Xospata
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Xospata: ultimo aggiornamento pagina: 25/02/2020 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Xospata 40 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 40 mg di gilteritinib (come fumarato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compressa rotonda, rivestita con film, di colore giallo chiaro, con inciso il logo dell’azienda e ‘235’ sullo stesso lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Xospata è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria che presentano una mutazione del gene FLT3 (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Xospata deve essere iniziato e controllato da un medico con esperienza nell’uso di terapie antineoplastiche.
Prima di iniziare il trattamento con gilteritinib, in pazienti con LMA recidivante o refrattaria è necessario confermare mediante test validato la presenza della mutazione della tirosin chinasi 3 FMS- simile (FLT3) (duplicazione interna in tandem [internal tandem duplication, ITD] o dominio tirosin- chinasico [tyrosine kinase domain, TKD]).
Xospata può essere ripreso in pazienti che hanno subito un trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) (vedere Tabella 1).
Posologia
La dose iniziale raccomandata è 120 mg di gilteritinib (tre compresse da 40 mg) una volta al giorno.
È necessario valutare il profilo ematochimico, compresi i valori di creatinfosfochinasi, prima di iniziare il trattamento, al giorno 15 e con cadenza mensile per l’intera durata del trattamento.
Deve essere eseguito un elettrocardiogramma (ECG) prima di iniziare il trattamento con gilteritinib, al giorno 8 e 15 del ciclo 1 e prima di iniziare i tre mesi successivi di trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Il trattamento deve continuare fino a quando il paziente non riceve più alcun beneficio clinico da Xospata o finché non si verifica una tossicità inaccettabile. La risposta potrebbe essere ritardata; pertanto, si deve considerare di continuare il trattamento alla dose prescritta per un periodo massimo di 6 mesi per consentire il tempo per una risposta clinica.
In assenza di una risposta (pazienti che non raggiungono una CRc) dopo 4 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 200 mg (cinque compresse da 40 mg) una volta al giorno, se tollerata o clinicamente giustificata.
Modifiche della dose
Tabella 1. Raccomandazioni relative a sospensione temporanea, riduzione della dose e interruzione definitiva di Xospata in pazienti con LMA recidivante o refrattaria
| Criteri | Dosaggio di Xospata |
|---|---|
| Sintomi della sindrome da differenziazione | inferiore al Grado 2a. |
| Sintomi della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile | |
| Intervallo QTc >500 msec | basale oppure ≤ 480 msec. |
| Aumento dell’intervallo QTc >30 msec nell’ECG al giorno 8 del ciclo 1 | |
| Sintomi di pancreatite | 120 mgb). |
| Altra tossicità di grado pari o superiore a Grado 3a considerata correlata al trattamento. | dose ridotta (80 mg o 120 mgb). |
| HSCT programmato |
Qualora si sospetti la presenza di sindrome da differenziazione, somministrare corticosteroidi e iniziare il monitoraggio emodinamico (vedere paragrafo 4.4).
Sospendere gilteritinib se i segni e/o sintomi gravi persistono per oltre 48 ore dall’inizio del trattamento con corticosteroidi.
Riprendere gilteritinib alla stessa dose quando segni e sintomi migliorano fino a un grado pari o
Interrompere definitivamente gilteritinib.
Sospendere gilteritinib. Riprendere gilteritinib a una dose ridotta (80 mg o 120 mgb) quando l’intervallo QTc ritorna entro 30 msec del valore
Confermare con ECG al giorno 9
Se confermato, considerare la riduzione della dose a 80 mg o 120 mgb
Sospendere gilteritinib fino alla risoluzione della pancreatite.
Riprendere gilteritinib a una dose ridotta (80 mg o
Sospendere gilteritinib fino alla risoluzione della tossicità o fino a quando la tossicità migliora fino al Grado la.
Riprendere il trattamento con gilteritinib a una
Sospendere gilteritinib una settimana prima della somministrazione del regime di condizionamento per HSCT.
Il trattamento può essere ripreso 30 giorni dopo
HSCT in caso di avvenuto attecchimento, se il paziente non presentava una malattia del trapianto contro l’ospite (Graft Versus Host Disease – GVHD) di grado ≥2 ed era in CRc.c
Il Grado 1 è lieve, il Grado 2 è moderato, il Grado 3 è serio, il Grado 4 è potenzialmente fatale.
