo neovascolare (umida) correlata all’età (nAMD)
La dose raccomandata è di 6 mg (0,05 mL di soluzione) somministrati attraverso iniezione intravitreale ogni 4 settimane (una volta al mese) per le prime 4 dosi.
Successivamente, sulla base degli esiti anatomici e/o visivi 20 e/o 24 settimane dopo l’inizio del trattamento, si raccomanda una valutazione dell’attività della malattia in modo da potere personalizzare la terapia. Nei pazienti senza attività di malattia, deve essere considerata la possibilità di somministrare faricimab ogni 16 settimane (4 mesi). Nei pazienti con attività di malattia, deve essere considerato il trattamento ogni 8 settimane (2 mesi) o 12 settimane (3 mesi). Esistono dati di sicurezza limitati per intervalli di trattamento tra le iniezioni pari o inferiori a 8 settimane.
Tra le somministrazioni, le visite di monitoraggio devono essere pianificate sulla base dello stato del paziente e a discrezione del medico, ma, tra le iniezioni, non vi è alcun obbligo di monitoraggio mensile.
Compromissione della visione causata da edema maculare diabetico (DME)
La dose raccomandata è di 6 mg (0,05 mL di soluzione), somministrati attraverso iniezione intravitreale, ogni 4 settimane (una volta al mese), per le prime 4 dosi.
Successivamente il trattamento viene personalizzato secondo un approccio “trattare ed estendere” (treat-and-extend).
Sulla base della valutazione del medico sugli esiti anatomici e/o visivi del paziente, l’intervallo di somministrazione può essere esteso fino a ogni 16 settimane (4 mesi), con incrementi massimi fino a 4 settimane. Se si osserva una variazione degli esiti anatomici e/o visivi, l’intervallo di trattamento deve essere adattato di conseguenza, riducendolo in caso di peggioramento (vedere paragrafo 5.1). Non sono stati studiati intervalli di trattamento tra le iniezioni inferiori a 4 settimane. Tra le somministrazioni, le visite di monitoraggio devono essere pianificate sulla base dello stato del paziente e a discrezione del medico, ma, tra le iniezioni, non vi è alcun obbligo di monitoraggio mensile.
Durata del trattamento
Questo medicinale deve essere considerato per il trattamento a lungo termine. Se gli esiti visivi e/o anatomici indicano che il paziente non sta ottenendo beneficio dalla prosecuzione del trattamento, la terapia deve essere interrotta.
Dose ritardata o saltata
Se una dose viene ritardata o saltata, il paziente deve essere valutato dal medico alla prima visita utile successiva e proseguire la somministrazione a discrezione del medico stesso.
Popolazioni speciali
Anziani
Nei pazienti di età uguale o superiore a 65 anni, non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con nAMD di età superiore a 85 anni, i dati sulla sicurezza sono limitati (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale, non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica, Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di questo medicinale nella popolazione pediatrica, per le indicazioni di nAMD ed DME.
Modo di somministrazione
Solo per uso intravitreale.
Prima della somministrazione, Vabysmo deve essere visivamente ispezionato per escludere la presenza di particelle e alterazioni del colore. Se presenti, il flaconcino non deve essere utilizzato.
La procedura di iniezione intravitreale deve essere effettuata in condizioni asettiche che comprendono la disinfezione chirurgica delle mani, telo e blefarostato (o equivalente) sterili. Prima di eseguire la procedura intravitreale è necessario valutare attentamente l’anamnesi del paziente per stabilire se in passato si siano manifestate reazioni da ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8). Prima dell’iniezione occorre somministrare un’adeguata anestesia e applicare un microbicida topico ad ampio spettro per disinfettare la cute perioculare, la palpebra e la superficie oculare.
L’ago per l’iniezione deve essere inserito nella cavità vitrea 3,5-4,0 mm, posteriormente al limbus, evitando il meridiano orizzontale e mirando verso il centro del bulbo. Si procede quindi a iniettare lentamente il volume dell’iniezione di 0,05 mL. Per le iniezioni successive deve essere usato un punto diverso della sclera.
Dopo l’iniezione, il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Subito dopo l’iniezione intravitreale, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un eventuale innalzamento della pressione intraoculare. Un monitoraggio adeguato può consistere nel controllo della perfusione della testa del nervo ottico o nella tonometria. Se necessario, devono essere disponibili apparecchiature sterili per la paracentesi.
Dopo l’iniezione intravitreale, ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare immediatamente eventuali sintomi indicativi di endoftalmite (per es., perdita della vista, dolore oculare, arrossamento oculare, fotofobia, annebbiamento della vista).
Per istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni oculari o perioculari attive o sospette.
Infiammazione intraoculare attiva.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni correlate all’iniezione intravitreale
Le iniezioni intravitreali, comprese quelle di faricimab, sono state associate a endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco regmatogeno della retina e lacerazione retinica (vedere paragrafo 4.8). Quando si somministra Vabysmo, bisogna sempre utilizzare opportune tecniche asettiche di iniezione. Ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare immediatamente eventuali sintomi indicativi di endoftalmite, quali dolore, perdita della visione, fotofobia, visione annebbiata, mosche volanti o arrossamento, o una qualsiasi delle suddette reazioni avverse per consentire, senza ritardi, una gestione tempestiva e adeguata. I pazienti, che con maggiore frequenza, vengono sottoposti a iniezioni, possono essere maggiormente esposti al rischio di complicazioni da procedura.
Aumenti della pressione intraoculare
Entro 60 minuti dalle iniezioni intravitreali, incluse quelle di faricimab, sono stati osservati aumenti transitori della pressione intraoculare (IOP) (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con glaucoma scarsamente controllato è necessario adottare precauzioni particolari (non iniettare Vabysmo mentre la IOP è ≥ 30 mmHg). In tutti i casi, sia la IOP, sia la perfusione della testa del nervo ottico devono essere monitorate e gestite adeguatamente.
Effetti sistemici
Dopo l’iniezione intravitreale di inibitori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), sono stati segnalati eventi avversi sistemici, inclusi eventi tromboembolici arteriosi. Sussiste il rischio teorico che questi eventi possano essere correlati all’inibizione del VEGF. Nelle sperimentazioni cliniche con faricimab, condotte su pazienti con nAMD ed DME è stato registrato un basso tasso di incidenza di eventi tromboembolici arteriosi. Nei pazienti con DME con pressione sanguigna alta (≥ 140/90 mmHg) e malattie vascolari e nei pazienti con nAMD di età ≥ 85 anni, esistono dati limitati sulla sicurezza del trattamento con faricimab.
