Zynlonta: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Zynlonta

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Zynlonta: ultimo aggiornamento pagina: 21/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Zynlonta 10 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di loncastuximab tesirine.

Dopo ricostituzione, ogni mL contiene 5 mg di loncastuximab tesirine.

Loncastuximab tesirine è un coniugato composto da un anticorpo diretto contro CD19 e da un agente alchilante, e consiste di un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 kappa, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante, coniugato a SG3199, un agente alchilante citotossico costituito da un dimero di pirrolobenzodiazepina (PBD), tramite un linker valina-alanina clivabile dalle proteasi. SG3199 legato al linker è denominato SG3249 ed è noto anche come tesirine.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato). Polvere liofilizzata bianca o biancastra, con aspetto di massa compatta.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Zynlonta in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) e linfoma ad alto grado a cellule B (high-grade B- cell lymphoma, HGBL) recidivanti o refrattari, dopo due o più linee di terapia sistemica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Zynlonta deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti oncologici.

Posologia

La dose raccomandata di Zynlonta è 0,15 mg/kg ogni 21 giorni per 2 cicli, seguiti da 0,075 mg/kg ogni 21 giorni per i cicli successivi fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

Premedicazione con desametasone

Salvo controindicazioni, devono essere somministrati 4 mg di desametasone per via orale o endovenosa due volte al giorno per 3 giorni, iniziando il giorno precedente la somministrazione di Zynlonta, per mitigare la tossicità associata alla pirrolobenzodiazepina (PBD). Se la somministrazione di desametasone non inizia il giorno precedente la somministrazione di Zynlonta, somministrare desametasone per via orale o endovenosa almeno 2 ore prima della somministrazione di Zynlonta.

Dosi posticipate o omesse

Se viene omessa una dose programmata di Zynlonta, questa deve essere somministrata il prima possibile, modificando lo schema di somministrazione in modo da mantenere un intervallo di 21 giorni tra le dosi.

Modifiche della dose

Per le modifiche della dose in seguito a reazioni avverse ematologiche e non ematologiche (vedere paragrafo 4.8), vedere la tabella 1 in basso.

Tabella 1. Modifiche della dose di Zynlonta per reazioni avverse ematologiche e non ematologiche

Reazioni avverse	Severità	Modifiche della dose
Reazioni avverse ematologiche
Neutropenia (vedere paragrafo 4.8)	Conta assoluta dei neutrofili inferiore a ¹ x 10⁹/L	Sospendere Zynlonta fino a quando la conta dei neutrofili non torna a un valore pari o superiore a 1 x 10⁹/L
Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.8)	Conta piastrinica inferiore a 50 000/mcL	Sospendere Zynlonta fino a quando la conta piastrinica non torna a un valore pari o superiore a ⁵⁰ 000/mcL
Reazioni avverse non ematologiche
Edema o versamento (vedere paragrafo 4.8)	Grado 2 o superiore	Sospendere Zynlonta fino a miglioramento della tossicità a un grado ≤ 1
Altre reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8)	Grado 3 o superiore	Sospendere Zynlonta fino a miglioramento della tossicità a un grado ≤ 1

Se la somministrazione viene rimandata di oltre 3 settimane a causa di tossicità associata a Zynlonta, le dosi successive devono essere ridotte del 50%. Se, a causa della tossicità, la dose deve essere ridotta dopo la seconda dose da 0,15 mg/kg (ciclo 2), il paziente deve ricevere la dose da 0,075 mg/kg per il ciclo 3.

Se la tossicità si ripresenta dopo due riduzioni della dose a seguito di una reazione avversa, prendere in considerazione l’interruzione definitiva del trattamento con Zynlonta.

Anziani

Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario alcun adeguamento della dose di Zynlonta (vedere paragrafo 5.1).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessario alcun adeguamento della dose di Zynlonta (vedere paragrafo 5.2).

Zynlonta non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale severa (ClCr compresa tra 15 e 29 mL/min). Non sono noti gli effetti della compromissione renale severa e della malattia renale allo stadio terminale, con o senza emodialisi, sulla farmacocinetica di loncastuximab tesirine. In questi pazienti può essere opportuno un monitoraggio aggiuntivo delle reazioni avverse durante la somministrazione di loncastuximab tesirine.