La dose giornaliera può essere ridotta da 120 mg a 80 mg oppure da 200 mg a 120 mg.
La remissione completa composita (CRc) è definita come la percentuale di remissione di tutti i CR (vedere paragrafo 5.1 per la definizione di CR), CRp [CR raggiunto tranne per il recupero incompleto piastrinico (<100 x 109 / L)] e CRi (raggiunti tutti i criteri per CR ad eccezione del recupero ematologico incompleto con neutropenia residua <1 x 109 / L con o senza recupero piastrinico completo).
Xospata deve essere somministrato all’incirca alla stessa ora tutti i giorni. Qualora una dose venga dimenticata oppure non venga assunta all’orario abituale, la dose deve essere somministrata appena possibile nella stessa giornata, riprendendo l’abituale orario il giorno successivo. In caso di vomito dopo avere assunto la dose, i pazienti non devono assumere un’altra dose ma devono riprenderla all’orario abituale il giorno successivo.
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Classe Child-Pugh A) o moderata (Classe Child-Pugh B). Xospata non è raccomandato per l’uso in pazienti con compromissione epatica grave (Classe Child-Pugh C), poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state valutate in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non vi è esperienza clinica in pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Xospata nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili. A causa del legame in vitro
a 5HT2B (vedere paragrafo 4.5) esiste un potenziale impatto sullo sviluppo cardiaco in pazienti di età inferiore a 6 mesi.
Modo di somministrazione Xospata è per uso orale.
Le compresse possono essere assunte con o senza cibo. Devono essere ingoiate intere con acqua e non devono essere rotte o schiacciate.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Sindrome da differenziazione
Gilteritinib è stato associato alla sindrome da differenziazione (vedere paragrafo 4.8). La sindrome da differenziazione si associa a una rapida proliferazione e differenziazione delle cellule mieloidi, e in assenza di trattamento può mettere in pericolo di vita il paziente o essere fatale. I sintomi e le manifestazioni cliniche della sindrome da differenziazione includono febbre, dispnea, versamento
pleurico, versamento pericardico, edema polmonare, ipotensione, aumento rapido del peso corporeo, edema periferico, eruzione cutanea e disfunzione renale.
Qualora si sospetti la sindrome da differenziazione, deve essere iniziata la terapia con corticosteroidi con monitoraggio emodinamico fino alla risoluzione dei sintomi.
Se i segni e/o i sintomi gravi persistono per oltre 48 ore dopo l’inizio del trattamento con corticosteroidi, Xospata deve essere sospeso fino al momento in cui i segni e i sintomi non siano più gravi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
I corticosteroidi possono essere ridotti gradualmente a seguito della risoluzione dei sintomi, e devono essere somministrati per un minimo di 3 giorni. È possibile che i sintomi della sindrome da differenziazione si ripresentino nel caso in cui il trattamento con corticosteroidi venga interrotto prematuramente.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
Sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) in pazienti trattati con Xospata (vedere paragrafo 4.8). La PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, che si può manifestare con sintomi che evolvono rapidamente fra cui convulsioni, mal di testa, stato confusionale, disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertensione associata e alterazione dello stato mentale. Qualora si sospetti la PRES, la sindrome va confermata mediante scansione cerebrale, preferibilmente una risonanza magnetica (RM). Si raccomanda di interrompere definitivamente Xospata nei pazienti che sviluppano PRES (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Prolungamento dell’intervallo QT
Gilteritinib è stato associato a un prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT) (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il prolungamento dell’intervallo QT può manifestarsi nel corso dei primi due mesi di trattamento con gilteritinib. Pertanto, deve essere eseguito un elettrocardiogramma (ECG) prima di iniziare il trattamento, al giorno 8 e 15 del ciclo 1 e prima di iniziare i successivi tre mesi di trattamento. Si raccomanda cautela nei pazienti con una anamnesi cardiaca rilevante. La presenza di ipopotassiemia e di ipomagnesiemia può aumentare il rischio di prolungamento dell’intervallo QT. Pertanto, prima di iniziare e durante il trattamento con Xospata, è necessario correggere una eventuale ipopotassiemia o ipomagnesiemia.