Immunogenicità
Poiché si tratta di una proteina ad uso terapeutico, esiste un potenziale di immunogenicità con faricimab (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere raccomandato di riferire al medico eventuali segni o sintomi di infiammazione intraoculare, quali perdita della visione, dolore oculare, aumento della sensibilità alla luce, mosche volanti o peggioramento dell’arrossamento oculare, che possono essere un segno clinico attribuibile a ipersensibilità a faricimab (vedere paragrafo 4.8).
Trattamento bilaterale
La sicurezza e l’efficacia di faricimab, somministrato in entrambi gli occhi, contemporaneamente, non sono state studiate. Il trattamento bilaterale potrebbe causare reazioni avverse oculari bilaterali e/o potenzialmente portare ad un aumento dell’esposizione sistemica, che potrebbe incrementare il rischio di reazioni avverse sistemiche. Fino a quando non saranno disponibili i dati relativi all’utilizzo bilaterale, quanto detto costituisce un rischio teorico associato a faricimab.
Uso concomitante di altri anti-VEGF
Non ci sono dati disponibili sull’uso concomitante, e nello stesso occhio, di faricimab con medicinali anti-VEGF. Faricimab non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali anti- VEGF (sistemici o oculari).
Sospensione del trattamento
Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti con:
distacco regmatogeno della retina, fori maculari allo stadio 3 o 4, rottura della retina; il trattamento non deve essere ripreso fino a quando non si sia istaurata un’adeguata riparazione; riduzione, correlata al trattamento, della migliore acuità visiva corretta (Best Corrected Visual Acuity – BCVA) ≥ 30 lettere, rispetto all’ultima valutazione dell’acuità visiva; il trattamento non deve essere ripreso prima del successivo trattamento programmato; pressione intraoculare ≥ 30 mmHg;
emorragia sottoretinica che coinvolge il centro della fovea o, se l’entità dell’emorragia è ≥ 50%, dell’area totale della lesione;
intervento chirurgico intraoculare eseguito o programmato nei 28 giorni precedenti o successivi; il trattamento non deve essere ripreso prima del successivo trattamento programmato.
Lacerazione epiteliale del pigmento retinico
I fattori di rischio associati allo sviluppo di una lacerazione epiteliale del pigmento retinico, dopo una terapia anti-VEGF per la nAMD, includono un ampio e/o elevato distacco epiteliale del pigmento.
Quando si inizia la terapia con faricimab, è necessario prestare cautela nei pazienti che presentano questi fattori di rischio per lacerazioni epiteliali del pigmento retinico. Nei pazienti con nAMD, la lacerazione epiteliale del pigmento retinico (EPR) è una complicanza del distacco epiteliale del pigmento (PED). Le lacerazioni dell’EPR sono comuni nei pazienti affetti da nAMD con PED che vengono trattati con agenti anti-VEGF IVT, incluso faricimab. Nel gruppo trattato con faricimab si è osservato un tasso più elevato (2,9%) di lacerazione dell’EPR, rispetto al gruppo trattato con aflibercept (1,4%). La maggior parte degli eventi, con intensità da lieve a moderata, si è manifestata durante la fase di carico e senza effetti sulla vista.
Popolazioni con dati limitati
Esiste soltanto un’esperienza limitata nel trattamento di pazienti affetti da nAMD, di età ≥ 85 anni, e di pazienti affetti da DME con diabete di tipo I, pazienti con valori dell’emoglobina glicata (HbA1c) superiori al 10%, pazienti ad alto rischio per retinopatia diabetica proliferativa (RD) , ipertensione (≥ 140/90 mmHg) e malattia vascolare, pazienti con intervalli di somministrazione inferiori a Q8W per un lungo periodo o pazienti affetti da nAMD e DME con infezioni sistemiche in fase attiva.
Esistono limitate informazioni di sicurezza relative agli intervalli prolungati di somministrazione pari a 8 settimane o inferiori e questi possono essere associati a un rischio più elevato di reazioni avverse oculari e sistemiche, incluse reazioni avverse gravi. Inoltre, non vi è esperienza di trattamento con faricimab in pazienti diabetici con ipertensione non controllata. Questa mancanza di informazioni dovrebbe essere presa in considerazione dal medico durante il trattamento di tali pazienti.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Sulla base della biotrasformazione e dell’eliminazione di faricimab (vedere paragrafo 5.2), non sono previste interazioni. Faricimab, tuttavia, non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali anti-VEGF sistemici o oculari (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile, durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima iniezione intravitreale di faricimab, devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.
I dati relativi all’uso di faricimab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Dopo somministrazione oculare, l’esposizione sistemica a faricimab è bassa. Tuttavia, a causa del suo meccanismo d’azione (ossia, l’inibizione del VEGF), faricimab deve essere considerato potenzialmente teratogeno ed embrio-/fetotossico (vedere paragrafo 5.3).
Faricimab non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Non è noto se faricimab sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti, allattati con latte materno, non può essere escluso. Vabysmo non deve essere usato durante l’allattamento. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con faricimab, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
In uno studio di 6 mesi condotto con faricimab su scimmie Cynomolgus non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi né sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Vabysmo altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A seguito dell’iniezione intravitreale e dell’esame oculare associato, possono manifestarsi disturbi temporanei della vista. I pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari fino a quando non hanno recuperato a sufficienza la funzione visiva.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state, cataratta (11%), emorragia della congiuntiva (7%), IOP aumentata (4%), mosche volanti nel vitreo (4%), dolore oculare (3%) e lacerazione epiteliale del pigmento retinico (solo nAMD) (3%).