Per SG3199, i dati ottenuti in un modello animale (ratto) mostrano un’escrezione renale minima. Non ci sono dati clinici disponibili.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] > ULN o bilirubina totale da > 1 a 1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) non è raccomandato alcun adeguamento della dose.

Zynlonta non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST).

Nei pazienti con compromissione epatica si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di loncastuximab tesirine nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Zynlonta è per uso endovenoso.

L’infusione viene somministrata in 30 minuti attraverso una linea endovenosa.

Uno stravaso di Zynlonta è stato associato a irritazione, gonfiore, dolore e/o danni tissutali, che possono essere severi (vedere paragrafo 4.8). La sede d’infusione deve essere controllata durante la somministrazione del medicinale per rilevare un’eventuale infiltrazione sottocutanea.

Zynlonta deve essere ricostituito e diluito con tecniche asettiche sotto la supervisione di un operatore sanitario. Deve essere somministrato usando una linea di infusione dedicata dotata di un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno, con bassa capacità di legame proteico (pori di 0,2 o 0,22 micrometri), e un catetere.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Questo medicinale contiene un componente citotossico legato con legame covalente all’anticorpo monoclonale (vedere le istruzioni speciali per la manipolazione e lo smaltimento riportate al paragrafo 6.6).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Versamento ed edema

In pazienti trattati con Zynlonta sono stati segnalati versamenti ed edemi gravi (vedere paragrafo 4.8)

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento di edemi o versamenti. Zynlonta deve essere sospeso in caso di edema o versamento di grado 2 o superiore, fino alla risoluzione della tossicità. Prendere in considerazione la diagnostica per immagini nei pazienti che manifestano sintomi di versamento pleurico o pericardico, quali insorgenza o peggioramento di dispnea e dolore toracico, e/o sintomi di ascite, quali gonfiore addominale e meteorismo. Avviare una terapia appropriata per l’edema o i versamenti (vedere paragrafo 4.2).

Mielosoppressione

Il trattamento con Zynlonta può causare mielosoppressione grave o severa, incluse neutropenia, trombocitopenia e anemia (vedere paragrafo 4.8).

Effettuare un emocromo completo prima di ogni dose di Zynlonta. In caso di citopenia possono essere necessari un monitoraggio di laboratorio più frequente e/o la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione di Zynlonta. Se pertinente, prendere in considerazione la somministrazione preventiva di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (vedere paragrafo 4.2)

Infezioni

In pazienti trattati con Zynlonta sono state segnalate infezioni fatali e gravi, comprese infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento di segni e sintomi compatibili con un’infezione. In caso di infezione di grado 3 o 4, sospendere la somministrazione di Zynlonta fino alla risoluzione dell’infezione (vedere paragrafo 4.2)

Fotosensibilità e reazioni cutanee

In pazienti trattati con Zynlonta sono state segnalate gravi reazioni cutanee. Negli studi clinici con Zynlonta sono stati utilizzati corticosteroidi orali e topici e una terapia anti-pruriginosa per il trattamento delle reazioni cutanee (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento di reazioni cutanee, incluse le reazioni di fotosensibilità. In caso di reazioni cutanee severe (grado 3), sospendere la somministrazione di Zynlonta fino alla risoluzione (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere avvisati di limitare o evitare l’esposizione alla luce solare diretta, naturale o artificiale, anche attraverso i vetri delle finestre. I pazienti devono essere istruiti a proteggere la cute dall’esposizione alla luce solare indossando indumenti protettivi e/o applicando prodotti per la protezione solare. Se si manifesta una reazione cutanea o un’eruzione cutanea, prendere in considerazione una consulenza dermatologica (vedere paragrafo 5.3)

Tossicità embriofetale

Zynlonta può causare danni embriofetali se somministrato a donne in gravidanza, poiché contiene una sostanza genotossica (SG3199) che compromette le cellule in divisione.

Le donne in gravidanza devono essere informate dei potenziali rischi per il feto.

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Zynlonta e nei 10 mesi successivi all’ultima dose. Gli uomini con partner in età fertile devono essere informati della necessità di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Zynlonta e nei 7 mesi successivi all’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Fertilità

Negli studi non clinici, loncastuximab tesirine è stato associato a tossicità testicolare, e può quindi compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione negli esseri umani per loncastuximab tesirine, tesirine libero, SG3199 e i relativi metaboliti.