Xospata deve essere interrotto in pazienti che presentano un valore QTcF >500 msec (vedere paragrafo 4.2).
La decisione di riprendere il trattamento con gilteritinib dopo un evento di prolungamento del tratto QT deve essere basata su un’attenta considerazione dei benefici e dei rischi. Se Xospata viene reintrodotto a dose ridotta, l’ECG deve essere eseguito dopo 15 giorni di dosaggio, e prima dell’inizio dei successivi tre mesi di trattamento. Negli studi clinici, 12 pazienti avevano QTcF > 500 msec. Tre pazienti hanno interrotto e ripreso il trattamento senza recidiva del prolungamento dell’intervallo QT.
Sono stati segnalati casi di pancreatite. I pazienti che sviluppano segni e sintomi indicativi di pancreatite devono essere sottoposti a valutazione e monitoraggio. Xospata deve essere sospeso, e può essere ripreso a dose ridotta dopo la risoluzione di segni e sintomi di pancreatite (vedere paragrafo 4.2).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La co-somministrazione di induttori del CYP3A/P-gp può ridurre l’esposizione a gilteritinib, e di conseguenza associarsi a un rischio di mancanza di efficacia. Pertanto, deve essere evitato l’uso di gilteritinib in concomitanza con potenti induttori del CYP3A4/P-gp (vedere paragrafo 4.5).
È richiesta cautela nel prescrivere gilteritinib in concomitanza con prodotti medicinali che sono inibitori potenti del CYP3A e/o P-gp (quali, ma non solo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e claritromicina) poiché possono aumentare l’esposizione a gilteritinib. Devono essere presi in considerazione prodotti medicinali alternativi che non si associno a una potente inibizione dell’attività di CYP3A e/o P-gp. Nel caso in cui non esistano alternative terapeutiche soddisfacenti, i pazienti
devono essere attentamente monitorati per rilevare l’insorgenza di tossicità durante la somministrazione di gilteritinib (vedere paragrafo 4.5).
Gilteritinib può ridurre gli effetti dei prodotti medicinali che hanno come target il recettore 5HT2B o recettori sigma non specifici. Pertanto, l’uso concomitante di gilteritinib insieme a questi prodotti deve essere evitato, eccetto nel caso in cui l’uso sia considerato essenziale per la cura del paziente (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità embrio-fetale e contraccezione
Le donne in stato di gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Le donne in età fertile devono essere avvisate di sottoporsi a un test di gravidanza nei sette giorni precedenti l’inizio del trattamento con Xospata, e di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Xospata e per almeno 6 mesi dopo aver interrotto il trattamento. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di contraccezione a barriera. Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono essere avvisati di utilizzare una contraccezione efficace nel corso del trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di Xospata.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Gilteritinib viene principalmente metabolizzato da enzimi CYP3A, che possono essere indotti o inibiti da vari prodotti medicinali concomitanti.
Effetti su Xospata di altri prodotti medicinali
Induttori di CYP3A/P-gp
L’uso concomitante di Xospata con induttori potenti di CYP3A/P-gp (ad esempio, fenitoina, rifampicina e Erba di San Giovanni) deve essere evitato poiché questi prodotti possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di gilteritinib. In soggetti sani, la co-somministrazione di rifampicina (600 mg), un potente induttore di CYP3A/P-gp, allo steady state con una singola dose da 20 mg di gilteritinib ha ridotto il valore medio di Cmax e il valore medio di AUCinf di gilteritinib rispettivamente
del 27% e del 70%, rispetto ai soggetti a cui era stata somministrata una singola dose di gilteritinib da solo (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori di CYP3A e/o P-gp
Gli inibitori potenti di CYP3A e/o P-gp (ad esempio, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, claritromicina, eritromicina, captopril, carvedilolo, ritonavir, azitromicina) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di gilteritinib. Una singola dose da 10 mg di gilteritinib co-somministrato con itraconazolo (200 mg una volta al giorno per 28 giorni), un potente inibitore di CYP3A e/o P-gp, a soggetti sani ha prodotto rispettivamente un aumento di circa il 20% nel valore medio di Cmax e un aumento di 2,2 volte nel valore medio di AUCinf rispetto ai soggetti a cui era stata somministrata una singola dose di gilteritinib da solo. L’esposizione a gilteritinib è aumentata di circa 1,5 volte in pazienti con LMA recidivante o refrattaria quando co-somministrato con un inibitore potente del CYP3A e/o P-gp (vedere paragrafo 4.4).