Le reazioni avverse più gravi sono state uveite (0,5%), vitrite (0,3%), endoftalmite (0,3%), lacerazione retinica (0,2%) e distacco regmatogeno della retina (< 0,1%) (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici sono riportate in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) e suddivise per frequenza in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1. Frequenze delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Categoria di frequenza |
|---|---|
| Patologie dell’occhio | |
| Cataratta | Molto comune |
| Emorragia della congiuntiva | Comune |
| Mosche volanti nel vitreo | Comune |
| Lacerazione epiteliale del pigmento retinico (solo nAMD) | Comune |
| Pressione intraoculare aumentata | Comune |
| Dolore oculare | Comune |
| Lacrimazione aumentata | Comune |
| Irritazione oculare | Non comune |
| Emorragia vitreale | Non comune |
| Fastidio oculare | Non comune |
| Prurito oculare | Non comune |
| Abrasione corneale | Non comune |
| Iperemia oculare | Non comune |
| Visione annebbiata | Non comune |
| Irite | Non comune |
| Uveite | Non comune |
| Iridociclite | Non comune |
| Vitrite | Non comune |
| Sensazione di corpo estraneo | Non comune |
| Endoftalmite | Non comune |
| Lacerazione retinica | Non comune |
| Iperemia congiuntivale | Non comune |
| Acuità visiva ridotta | Non comune |
| Acuità visiva ridotta transitoriamente | Rara |
| Distacco regmatogeno della retina | Rara |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni avverse correlate alla classe di prodotto
Esiste un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ictus e infarto miocardico, a seguito dell’uso intravitreale di inibitori del VEGF. Negli studi clinici con faricimab, in pazienti con nAMD e DME, è stato osservato un basso tasso di incidenza di eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafo 4.4). Per tutte le indicazioni, non sono state osservate differenze rilevanti tra i gruppi trattati con faricimab e con il farmaco di confronto
Immunogenicità
Nei pazienti trattati con faricimab, esiste la possibilità che si sviluppi una risposta immunitaria (vedere paragrafo 4.4). Dopo la somministrazione di faricimab per un massimo di 48 (nAMD) e 100 (DME) settimane, sono stati rilevati anticorpi anti-faricimab, emergenti con il trattamento nel 10,4% dei pazienti con nAMD e nel 9,6% dei pazienti con DME. Ai fini della sicurezza, al momento non è chiaro il significato clinico degli anticorpi anti-faricimab.
Nei pazienti positivi agli anticorpi anti-faricimab, l’incidenza dell’infiammazione intraoculare era 5/75 (6,7%; nAMD) e 15/128 (11,7%; DME), e nei pazienti negativi agli anticorpi anti-faricimab era 7/582 (1,2%; nAMD ) e 5/1124 (0,4%; DME). Nei pazienti positivi agli anticorpi anti-faricimab, l’incidenza di reazioni avverse oculari gravi è stata di 3/75 (4,0%; nAMD) e 14/128 (10,9%; DME) e nei pazienti negativi agli anticorpi anti-faricimab è stata di 8/582 (1,4%; nAMD) e 45/1124 (4,0%; DME).
Gli anticorpi anti-faricimab non sono stati associati ad un impatto sull’efficacia clinica o sulla farmacocinetica sistemica.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio con un volume iniettato superiore a quello raccomandato può determinare un aumento della pressione intraoculare. In caso di sovradosaggio, occorre monitorare la IOP e, se ritenuto necessario dal medico curante, iniziare un trattamento adeguato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, agenti anti-neovascolarizzazione, codice ATC: S01LA09 Meccanismo d’azione Faricimab è un anticorpo umanizzato bispecifico costituito da un’immunoglobulina G1 (IgG1) che agisce inibendo due distinte vie, attraverso la neutralizzazione sia dell’angiopoietina 2 (Ang-2), sia del fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A).
Ang-2 provoca instabilità vascolare favorendo la destabilizzazione endoteliale, la perdita di periciti e l’angiogenesi patologica, con conseguente potenziamento della perdita (leakage) vascolare e dell’infiammazione. Inoltre, l’Ang-2 sensibilizza, i vasi sanguigni all’attività di VEGF-A, causando una ulteriore destabilizzazione vascolare. Ang-2 e VEGF-A aumentano in modo sinergico la permeabilità vascolare e stimolano la neovascolarizzazione.
Attraverso la duplice inibizione di Ang-2 e VEGF-A, faricimab riduce la permeabilità vascolare e l’infiammazione, inibisce l’angiogenesi patologica e ripristina la stabilità vascolare.
Effetti farmacodinamici
Nei quattro studi di fase III descritti di seguito, a partire dal 7o giorno è stata osservata una soppressione della mediana delle concentrazioni oculari libere da Ang-2 e VEGF-A, rispetto al basale.
nAMD
Negli studi TENAYA e LUCERNE, sono stati usati criteri visivi e anatomici oggettivi prestabiliti, nonché la valutazione clinica del medico, al fine di orientare le decisioni terapeutiche nei momenti di valutazione dell’attività di malattia (20a settimana e 24a settimana).
Con faricimab sono state osservate riduzioni dello spessore medio del sottocampo centrale (CST), dal basale alla 48a settimana, comparabili con quelle osservate con aflibercept. La riduzione del CST medio, dal basale alle visite di valutazione dell’obiettivo primario (primary endpoint) (media alla 40a
-48a settimana) è stata di -137 µm e -137 µm con faricimab somministrato fino a ogni 16 settimane (Q16W), contro -129 µm e -131 µm con aflibercept, rispettivamente, negli studi TENAYA e LUCERNE.
In entrambi gli studi, alla 48a settimana, faricimab e aflibercept hanno prodotto un effetto sovrapponibile nella riduzione di liquido intraretinico (IRF), liquido sottoretinico (SRF) e distacco dell’epitelio pigmentato (PED). Nei pazienti dei bracci di trattamento faricimab e aflibercept, sono state inoltre riscontrate variazioni sovrapponibili dell’area totale della lesione da neovascolarizzazione coroidale (CNV) e riduzioni dell’area di perdita della CNV, rispetto al basale.
DME Negli studi YOSEMITE e RHINE, i parametri anatomici correlati all’edema maculare costituivano parte integrante dell’attività di valutazione della malattia, volta a orientare le decisioni terapeutiche.
Nello studio YOSEMITE, la riduzione del CST medio, alle visite di valutazione dell’obiettivo primario (primary endpoint) (media alla 48a-56a settimana), rispetto al basale, è stata numericamente superiore a quella osservata con aflibercept, pari a -207 µm e -197 µm nei pazienti trattati con faricimab Q8W e faricimab somministrato a un intervallo corretto fino a Q16W, contro -170 µm nei pazienti trattati con aflibercept Q8W. Nello studio RHINE, i risultati sono stati, rispettivamente 196 µm, 188 µm e 170 µm. Sono state osservate riduzioni costanti del CST fino al 2 anno. Rispetto a quanto registrato con aflibercept, in tutti e due gli studi, in entrambi i bracci trattati con faricimab, percentuali maggiori di pazienti hanno ottenuto assenza di IRF e assenza di DME (da intendersi come il raggiungimento di un CST inferiore a 325 µm), nel tempo, fino al 2 anno.
Efficacia e sicurezza clinica
nAMD
Su pazienti con nAMD, la sicurezza e l’efficacia di faricimab sono state valutate in due studi di non inferiorità, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, e controllati con comparatore attivo, della durata di 2 anni: TENAYA e LUCERNE. In questi studi sono stati complessivamente arruolati 1329 pazienti e 1326 hanno ricevuto almeno una dose (664 sono stati trattati con faricimab). I pazienti avevano un’età compresa tra 50 e 99 anni [deviazione standard; DS] di 75,9 [8,6] anni.