Non ci si attendono interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti (vedere paragrafo 5.2).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Donne

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con loncastuximab tesirine e per almeno 10 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose.

Uomini

A causa della potenziale genotossicità, gli uomini con partner in età fertile devono essere informati della necessità di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con loncastuximab tesirine e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di loncastuximab tesirine in donne in gravidanza non esistono. Con loncastuximab tesirine non sono stati effettuati studi di riproduzione sugli animali. Zynlonta può causare tossicità embriofetale se somministrato a donne in gravidanza, poiché contiene una sostanza genotossica (SG3199) che compromette le cellule in divisione. Zynlonta non è raccomandato durante la gravidanza, a meno che il potenziale beneficio per la donna non superi il potenziale rischio per il feto. Zynlonta non è raccomandato nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Si raccomanda di effettuare un test di gravidanza prima dell’inizio della terapia con Zynlonta. Allattamento Non sono disponibili dati sulla presenza di loncastuximab tesirine o SG3199 nel latte materno, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Zynlonta e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose.

Fertilità

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, loncastuximab tesirine può compromettere la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, gli uomini trattati con questo medicinale devono essere avvisati di prendere in considerazione la conservazione di campioni di liquido seminale prima di iniziare il trattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Zynlonta non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, nei pazienti trattati con loncastuximab tesirine è stata segnalata stanchezza, che deve essere tenuta in considerazione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente con loncastuximab tesirine sono state

γ-glutamiltransferasi aumentata (35,8%), neutropenia (34,9%), stanchezza (30,2%), anemia (28,8%), trombocitopenia (28,4%), nausea (26,5%), edema periferico (23,3%) ed eruzione cutanea (20,0%). Le reazioni avverse severe (≥ grado 3) più frequenti sono state neutropenia (24,2%), γ-glutamiltransferasi aumentata (17,2%), trombocitopenia (15,8%), anemia (11,6%) e infezioni (9,8%).

Le reazioni avverse gravi più frequenti sono state neutropenia febbrile (3,3%), dolore addominale, dispnea e versamento pleurico (1,9% ciascuno). L’infezione polmonare è stata identificata come reazione avversa associata ad esito fatale (0,5%).

Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state γ-glutamiltransferasi aumentata (8,8%), edema periferico (2,8%), trombocitopenia (1,9%), versamento pleurico e pericardico (1,4% ciascuno).

La frequenza delle modifiche della dose o delle interruzioni del trattamento a causa di reazioni avverse è stata del 47,4%. La reazione avversa più frequente che ha portato a una riduzione della dose è stata γ-glutamiltransferasi aumentata (3,3%), mentre le reazioni avverse più frequenti che hanno portato a una somministrazione posticipata della dose sono state γ-glutamiltransferasi aumentata (17,7%), neutropenia (11,2%) e trombocitopenia (7,9%).

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze delle reazioni avverse si basano su 215 pazienti con DLBCL recidivante o refrattario che hanno ricevuto Zynlonta da solo come infusione endovenosa alla dose iniziale raccomandata (0,15 mg/kg) in due studi in monoterapia; di questi, 145 pazienti hanno partecipato allo studio pivotal di fase 2 ADCT-402-201 (LOTIS-2) e 70 pazienti hanno partecipato allo studio di fase 1 (ADCT-402- 101). Questi pazienti sono stati esposti a Zynlonta per un tempo mediano di 45 giorni (intervallo: da 1 a 569 giorni).

Salvo diversamente indicato, le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause riportate negli studi clinici, per cui una parte degli eventi associati alle reazioni avverse può essere dovuta a cause diverse dal medicinale, come la malattia stessa, altri medicinali o cause non correlate.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (system organ class, SOC) secondo MedDRA e alla frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2. Reazioni avverse segnalate con Zynlonta in pazienti adulti con DLBCL recidivante o refrattario

SOC MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni ed infestazioni		Infezione polmonare^a (include infezione ai polmoni) Infezione delle vie respiratorie superiori Infezioni delle vie respiratorie inferiori
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia Neutropenia Trombocitopenia	Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Appetito ridotto	Ritenzione di liquidi	Sovraccarico di liquidi
Patologie del sistema nervoso		Letargia
Patologie cardiache		Versamento pericardico	Pericardite