Gilteritinib come inibitore oppure induttore
Gilteritinib non è un inibitore o induttore di CYP3A4 o un inibitore di MATE1
in vivo
. La farmacocinetica di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4) non è risultata influenzata in maniera significativa (i valori di Cmax e AUC sono aumentati di circa il 10%) dopo la somministrazione di gilteritinib (300 mg) una volta al giorno per 15 giorni in pazienti con LMA recidivante o refrattaria con mutazione FLT3. Inoltre, la farmacocinetica di cefalexina (un substrato sensibile del MATE1) non è risultata influenzata in maniera significativa (i valori di Cmax e AUC sono diminuiti di meno del 10%) dopo la somministrazione di gilteritinib (200 mg) una volta al giorno per 15 giorni in pazienti con LMA recidivante o refrattaria con mutazione FLT3.
Effetti di Xospata su altri prodotti medicinali
Recettore 5HT2B o recettore sigma non specifico
In base ai dati in vitro, gilteritinib può ridurre gli effetti dei prodotti medicinali che hanno come target il recettore 5HT2B
o un recettore sigma non specifico (ad esempio, escitalopram, fluoxetina, sertralina). Va evitato l’uso concomitante di questi prodotti medicinali con Xospata a meno che l’uso sia considerato essenziale per la cura del paziente.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne
Si raccomanda di eseguire un test di gravidanza nelle donne in età fertile sette giorni prima di iniziare il trattamento con Xospata. Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare una contraccezione efficace (metodi che si associano a tassi di gravidanza inferiori all’1%) durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Non è noto se gilteritinib può ridurre l’efficacia dei contraccetivi ormonali, e di conseguenza le donne che usano contraccetivi ormonali devono aggiungere un metodo di contraccezione a barriera. Gli uomini in grado di procreare devono essere avvisati di utilizzare una contraccezione efficace nel corso del trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di Xospata (vedere paragrafo 4.4).
Gilteritinib può provocare danno al feto quando viene somministrato a donne in stato di gravidanza. Non sono disponibili, oppure sono disponibili solo in quantità limitata, dati relativi all’uso di gilteritinib nelle donne in stato di gravidanza. Studi riproduttivi nei ratti hanno dimostrato che gilteritinib provoca soppressione della crescita fetale, decesso embrio-fetale e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Xospata non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano una contraccezione efficace.
Allattamento
Non è noto se gilteritinib o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano. I dati disponibili su animali hanno dimostrato l’escrezione di gilteritinib e dei suoi metaboliti nel latte materno di ratti femmina che allattavano e la distribuzione nei tessuti dei piccoli attraverso il latte (vedere paragrafo 5.3).
Non è possibile escludere rischi per i bambini allattati al seno. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Xospata e per almeno due mesi dopo l’ultima dose.
Fertilità
Non sono disponibili dati relativi agli effetti di gilteritinib sulla fertilità umana.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Gilteritinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati segnalati capogiri in pazienti trattati con Xospata, e questo deve essere preso in considerazione al momento di valutare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di Xospata è stata valutata in 319 pazienti con LMA recidivante o refrattaria che avevano ricevuto almeno una dose da 120 mg di gilteritinib.
Le reazioni avverse più frequenti associate a gilteritinib sono state innalzamenti dei valori ematici di creatinfosfochinasi (93,4%), innalzamento dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) (82,1%), innalzamento dei valori di aspartato aminotransferasi (AST) (80,6%), innalzamento dei valori ematici di fosfatasi alcalina (68,7%), diarrea (35,1%), affaticamento (30,4%), nausea (29,8%), stitichezza
(28,2%), tosse (28,2%), edema periferico (24,1%), dispnea (24,1%), capogiri (20,4%), ipotensione
(17,2%), dolore alle estremità (14,7%), astenia (13,8%), artralgia (12,5%) e mialgia (12,5%).