In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per uno dei due bracci di trattamento: faricimab 6 mg fino a Q16W, dopo quattro dosi mensili iniziali;
aflibercept 2 mg Q8W, dopo tre dosi mensili iniziali.
Dopo le prime quattro dosi mensili (0, 4a, 8a e 12a settimana), i pazienti randomizzati del braccio faricimab sono stati trattati con somministrazione Q16W, ogni 12 settimane (Q12W) o Q8W, sulla base di una valutazione dell’attività della malattia alla 20a e 24a settimana, effettuata secondo criteri oggettivi prestabiliti di tipo visivo e anatomico e la valutazione clinica del medico. I pazienti sono rimasti in trattamento con questi intervalli fissi di somministrazione fino alla 60a settimana senza terapia supplementare.
Risultati
Entrambi gli studi hanno dimostrato l’efficacia in termini di obiettivo primario (primary endpoint), da intendersi come la variazione media della BCVA, dal basale alla media delle visite alla 40a, 44 a e 48a settimana, misurata con il punteggio in lettera dello studio del trattamento precoce della retinopatia diabetica (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study -ETDRS) (Tabella 2). In entrambi gli studi, i pazienti trattati con faricimab fino a Q16W hanno registrato una variazione media della BCVA,dal basale non inferiore rispetto ai pazienti trattati con aflibercept Q8W. Nella Figura 1 sono riportati i miglioramenti della BCVA dal basale alla 48a settimana.
Le percentuali di pazienti sottoposti a ciascuno dei diversi intervalli di trattamento alla 48a settimana, rispettivamente, negli studi TENAYA e LUCERNE erano: Q16W, 46% e 45%;
Q12W, 34% e 33%;
Q8W, 20% e 22%.
Tabella 2. Studi TENAYA e LUCERNE: risultati di efficacia (efficacy outcome) alle visite di valutazione dell’obiettivo primario (primary endpoint)
a
| Risultati di efficacia | TENAYA | LUCERNE | ||
|---|---|---|---|---|
| (efficacy outcome) | ||||
| Faricimab fino a | Aflibercept | Faricimab fino a | Aflibercept | |
| Q16W | Q8W | Q16W | Q8W | |
| N = 334 | N = 337 | N = 331 | N = 327 | |
| Variazione media della | 5,8 | 5,1 | 6,6 | 6,6 |
| BCVA misurata con il | (4,6; 7,1) | (3,9; 6,4) | (5,3; 7,8) | (5,3; 7,8) |
| punteggio in lettera della | ||||
| tavola ETDRS rispetto al | ||||
| basale (IC al 95%) | ||||
| Differenza in termini di | 0,7 | 0,0 | ||
| media LS (IC al 95%) | (-1,1; 2,5) | (-1,7; 1,8) | ||
| Percentuale di pazienti che | 20,0% | 15,7% | 20,2% | 22,2% |
| hanno guadagnato ≥ 15 | (15,6%; 24,4%) | (11,9%; 19,6%) | (15,9%; 24,6%) | (17,7%; 26,8%) |
| lettere rispetto al basale | ||||
| (percentuale media ponderata | ||||
| CMH, IC al 95%) | ||||
| Differenza in termini di % | 4,3% | -2,0% | ||
| media ponderata CMH (IC al | (-1,6%; 10,1%) | (-8,3%; 4,3%) | ||
| 95%) | ||||
| Percentuale di pazienti che | 95,4% | 94,1% | 95,8% | 97,3% |
| hanno evitato la perdita di ≥ | (93,0%; 97,7%) | (91,5%; 96,7%) | (93,6%; 98,0%) | (95,5%; 99,1%) |
| 15 lettere rispetto al basale | ||||
| (percentuale media ponderata | ||||
| CMH, IC al 95%) | ||||
| Differenza in termini di % | 1,3% | -1,5% | ||
| della media ponderata CMH | (-2,2%; 4,8%) | (-4,4%; 1,3%) | ||
| (IC al 95%) | ||||
aMedia della 40a, 44a e 48a settimana BCVA: migliore acuità visiva corretta
ETDRS: studio del trattamento precoce della retinopatia diabetica (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
IC: intervallo di confidenza LS: minimi quadrati
CMH: metodo di Cochran-Mantel-Haenszel; un test statistico che genera una stima dell’associazione con un risultato binario (binary outcome) e viene usato per la valutazione delle variabili categoriche.
Figura 1. Dati combinati degli studi TENAYA e LUCERNE: variazione media dell’acuità visiva dal basale alla 48a settimana <.. image removed ..> In entrambi gli studi, TENAYA e LUCERNE, i miglioramenti della BCVA e del CST, dal basale alla 60a settimana, sono risultati sovrapponibili tra i due bracci di trattamento e in linea con quelli osservati alla 48a settimana.
In tutti i sottogruppi valutabili (per es., età, sesso, etnia, acuità visiva basale, tipo di lesione, dimensioni della lesione), i risultati di efficacia, in ciascuno studio e nell’analisi aggregata, erano in linea con i risultati nelle popolazioni complessive.
Negli studi, faricimab fino a Q16W, ha evidenziato un miglioramento dell’obiettivo predefinito di efficacia (pre-specified efficacy endpoint) della variazione media del punteggio composito ottenuto nel National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), dal basale alla 48a settimana, che è risultato sovrapponibile a quanto osservato con aflibercept Q8W e ha superato la soglia di 4 punti. L’entità di queste variazioni corrisponde a un guadagno di 15 lettere nella BCVA.
Nello studio, fino alla 48a settimana, l’incidenza degli eventi avversi oculari, nei bracci di faricimab e aflibercept è stata rispettivamente del 38,3% e del 37,2% e degli eventi avversi non oculari è stata del 52,1% e del 54,8%, , (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
DME Su pazienti con DME, la sicurezza e l’efficacia di faricimab sono state valutate in due studi di non inferiorità, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, e controllati con comparatore attivo, della durata di 2 anni (YOSEMITE e RHINE). Nei due studi sono stati complessivamente arruolati 1.891 pazienti, di cui 1.622 (86%) hanno completato gli studi fino alla 100a settimana. In totale, 1.887 pazienti sono stati trattati con almeno una dose fino alla 56a settimana (1.262 sono stati trattati con faricimab). I pazienti avevano un’età compresa tra 24 e 91 anni con una media [DS] di 62,2 [9,9] anni. La popolazione complessiva includeva sia pazienti non precedentemente trattati con anti-VEGF (78%), sia pazienti precedentemente trattati con un inibitore del VEGF, prima della partecipazione allo studio (22%). In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 per uno dei tre regimi di trattamento: faricimab 6 mg Q8W, dopo le prime 6 dosi mensili;
faricimab 6 mg, somministrato a un intervallo corretto fino a Q16W, ossia a intervalli di 4, 8, 12 o 16 settimane dopo le prime 4 dosi mensili; aflibercept 2 mg Q8W, dopo le prime 5 dosi mensili.