SOC MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Versamento pleurico Dispnea^b
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale^c Diarrea Nausea Vomito Stipsi	Ascite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea Prurito Eritema	Reazione di fotosensibilità Eruzione cutanea maculopapulare Iperpigmentazione cutanea Eruzione cutanea pruriginosa Gonfiore del viso Dermatite bollosa	Eruzione cutanea pustolosa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore al collo Dolore alle estremità Dolore dorsale Dolore muscoloscheletrico Mialgia Dolore toracico muscoloscheletrico	Fastidio muscoloscheletrico Fastidio agli arti
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema periferico Stanchezza	Edema della faccia Astenia Gonfiore periferico Gonfiore Dolore toracico non cardiaco	Edema generalizzato Edema
Esami diagnostici	γ-glutamiltransferasi aumentata Aspartato aminotransferasi aumentata Alanina aminotransferasi aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata
a Reazioni avverse associate ad eventi di grado 5 b Dispnea include dispnea e dispnea da sforzo c Dolore addominale include dolore addominale, disturbo addominale, dolore addominale inferiore e dolore addominale superiore

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Versamento ed edema

In pazienti trattati con Zynlonta sono stati osservati versamenti ed edemi gravi. Edema e versamento di grado ≥ 3 si sono manifestati nel 5,6% dei pazienti. Un versamento pericardico di grado 3 o 4 si è manifestato nell’1,4% dei pazienti. Un versamento pleurico di grado 3 si è manifestato nel 2,8% dei pazienti, edema periferico e ascite di grado 3 nell’1,4% ciascuno e gonfiore periferico di grado 3 nello 0,5% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Versamento ed edema hanno portato all’interruzione del trattamento nel 5,1% dei pazienti. Non sono stati osservati eventi fatali di versamento o edema. Il tempo mediano all’esordio di versamento ed edema di grado ≥ 3 è stato, rispettivamente, di 115 giorni e 101 giorni (vedere paragrafo 4.4).

Mielosoppressione

Il trattamento con Zynlonta può indurre mielosoppressione severa. Neutropenia di grado 3 o 4 si è manifestata nel 24,2% dei pazienti, trombocitopenia di grado 3 o 4 nel 15,8% e anemia di grado 3 o 4 nell’11,6% dei pazienti. Neutropenia febbrile si è manifestata nel 3,3% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia e neutropenia hanno portato all’interruzione del trattamento, rispettivamente, nell’1,9% e nello 0,5% dei pazienti. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di anemia (vedere paragrafo 4.4). Il tempo mediano all’esordio di neutropenia, trombocitopenia e anemia di grado 3 o 4 è stato, rispettivamente, di 36,0 giorni, 28,5 giorni e 22,0 giorni (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni

In pazienti trattati con Zynlonta si sono manifestate infezioni fatali e gravi, comprese infezioni opportunistiche. Infezioni di grado ≥ 3 si sono manifestate nel 9,8% dei pazienti, con un’infezione fatale associata nello 0,5% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,9% dei pazienti.

Reazioni cutanee

In pazienti trattati con Zynlonta si sono manifestate reazioni cutanee severe. Reazioni cutanee di grado 3 si sono manifestate nel 3,7% dei pazienti e comprendevano reazione di fotosensibilità (1,4%), eruzione cutanea (0,9%), eruzione cutanea pustolosa (0,5%), eruzione cutanea maculopapulare (0,5%) ed eritema (0,5%) (vedere paragrafo 4.4). Non si sono verificate reazioni cutanee di grado 4 o di grado 5. Tre (3) pazienti (1,4%) hanno interrotto il trattamento con Zynlonta a causa di reazioni cutanee di grado 1-2 e nessun paziente ha interrotto il trattamento con Zynlonta a causa di una reazione cutanea severa. Il tempo mediano all’esordio di reazioni da fotosensibilità di grado 3 è stato di 32,0 giorni e per le reazioni cutanee di grado 3 non dovute a fotosensibilità è stato di 56,0 giorni (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti trattati con Zynlonta sono state segnalate reazioni cutanee gravi. Negli studi clinici con Zynlonta sono stati utilizzati corticosteroidi orali e topici e una terapia anti-prurito per il trattamento delle reazioni cutanee (vedere paragrafo 4.4).