Nel braccio trattato con l’intervallo corretto Q16W, la somministrazione ha seguito un approccio “trattare ed estendere” (treat-and-extend) standardizzato. L’intervallo poteva essere aumentato con incrementi di 4 settimane oppure ridotto con decrementi di 4 o 8 settimane sulla base degli esiti anatomici e/o visivi, usando solo i dati ottenuti alle visite di somministrazione del farmaco in studio.
Risultati
Entrambi gli studi hanno mostrato efficacia in termini di obiettivo primario (primary endpoint), definito come la variazione media della BCVA, dal basale al 1 anno (media delle visite alla 48a, 52a e 56a settimana), misurata con punteggio in lettere ETDRS. In entrambi gli studi, i pazienti trattati con faricimab fino a Q16W, hanno registrato una variazione media della BCVA, rispetto al basale, non inferiore rispetto ai pazienti trattati con aflibercept Q8W al 1 anno, e questi miglioramenti della vista si sono mantenuti fino al 2 anno. Nella Tabella 3, nella Tabella 4 e nella Figura 2, sono riportati i risultati dettagliati di entrambi gli studi.
Dopo le 4 dosi mensili iniziali, i pazienti del braccio faricimab, somministrato a un intervallo corretto fino a Q16W, fino alla 96a settimana, potevano aver ricevuto tra un minimo di 6 e un massimo di 21 iniezioni totali. Alla 52a settimana, il 74% e il 71% dei pazienti del braccio faricimab, somministrato a un intervallo corretto fino a Q16W, hanno raggiunto un intervallo di somministrazione Q16W o Q12W, rispettivamente, negli studi YOSEMITE e RHINE (53% e 51% Q16W, 21% e 20% Q12W). Il 75% e l’84% di questi pazienti fino alla 96a settimana, hanno mantenuto una somministrazione ≥ Q12W, senza una riduzione dell’intervallo al di sotto di Q12W; negli studi YOSEMITE e RHINE, rispettivamente, il 70% e l’82% dei pazienti in trattamento Q16W, alla 52a settimana ha mantenuto la somministrazione Q16W senza riduzioni dell’intervallo fino alla 96a settimana. Alla 96a settimana , il 78% dei pazienti del braccio faricimab, somministrato a un intervallo corretto fino a Q16W, in entrambi gli studi, ha raggiunto un intervallo di somministrazione Q16W o Q12W (60% e 64% Q16W, 18% e 14% Q12W). Il 4% e il 6% dei pazienti sono stati estesi all’intervallo Q8W e sono rimasti in trattamento con intervalli di somministrazione ≤ Q8W, fino alla 96a settimana; negli studi YOSEMITE e RHINE, rispettivamente, il 3% e il 5% dei pazienti sono stati trattati solo Q4W .
I risultati dettagliati delle analisi degli studi YOSEMITE e RHINE, sono riportati di seguito nella Tabella 3, nella Tabella 4 e nella Figura 2.
Tabella 3. Studio YOSEMITE: risultati di efficacia (efficacy outcome) alle visite dell’obiettivo primario (primary endpoint) del 1 annoa e del 2 annob
|
Risultati di efficacia ( efficacy outcome) |
YOSEMITE | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 anno | 2 anno | |||||
|
Faricimab Q8W N = 315 |
Faricimab somministra to a un intervallo corretto fino a Q16W N = 313 |
Aflibercept Q8W N = 312 |
Faricimab Q8W N = 262 |
Faricimab somministr ato a un intervallo corretto fino a Q16W N = 270 |
Aflibercept Q8W N = 259 |
|
| Variazione media | 10,7 | 11,6 | 10,9 | 10,7 | 10,7 | 11,4 |
| della BCVA misurata | (9,4; 12,0) | (10,3; 12,9) | (9,6; 12,2) | (9,4; 12,1) | (9,4; 12,1) | (10,0; 12,7) |
| in lettere ETDRS | ||||||
| rispetto al basale (IC | ||||||
| al 97,5% 1 anno 1 e | ||||||
| IC al 95% 2 anno) | ||||||
| Differenza in termini | -0,2 | 0,7 | -0,7 | -0,7 | ||
| di media LS (IC al | (-2,0; 1,6) | (-1,1; 2,5) | (-2,6; 1,2) | (-2,5; 1,2) | ||
| 97,5% 1 anno, IC al | ||||||
| 95% 2 anno) | ||||||
| Percentuale di | 29,2% | 35,5% | 31,8% | 37,2% | 38,2% | 37,4% |
| pazienti che hanno | (23,9%; | (30,1%; | (26,6%; | (31,4%; | (32,8%; | (31,7%; |
| guadagnato almeno | 34,5%) | 40,9%) | 37,0%) | 42,9%) | 43,7%) | 43,0%) |
| 15 lettere nella | ||||||
| BCVA, rispetto al | ||||||
| basale (percentuale | ||||||
| media ponderata | ||||||
| CMH, IC al 95% 1° | ||||||
| anno e 2 anno) | ||||||
|
Differenza nella % media ponderata CMH (IC al 95% 1° anno e 2 anno) |
-2,6% (-10,0%; 4,9%) |
3,5% (-4,0%; 11,1%) |
-0,2% (-8,2%; 7,8%) |
0,2% (-7,6%; 8,1%) |
||
| Percentuale di | 98,1% | 98,6% | 98,9% | 97,6% | 97,8% | 98,0% |
| pazienti che hanno | (96,5%; | (97,2%; | (97,6%; | (95,7%; | (96,1%; | (96,2%; |
| evitato la perdita di | 99,7%) | 100,0%) | 100,0%) | 99,5%) | 99,5%) | 99,7%) |
| almeno 15 lettere | ||||||
| nella BCVA, rispetto | ||||||
| al basale (percentuale | ||||||
| media ponderata | ||||||
| CMH, IC al 95% 1° | ||||||
| anno e 2 anno) | ||||||
| Differenza nella % | -0,8% | -0,3% | -0,4% | -0,2% | ||
| media ponderata | (-2,8%; | (-2,2%; | (-2,9%; | (-2,6%; | ||
| CMH (IC al 95% 1 | 1,3%) | 1,5%) | 2,2%) | 2,2%) | ||
| anno 1 e 2 anno) | ||||||
aMedia alla 48 a, 52a, e 56a settimana; bmedia alla 92 a, 96a, e 100a settimana BCVA: migliore acuità visiva corretta ETDRS: studio del trattamento precoce della retinopatia diabetica
Early
Treatment Diabetic Retinopathy Study)
LS: minimi quadrati
IC: intervallo di confidenza
CMH: metodo di Cochran-Mantel-Haenszel; un test statistico che genera una stima dell’associazione con un risultato binario (binary outcome) e viene usato per la valutazione delle variabili categoriche.
N.B.: % della media ponderata CMH del braccio aflibercept presentata per il confronto faricimab Q8W versus aflibercept; tuttavia, la % della media ponderata CMH corrispondente per il confronto faricimab corretto versus aflibercept è simile a quella sopra indicata.
Tabella 4. Studio RHINE: risultati di efficacia (efficacy outcome) alle visite dell’obiettivo primario (primary endpoint) del 1 annoa e del 2 annob
|
Risultati di efficacia (efficacy outcome) |
RHINE | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 anno | 2 anno | |||||
|
Faricimab Q8W N = 317 |
Faricimab somministrat o a un intervallo corretto fino a Q16W N = 319 |
Aflibercept Q8W N = 315 |
Faricimab Q8W N = 259 |
Faricimab somministr ato a un intervallo corretto fino a Q16W N = 282 |
Aflibercept Q8W N = 254 |
|
| Variazione media | 11,8 | 10,8 | 10,3 | 10,9 | 10,1 | 9,4 |
| della BCVA misurata | (10,6; 13,0) | (9,6; 11,9) | (9,1; 11,4) | (9,5; 12,3) | (8,7; 11,5) | (7,9; 10,8) |
| in lettere ETDRS, | ||||||
| rispetto al basale (IC | ||||||
| al 97,5% 1 anno e IC | ||||||
| al 95% 2 anno) | ||||||
| Differenza in termini | 1,5 | 0,5 | 1,5 | 0,7 | ||
| di media LS (IC al | (-0,1; 3,2) | (-1,1; 2,1) | (-0,5; 3,6) | (-1,3; 2,7) | ||
| 97,5% 1 anno, IC al | ||||||
| 95% 2 anno) | ||||||
| Percentuale di | 33,8% | 28,5% | 30,3% | 39,8% | 31,1% | 39,0% |
| pazienti che hanno | (28,4%; | (23,6%; | (25,0%; | (34,0%; | (26,1%; | (33,2%; |
| guadagnato almeno | 39,2%) | 33,3%) | 35,5%) | 45,6%) | 36,1%) | 44,8%) |
| 15 lettere nella | ||||||
| BCVA, rispetto al | ||||||
| basale (percentuale | ||||||
| media ponderata | ||||||
| CMH, IC al 95% 1 | ||||||
| anno e 2 anno) | ||||||
|
Differenza nella % media ponderata CMH (IC al 95% 1 anno e 2 anno) |
3,5% (-4,0%; 11,1%) |
-2,0% (-9,1%; 5,2%) |
0,8% (-7,4%; 9,0%) |
-8% (-15,7%; – 0,3%) |
||
|
Risultati di efficacia (efficacy outcome) |
RHINE | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 anno | 2 anno | |||||
|
Faricimab Q8W N = 317 |
Faricimab somministrat o a un intervallo corretto fino a Q16W N = 319 |
Aflibercept Q8W N = 315 |
Faricimab Q8W N = 259 |
Faricimab somministr ato a un intervallo corretto fino a Q16W N = 282 |
Aflibercept Q8W N = 254 |
|
| Percentuale di | 98,9% | 98,7% | 98,6% | 96,6% | 96,8% | 97,6% |
| pazienti che hanno | (97,6%; | (97,4%; | (97,2%; | (94,4%; | (94,8%; | (95,7%; |
| evitato la perdita di | 100,0%) | 100,0%) | 99,9%) | 98,8%) | 98,9%) | 99,5%) |
| almeno 15 lettere | ||||||
| nella BCVA, rispetto | ||||||
| al basale (percentuale | ||||||
| media ponderata | ||||||
| CMH, IC al 95% 1 | ||||||
| anno e 2 anno) | ||||||
| Differenza nella % | 0,3% | 0,0% | -1,0% | -0,7% | ||
| della media ponderata | (-1,6%; | (-1,8%; | (-3,9%; | (-3,5%; | ||
| CMH (IC al 95% 1 | 2,1%) | 1,9%) | 1,9%) | 2,0%) | ||
| anno e 1 anno) | ||||||
aMedia delle settimane 48 a, 52a, e 56a; bmedia delle settimane 92 a, 96a, e 100a
BCVA: migliore acuità visiva corretta
ETDRS: studio del trattamento precoce della retinopatia diabetica
Early
Treatment Diabetic Retinopathy Study)
LS: minimi quadrati
IC: intervallo di confidenza
CMH: metodo di Cochran-Mantel-Haenszel; un test statistico che genera una stima dell’associazione con un risultato binario (binary outcome) e viene usato per la valutazione delle variabili categoriche.
N.B.: % della media ponderata CMH del braccio aflibercept presentata per il confronto faricimab Q8W versus aflibercept; tuttavia, la % della media ponderata CMH corrispondente per il confronto faricimab corretto versus aflibercept, è simile a quella sopra indicata.
Figura 2. Dati combinati degli studi YOSEMITE e RHINE: variazione media dell’acuità visiva dal basale al 2 anno (100a settimana); <.. image removed ..> Nei pazienti non precedentemente trattati con anti-VEGF prima della partecipazione allo studio e in tutti gli altri sottogruppi valutabili (per es., definiti per età, sesso, etnia, HbA1c basale, acuità visiva basale), i risultati di efficacia in ciascuno studio erano in linea con i risultati nelle popolazioni globali.
Negli studi, faricimab Q8W e faricimab somministrato a un intervallo corretto fino a Q16W, hanno evidenziato miglioramenti dell’obiettivo di efficacia predefinito (pre-specified efficacy endpoint) di variazione media del punteggio composito NEI VFQ-25, dal basale alla 52a settimana, che è risultato sovrapponibile a quanto osservato con aflibercept Q8W e ha superato la soglia di 4 punti. Faricimab Q8W e faricimab somministrato a un intervallo corretto fino a Q16W hanno anche dimostrato miglioramenti clinicamente significativi, dal basale alla 52a settimana, nei punteggi NEI VFQ-25 relativi ad attività che richiedono una visione da vicino, una visione da lontano e guida, che sono risultati sovrapponibili a quanto osservato con aflibercept Q8W. L’entità di queste variazioni corrisponde a un guadagno di 15 lettere nella BCVA. Percentuali comparabili di pazienti trattati con faricimab Q8W, faricimab somministrato a un intervallo corretto fino a Q16W e aflibercept Q8W, hanno registrato un miglioramento clinicamente significativo del punteggio composito NEI VFQ-25 ≥ 4 punti, dal basale alla 52a settimana, un obiettivo di efficacia predefinito (pre-specified efficacy endpoint). Questi risultati si sono mantenuti alla 100a settimana.