Test di funzionalità epatica

Anomalie di grado ≥ 3 nei test di funzionalità epatica sono state osservate nel 19,5% dei pazienti, con aumenti di grado 3 o 4 della γ-glutamiltransferasi (GGT) nel 17,2% dei pazienti. L’aumento della GGT ha determinato ritardo nella somministrazione della dose, riduzione della dose e interruzione definitiva del trattamento, rispettivamente, nel 17,7%, 3,3% e 8,8% dei pazienti. Un aumento di grado 3 dell’alanina aminotransferasi si è manifestato nel 2,8% dei pazienti, un aumento della fosfatasi alcalina ematica nell’1,4% e un aumento dell’aspartato aminotransferasi nello 0,9% dei pazienti. Un aumento della bilirubina ematica è stato osservato nel 2,8% dei pazienti, con severità di grado 3 nell’1,4% dei pazienti.

Esperienza post-marketing

Nelle segnalazioni post-marketing per Zynlonta sono state riscontrate le reazioni avverse al farmaco indicate sotto. Poiché queste reazioni si basano su segnalazioni su base volontaria in una popolazione di dimensioni incerte, non sempre è possibile stimare la frequenza in modo affidabile o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: teleangectasia, vescicola, eruzione cutanea vescicolare (frequenza non nota).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale die segnalazione riportato nell’allegato V

04.9 Sovradosaggio

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Effettuare un trattamento sintomatico con misure di supporto standard per qualsiasi eventuale effetto tossico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e immunomodulatori, agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, altri anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, codice ATC: L01FX22 Meccanismo d’azione

Loncastuximab tesirine è un coniugato anticorpo-farmaco (antibody-drug conjugate, ADC) diretto contro CD19. L’anticorpo monoclonale IgG1 kappa si lega al CD19 umano, una proteina transmembrana espressa sulla superficie delle cellule della linea B. SG3199 è il componente di tipo “piccola molecola”, un dimero PBD e agente alchilante.

Dopo il legame con CD19, loncastuximab tesirine viene internalizzato, con successivo rilascio di SG3199 tramite clivaggio proteolitico. Una volta rilasciato, SG3199 si lega al solco minore del DNA, formando legami crociati interfilamento altamente citotossici, con conseguente morte cellulare.

Effetti farmacodinamici

Un’esposizione maggiore a loncastuximab tesirine nel ciclo 1 è stata associata a una maggiore efficacia nell’intervallo di dose 0,015-0,2 mg/kg (da 0,1 a 1,33 volte la dose massima raccomandata). Un’esposizione maggiore a loncastuximab tesirine nel ciclo 1 è stata associata a una maggiore incidenza di alcune reazioni avverse di grado ≥ 2, incluse reazioni a carico della cute e delle unghie, anomalie ai test di funzionalità epatica e aumento della γ-glutamiltransferasi.

Elettrofisiologia cardiaca

Alla dose terapeutica massima raccomandata di 0,15 mg/kg durante il ciclo 1 e il ciclo 2, loncastuximab tesirine non induce aumenti medi considerevoli (ovvero > 20 msec) dell’intervallo QTc.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Zynlonta è stata valutata nello studio ADCT-402-201 (LOTIS-2), uno studio in aperto, a braccio singolo, condotto su 145 pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivante o refrattario dopo almeno 2 precedenti regimi sistemici. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia “bulky” (definita come qualsiasi tumore con dimensione maggiore ≥10 cm), a causa di una bassa percentuale di risposta, e con linfoma del sistema nervoso centrale in fase attiva. I pazienti hanno ricevuto Zynlonta 0,15 mg/kg ogni 3 settimane per 2 cicli, quindi 0,075 mg/kg ogni 3 settimane nei cicli successivi. I pazienti sono stati trattati per 1 anno o più, in caso di beneficio clinico, o fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Nei 145 pazienti trattati con Zynlonta, il numero mediano di cicli è stato pari a 3 (intervallo da 1 a 26); il 60% ha ricevuto tre o più cicli e il 34% ha ricevuto cinque o più cicli. Dodici (12) pazienti sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali direttamente dopo il trattamento con Zynlonta.