Un altro dei principali risultati di efficacia (efficacy outcome) degli studi DME era la variazione nella Scala della severità dello studio del trattamento precoce della retinopatia diabetica (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale /ETDRS-DRSS,) dal basale alla 52a settimana. Negli studi YOSEMITE e RHINE, dei 1.891 pazienti arruolati, 708 e 720 erano valutabili per gli obiettivi (endpoint) relativi alla RD.
Al basale, i punteggi ETDRS-DRSS erano compresi tra 10 e 71.
Al basale, la maggior parte dei pazienti, circa il 60%, presentava una RD non proliferante, da moderata a severa (DRSS 43/47/53).
Dal basale alla 52a settimana e alla 96a settimana, le percentuali di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento nella ETDRS-DRSS ≥ 2 stadi e ≥ 3 stadi, sono di seguito riportate, nella Tabella 5 e nella Tabella 6.
Tabella 5. Studio YOSEMITE: percentuale di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento del punteggio ETDRS-DRSS ≥ 2 stadi e ≥ 3 stadi, dal basale alla 52a settimana e alla 96a settimana (popolazione valutabile per la RD)
| YOSEMITE | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 52 settimane | 96 settimane | |||||
|
Faricimab Q8W n = 237 |
Faricimab somministrat o a un intervallo corretto fino a Q16W n = 242 |
Aflibercept Q8W n = 229 |
Faricimab Q8W n = 220 |
Faricimab somministr ato a un intervallo corretto fino a Q16W n = 234 |
Aflibercept Q8W n = 221 |
|
|
Percentuale di pazienti con un miglioramento nella ETDRS-DRSS ≥ 2 stadi, rispetto al basale (percentuale media ponderata CMH) |
46,0% | 42,5% | 35,8% | 51,4% | 42,8% | 42,2% |
|
Differenza media ponderata (IC al 97,5% anno 1, IC al 95% anno 2) |
10,2% (1,6%; 18,7%) |
6,1% (-2,4%; 14,6%) |
9,1% (0,0%; 18,2%) |
0,0% (-8,9%; 8,9%) |
||
|
Percentuale di pazienti con un miglioramento della ETDRS-DRSS ≥ 3 stadi, rispetto al basale (percentuale media ponderata CMH) |
16,8% | 15,5% | 14,7% | 22,4% | 14,6% | 20,9% |
| Differenza media ponderata (IC al 95% 1 anno e 2 anno) |
2,1% (-4,3%; 8,6%) |
0,6% (-5,8%; 6,9%) |
1,5% (-6,0%; 9,0%) |
-6,7% (-13,6%; 0,1%) |
||
ETDRS-DRSS: Scala della severità dello studio del trattamento precoce della retinopatia diabetica
Early
Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale)
IC: intervallo di confidenza
CMH: metodo di Cochran-Mantel-Haenszel; un test statistico che genera una stima dell’associazione con un risultato binario (binary outcome) e viene usato per la valutazione delle variabili categoriche.
N.B.: % della media ponderata CMH del braccio aflibercept, presentata per il confronto faricimab Q8W versus aflibercept; tuttavia, la % della media ponderata CMH corrispondente per il confronto faricimab corretto versus aflibercept, è simile a quella sopra indicata.
Tabella 6. Studio RHINE: percentuale di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento del punteggio ETDRS-DRSS ≥ 2 stadi e ≥ 3 stadi, dal basale alla 52a settimana e alla 96a settimana (popolazione valutabile per la RD)
| RHINE | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 52 settimane | 96 settimane | |||||
|
Faricimab Q8W n = 231 |
Faricimab somministrat o a un intervallo corretto fino a Q16W n = 251 |
Aflibercept Q8W n = 238 |
Faricimab Q8W n = 214 |
Faricimab somministr ato a un intervallo corretto fino a Q16W n = 228 |
Aflibercept Q8W n = 203 |
|
|
Percentuale di pazienti con un miglioramento della ETDRS-DRSS ≥ 2 stadi, rispetto al basale (percentuale media ponderata CMH) |
44,2% | 43,7% | 46,8% | 53,5% | 44,3% | 43,8% |
|
Differenza media ponderata (IC al 97,5% anno 1, IC al 95% anno 2) |
-2,6% (-11,3%; 6,2%) |
-3,5% (-12,1%; 5,1%) |
9,7% (0,4%; 19,1%) |
0,3% (-8,9%; 9,5%) |
||
|
Percentuale di pazienti con un miglioramento della ETDRS-DRSS ≥ 3 stadi, rispetto al basale (percentuale media ponderata CMH) |
16,7% | 18,9% | 19,4% | 25,1% | 19,3% | 21,8% |
| Differenza media ponderata (IC al 95% 1 anno 2 e anno) |
-0,2% (-5,8%; 5,3%) |
-1,1% (-8,0%; 5,9%) |
3,3% (-4,6%; 11,3%) |
-2,7% (-10,2%; 4,8%) |
||
ETDRS-DRSS: Scala della severità dello studio del trattamento precoce della retinopatia diabetica
Early
Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale)
IC: intervallo di confidenza
CMH: metodo di Cochran-Mantel-Haenszel; un test statistico che genera una stima dell’associazione con un risultato binario (binary outcome) e viene usato per la valutazione delle variabili categoriche.
N.B.: % della media ponderata CMH del braccio aflibercept presentata per il confronto faricimab Q8W versus aflibercept; tuttavia, la % della media ponderata CMH corrispondente per il confronto faricimab corretto versus aflibercept è simile a quella sopra indicata.
Gli effetti del trattamento nei sottogruppi valutabili (per es., definiti per precedente trattamento con anti-VEGF, età, sesso, etnia, HbA1c basale e acuità visiva basale), in ciascuno studio erano generalmente in linea con i risultati nella popolazione complessiva.