Nei 145 pazienti arruolati, l’età mediana era di 66 anni (range da 23 a 94) e il 14% era di età pari o superiore a 75 anni, il 59% era di sesso maschile e il 94% aveva un performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1. L’etnia è stata riferita nel 97% dei pazienti; questi erano per il 90% bianchi, per il 3% neri e per il 2% asiatici. La diagnosi era DLBCL non altrimenti specificato (not otherwise specified, NOS) nell’88% dei pazienti (di cui il 20% aveva un DLBCL derivato da un linfoma di basso grado) e di linfoma ad alto grado a cellule B nel 7% dei pazienti. Il numero mediano di terapie precedenti era 3 (range da 2 a 7). Il 43% dei pazienti aveva ricevuto 2 terapie precedenti, il 24% aveva ricevuto 3 terapie precedenti e il 32% aveva ricevuto più di 3 terapie precedenti. Il 63% dei pazienti aveva una malattia refrattaria, il 17% era stato precedentemente sottoposto a trapianto di cellule staminali e il 9% a terapia a base di cellule T che esprimenti un recettore per l’antigene chimerico (chimeric antigen receptor, CAR).

L’efficacia è stata valutata in base alla percentuale di risposta complessiva (overall response rate, ORR), determinata da un Comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) secondo i criteri di Lugano 2014 (tabella 3). Il tempo mediano di follow-up è stato di 7,8 mesi (intervallo da 0,3 a 31).

Tabella 3. Risultati di efficacia in pazienti con DLBCL recidivante o refrattario

Parametro di efficacia	Zynlonta N = 145
Percentuale di risposta complessiva (ORR) secondo l’IRC^a, (IC 95%)	48,3% (39,9; 56,7)
Percentuale di risposta completa (IC 95%)	24,8% (18,0; 32,7)
Tempo mediano alla risposta (intervallo), mesi	1,3 (1,1; 8,1)
Durata della risposta complessiva	N = 70
Mediana (IC 95%), mesi	13,4 (6,9; NV)
IC = intervallo di confidenza, NV = non valutabile a IRC = Comitato di revisione indipendente, in base ai criteri di Lugano 2014

Immunogenicità

Come per tutte le proteine utilizzate a scopo terapeutico, esiste la possibilità che nei pazienti trattati con loncastuximab tesirine si sviluppi una risposta immunitaria. Nello studio ADCT-402-201 (LOTIS-2), 0 pazienti su 134 sono risultati positivi agli anticorpi anti-loncastuximab tesirine dopo il trattamento.

Popolazione anziana

Dei 145 pazienti con linfoma a grandi cellule B che hanno ricevuto Zynlonta nello studio ADCT-402- 201 (LOTIS-2), il 55% era di età pari o superiore a 65 anni. Nel complesso non sono state osservate differenze in termini di sicurezza o efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Zynlonta in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del linfoma non Hodgkin a cellule B (B-NHL) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Procedura subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

L’esposizione a loncastuximab tesirine alla posologia raccomandata approvata nel ciclo 2 e allo stato stazionario è riportata nella tabella 4. La Cmax di loncastuximab tesirine allo stato stazionario è stata del 39,0% più bassa rispetto alla Cmax successiva alla seconda dose. Il tempo al raggiungimento dello stato stazionario è stato di circa 15 settimane.

Tabella 4. Parametri di esposizione a loncastuximab tesirine

Tempo	Cmax (ng/mL)	AUCtau (ng • die/mL)
Ciclo 2	2795 (36,4%)	²² 082 (46,0%)
Stato stazionario	1705 (31,6%)	¹⁶ 265 (34,9%)

Cmax = massima concentrazione sierica prevista; AUCtau = area sotto la curva nell’intervallo di somministrazione.

I dati sono presentati sotto forma di media geometrica e coefficiente di variazione (%CV) Assorbimento Zynlonta viene somministrato mediante infusione endovenosa. Non sono stati effettuati studi su altre vie di somministrazione.

Distribuzione

La media geometrica (CV%) del volume di distribuzione di loncastuximab tesirine è stata di 7,14 (22,9%) L.

Studi in vitro

SG3199 è un substrato della P-glicoproteina (P-gp), ma non è un substrato della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP), del polipeptide trasportatore di anioni organici (organic anion-transporting polypeptide, OATP)1B1, OATP1B3, o del trasportatore di cationi organici (organic cation transporter, OCT)1.

SG3199 non inibisce P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, il trasportatore di anioni organici (organic anion transporter, OAT)1, OAT3, OCT2, OCT1, la proteina di estrusione multifarmaco e di tossine (multidrug and toxic extrusion, MATE)1, MATE2-K, o la pompa di esportazione dei sali biliari (bile salt export pump, BSEP) a concentrazioni clinicamente rilevanti di SG3199 non coniugato.

Metabolismo/Biotrasformazione

La porzione di anticorpo monoclonale di loncastuximab tesirine viene verosimilmente metabolizzata in piccoli peptidi tramite vie cataboliche. La piccola molecola citotossica, SG3199, viene metabolizzata da CYP3A4/5 in vitro.

Studi in vitro

Enzimi del citocromo P450 (CYP): SG3199 non inibisce CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5 a concentrazioni clinicamente rilevanti di SG3199 non coniugato.

Eliminazione

La media geometrica (CV%) della clearance di loncastuximab tesirine è diminuita nel tempo da 0,34 L/die (53,2%) dopo una singola dose a 0,26 L/die (37,2%) allo stato stazionario. L’emivita media (deviazione standard) di loncastuximab tesirine è stata di 15,8 (6,26) giorni nel ciclo 1 e 20,5 (5,72) giorni allo stato stazionario. Escrezione Le vie di escrezione principali di SG3199 non sono state studiate negli esseri umani. I dati ottenuti in un modello animale (ratto) mostrano un’escrezione renale minima. Non ci sono dati clinici disponibili.

Popolazioni particolari

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di loncastuximab tesirine in base a età (20 – 94 anni), sesso, etnia (bianchi vs neri), peso corporeo (da 42,1 a 160,5 kg), stato ECOG (da 0 a 2) o compromissione renale da lieve a moderata (ClCr da 30 a < 90 mL/min utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault).

Pazienti con compromissione renale

La clearance di loncastuximab tesirine in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (ClCr da 30 a < 90 mL/min utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault) non differiva in misura significativa da quella dei pazienti con funzione renale normale.

Per SG3199, i dati ottenuti in un modello animale (ratto) mostrano un’escrezione renale minima. Non ci sono dati clinici disponibili.

Pazienti con compromissione epatica

Una compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN, o bilirubina totale da > 1 a 1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) può aumentare l’esposizione a SG319 non coniugato, ma non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di loncastuximab tesirine.

Zynlonta non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con loncastuximab tesirine o SG3199. Genotossicità SG3199 è risultato genotossico nel test del micronucleo in vitro e nel test di aberrazione cromosomica su linfociti umani, attraverso un meccanismo clastogenico. I risultati sono coerenti con l’effetto farmacologico di SG3199 quale agente cross-legante covalente del DNA. I risultati del test di mutazione batterica inversa (test di Ames) sono stai inconcludenti a causa della citotossicità.

Tossicità della riproduzione

Con loncastuximab tesirine non sono stati condotti studi dedicati di tossicità della riproduzione negli animali.

Tuttavia, il componente citotossico di Zynlonta, SG3199, lega il DNA con legame crociato, è genotossico e tossico per le cellule in rapida divisione, il che indica una capacità potenziale di causare tossicità embriofetale.

Fertilità

Con loncastuximab tesirine non sono stati condotti studi sulla fertilità.

I risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute con somministrazione endovenosa di loncastuximab tesirine in scimmie cynomolgus indicano una potenziale capacità di compromissione della funzione riproduttiva e della fertilità maschile. La somministrazione di loncastuximab tesirine in scimmie cynomolgus ogni 3 settimane a dosi di 0,6 mg/kg per un totale di 2 dosi, o ogni 3 settimane a dosi di 0,3 mg/kg per 13 settimane per un totale di 5 dosi ha indotto effetti avversi comprendenti riduzione del peso e/o delle dimensioni dei testicoli e dell’epididimo, atrofia dei tubuli seminiferi, degenerazione delle cellule germinali e/o contenuto spermatico ridotto nell’epididimo. La dose di 0,3 mg/kg ha portato negli animali a un’esposizione (AUC) approssimativamente 3 volte superiore rispetto all’esposizione alla dose umana massima raccomandata (maximum recommended human dose, MRHD) di 0,15 mg/kg. Gli effetti non sono stati reversibili al termine del periodo di riposo di 12 settimane dopo 4 o 13 settimane di somministrazione. Tossicità Negli studi di tossicità a dosi ripetute in scimmie cynomolgus, la somministrazione endovenosa di loncastuximab tesirine è stata associata a tossicità renale, compresi aumento del peso dei reni e nefropatia con infiammazione e fibrosi variamente reversibili.