Gli effetti del trattamento nei sottogruppi, definiti per severità della RD al basale, sono risultati diversi e hanno evidenziato i massimi miglioramenti nella DRSS ≥ 2 stadi tra i pazienti con RD non proliferante, moderatamente severa e severa, con il 90% circa dei pazienti che hanno ottenuto, in entrambi gli studi, dei miglioramenti costanti in tutti i bracci di trattamento.
Nello studio, l’incidenza di eventi avversi oculari è stata del 49,7%, 49,2% e 45,4% e per gli eventi avversi non oculari è stata del 73,0%, 74,2% e 75,7%, fino alla 100a settimana, rispettivamente, nel gruppo faricimab Q8W, faricimab fino al Q16W e aflibercept Q8W, (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con faricimab, in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la nAMD e il DME (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Faricimab viene somministrato per via intravitreale, per esercitare effetti locali nell’occhio. Assorbimento e distribuzione Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione (comprendente nAMD e DME, N = 2.246), si stima che le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) di faricimab libero (non legato a VEGF-A e Ang-2) vengano raggiunte circa 2 giorni dopo la dose. La Cmax plasmatica media (± DS [deviazione standard]) stimata è pari a 0,23 (0,07) µg/mL e 0,22 (0,07) µg/mL, rispettivamente, nei pazienti con nAMD e DME. Dopo somministrazioni ripetute, si prevede che, per somministrazione Q8W, le concentrazioni plasmatiche medie di faricimab libero siano pari a 0,002-0,003 µg/mL.
Faricimab mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi 0,5-6 mg (sulla base di Cmax e AUC). Dopo la somministrazione mensile non è stato evidenziato alcun accumulo di faricimab nel vitreo o nel plasma.
Si prevede che le massime concentrazioni plasmatiche di faricimab libero siano circa 600 e 6000 volte inferiori, rispettivamente, a quelle nell’umore acqueo e nel vitreo. Sono pertanto improbabili effetti farmacodinamici sistemici e ciò è ulteriormente supportato dall’assenza di variazioni significative della concentrazione plasmatica di VEGF e Ang-2 liberi, negli studi clinici, durante il trattamento con faricimab.
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato un effetto dell’età e del peso corporeo sulla farmacocinetica, rispettivamente, oculare e sistemica di faricimab. Entrambi gli effetti sono considerati non clinicamente significativi; non è necessaria alcuna correzione della dose.
Biotrasformazione ed eliminazione
Poiché faricimab è un agente terapeutico costituito da una proteina, il suo metabolismo e la sua eliminazione non sono stati completamente caratterizzati. Si prevede che faricimab venga catabolizzato, all’interno dei lisosomi, in piccoli peptidi e amminoacidi, che possono essere escreti per via renale, in modo simile all’eliminazione delle IgG endogene.
Il profilo concentrazione plasmatica-tempo di faricimab si è ridotto parallelamente ai profili concentrazione-tempo nell’umore vitreo e acqueo. L’emivita media oculare e l’emivita sistemica apparente di faricimab, sono stimate in 7,5 giorni.
Popolazioni speciali
Anziani
Nei quattro studi clinici di fase III, circa il 60% (1.149/1.929) dei pazienti randomizzati al trattamento con faricimab aveva un’età ≥ 65 anni. L’analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato un effetto dell’età sulla farmacocinetica oculare di faricimab. L’effetto è stato considerato non clinicamente significativo. Nei pazienti di età uguale o superiore a 65 anni, non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale, faricimab non è stato oggetto di studi specifici. Nei quattro studi clinici di fase III, dall’analisi farmacocinetica dei pazienti, il 64% presentava compromissione renale (lieve 38%, moderata 24% e severa 2%), ma, dopo la somministrazione intravitreale di faricimab, non sono emerse differenze nella farmacocinetica sistemica di faricimab. Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica, faricimab non è stato oggetto di studi specifici. In questa popolazione non sono tuttavia necessarie precauzioni particolari poiché il metabolismo avviene attraverso proteolisi e non dipende dalla funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Altre popolazioni speciali
La farmacocinetica sistemica di faricimab non viene condizionata dall’etnia. Il sesso non ha dimostrato di avere un’influenza clinicamente rilevante sulla farmacocinetica sistemica di faricimab. Non è necessaria alcuna correzione della dose.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Non sono stati condotti studi in grado di definire il potenziale carcinogenico o mutageno di faricimab.
Nelle scimmie Cynomolgus gravide, iniezioni endovenose (e.v.) di faricimab che inducono un’esposizione sierica (Cmax) 500 volte superiore alla massima esposizione nell’uomo, non hanno provocato tossicità per lo sviluppo o teratogenicità e non hanno avuto effetti sul peso o sulla struttura della placenta. Ciononostante, dato il suo effetto farmacologico, faricimab deve essere considerato potenzialmente teratogeno ed embrio-/fetotossico.
Dopo la somministrazione oculare di faricimab, l’esposizione sistemica è molto bassa.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
L-istidina Acido acetico al 30% (per la correzione del pH) L-metionina Polisorbato 20 Sodio cloruro D-saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
30 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare.
Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.
Prima dell’uso, il flaconcino chiuso può essere conservato a temperatura ambiente, a una temperatura compresa tra 20 °C–e 25 °C, per un massimo di 24 ore.
Accertarsi che l’iniezione sia effettuata subito dopo la preparazione della dose.
06.5 Natura e contenuto della confezione
0,24 mL di soluzione sterile in flaconcino di vetro con chiusura in gomma rivestita e sigillato con capsula in alluminio, dotata di disco in plastica a strappo di colore giallo.
Confezione da 1 flaconcino e 1 ago Blunt Filter di trasferimento (18 gauge x 1,5 pollici, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Non agitare.
Il flaconcino contiene una quantità maggiore della dose raccomandata di 6 mg. Il volume di riempimento del flaconcino (0,24 mL) non deve essere totalmente usato. Il volume in eccesso deve essere espulso prima dell’iniezione. Iniettando l’intero volume del flaconcino si incorre in un sovradosaggio. La dose dell’iniezione deve corrispondere al segno che indica la dose di 0,05 mL, ossia 6 mg di faricimab.
Vabysmo deve essere visivamente ispezionato quando viene prelevato dal frigorifero e prima della somministrazione. Se il medicinale presenta delle particelle o risulta torbido, il flaconcino non deve essere utilizzato.
Il contenuto del flaconcino e l’ago-filtro di trasferimento vengono forniti in condizioni sterili e sono esclusivamente monouso. Non usare se la confezione, il flaconcino e/o l’ago-filtro di trasferimento sono danneggiati o scaduti. Nel foglio illustrativo vengono fornite istruzioni per l’uso dettagliate.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 Grenzach-Wyhlen 79639 Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/22/1683/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 29/11/2022