Nelle scimmie cynomolgus sono state osservate macchie cutanee nere eventualmente associate a fototossicità, e ancora presenti dopo un periodo di 12 settimane senza trattamento.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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L-istidina L-istidina monocloridrato Polisorbato 20 Saccarosio

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato o somministrato in infusione con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino chiuso

4 anni

Soluzione ricostituita

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene usata immediatamente, l’utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell’uso, che non devono superare 4 ore in frigorifero (2 ℃ – 8 ℃) o 4 ore a temperatura ambiente (20 ℃ – 25 ℃), a meno che la ricostituzione non avvenga in condizioni di asepsi controllate e validate. La stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per un massimo di 4 ore in frigorifero (2 ℃ – 8 ℃) o 4 ore a temperatura ambiente (20 ℃ – 25 ℃).

Soluzione diluita

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente dopo la preparazione. Se non viene usata immediatamente, l’utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell’uso, che non devono superare 24 ore in frigorifero (2 ℃ – 8 ℃) o 8 ore a temperatura ambiente (20 ℃ – 25 ℃), a meno che la diluizione non avvenga in condizioni di asepsi controllate e validate. La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione dopo la preparazione è stata dimostrata per un massimo di 24 ore a temperatura ambiente (20 ℃ – 25 ℃).

Non utilizzare il medicinale se la condizioni di conservazione hanno superato i limiti indicati.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino (in vetro trasparente di tipo 1) chiuso con tappo (gomma rivestita in teflon), con sigillo in alluminio e capsula di chiusura a strappo in plastica, contenente 10 mg di loncastuximab tesirine.

Confezione da un flaconcino.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Precauzioni generali

Zynlonta contiene un componente citotossico e deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso degli agenti citotossici. Usare procedure per la manipolazione e lo smaltimento corretti dei medicinali antineoplastici e citotossici.

Adottare idonee tecniche di asepsi durante la manipolazione di questo medicinale. Il prodotto ricostituito non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso.

Zynlonta deve essere ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili sterile e diluito prima della somministrazione in una sacca per infusione endovenosa contenente glucosio al 5%.

La soluzione ricostituita e la soluzione per infusione diluita non devono essere congelate o esposte alla luce solare diretta.

Calcolo della dose

Calcolare la dose totale (mg) necessaria in base al peso del paziente e alla dose prescritta (vedere paragrafo 4.2).

Per ottenere la dose calcolata può essere necessario più di un flaconcino.

Ricostituzione della polvere per concentrato

Ricostituire ogni flaconcino di polvere per concentrato utilizzando 2,2 mL di acqua per preparazioni iniettabili sterile, dirigendo il flusso verso la parete interna del flaconcino, per ottenere una concentrazione finale di 5 mg/mL.

Ruotare delicatamente il flaconcino fino al completo dissolvimento della polvere. Non agitare.

Ispezionare la soluzione ricostituita per escludere la presenza di particelle e alterazioni di colore. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente, incolore o color giallo chiaro. Non usare la soluzione ricostituita se presenta alterazioni di colore, è torbida o contiene particelle visibili.

Eliminare il flaconcino non utilizzato dopo la ricostituzione se il tempo di conservazione raccomandato è stato superato.

Diluizione in una sacca per infusione endovenosa

Prelevare il volume necessario di soluzione ricostituita dal flaconcino utilizzando una siringa sterile. Eliminare gli eventuali residui rimasti nel flaconcino.

Aggiungere il volume della soluzione ricostituita di Zynlonta necessario per la dose calcolata a una sacca per infusione endovenosa da 50 mL contenente glucosio al 5%.

Miscelare delicatamente il contenuto della sacca per infusione endovenosa capovolgendo lentamente la sacca. Non agitare.

Non sono state osservate incompatibilità tra Zynlonta e sacche per infusione endovenosa in polivinilcloruro (PVC), poliolefina (PO) e PAB (copolimero di etilene e propilene).

Zynlonta deve essere somministrato attraverso una linea d’infusione dedicata dotata di un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno, con bassa capacità di legame proteico (pori di 0,2 o 0,22 micrometri) e di catetere.

Smaltimento

Zynlonta è esclusivamente monouso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.