Le reazioni avverse serie più frequenti sono state diarrea (4,7%), innalzamento dei livelli di ALT (4,1%), dispnea (3,4%), innalzamento dei livelli di AST (3,1%) e ipotensione (2,8%). Altre reazioni avverse serie clinicamente significative hanno incluso la sindrome da differenziazione (2,2%), prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (0,9%) e sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (0,6%).
Elenco tabellare delle reazioni avverse
Le reazioni avverse osservate nel corso di studi clinici sono elencate di seguito in base alla categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da
≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 2: Reazioni avverse
| Reazioni avverse al farmaco |
Tutti i Gradi % |
Grado ≥3 % |
Categoria di frequenza |
|---|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | |||
| Reazione anafilattica | 1,3 | 1,3 | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Capogiri | 20,4 | 0,3 | Molto comune |
|
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile |
0,6 | 0,6 | Non comune |
| Patologie cardiache | |||
| Prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma | 8,8 | 2,5 | Comune |
| Versamento pericardico | 4,1 | 0,9 | Comune |
| Pericardite | 1,6 | 0 | Comune |
| Scompenso cardiaco | 1,3 | 1,3 | Comune |
| Patologie vascolari | |||
| Ipotensione | 17,2 | 7,2 | Molto comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Tosse | 28,2 | 0,3 | Molto comune |
| Dispnea | 24,1 | 4,4 | Molto comune |
| Sindrome da differenziazione | 3,4 | 2,2 | Comune |
| Patologie gastrointestinali | |||
| Diarrea | 35,1 | 4,1 | Molto comune |
| Nausea | 29,8 | 1,9 | Molto comune |
| Stitichezza | 28,2 | 0,6 | Molto comune |
| Patologie epatobiliari | |||
| Innalzamento dei livelli di alanina aminotransferasi* | 82,1 | 12,9 | Molto comune |
|
Innalzamento dei livelli di aspartato aminotransferasi* |
80,6 | 10,3 | Molto comune |
| Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo | |||
| Innalzamento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi* | 53,9 | 6,3 | Molto comune |
| Innalzamento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina* | 68,7 | 1,6 | Molto comune |
| Dolore alle estremità | 14,7 | 0,6 | Molto comune |
| Artralgia | 12,5 | 1,3 | Molto comune |
| Mialgia | 12,5 | 0,3 | Molto comune |
|---|---|---|---|
| Dolore muscolo-scheletrico | 4,1 | 0,3 | Comune |
| Patologie renali ed urinarie | |||
| Danno renale acuto | 6,6 | 2,2 | Comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Affaticamento | 30,4 | 3,1 | Molto comune |
| Edema periferico | 24,1 | 0,3 | Molto comune |
| Astenia | 13,8 | 2,5 | Molto comune |
| Malessere generalizzato | 4,4 | 0 | Comune |
* La frequenza è basata su valori di laboratorio centrali.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sindrome da differenziazione
Dei 319 pazienti trattati con Xospata nell’ambito degli studi clinici, 11 (3%) hanno presentato la sindrome da differenziazione. La sindrome da differenziazione si associa a una rapida proliferazione e differenziazione delle cellule mieloidi, e può mettere in pericolo di vita o essere fatale in assenza di trattamento. I sintomi e le manifestazioni cliniche della sindrome da differenziazione in pazienti trattati con Xospata hanno incluso febbre, dispnea, versamento pleurico, versamento pericardico, edema polmonare, ipotensione, rapido aumento di peso corporeo, edema periferico, eruzione cutanea e disfunzione renale. In alcuni casi si è manifestata in concomitanza una dermatosi acuta febbrile neutrofila. La sindrome da differenziazione si è manifestata da due giorni e fino a 75 giorni dopo l’inizio del trattamento con Xospata, ed è stata osservata sia con che senza leucocitosi concomitante. Degli 11 pazienti che hanno manifestato la sindrome da differenziazione, 9 (82%) si sono ripresi dopo il trattamento oppure dopo aver sospeso la somministrazione di Xospata. Le raccomandazioni da seguire in caso di sospetta sindrome da differenziazione sono riportate nei paragrafi 4.2 e 4.4.
PRES
Dei 319 pazienti trattati con Xospata nell’ambito degli studi clinici, lo 0,6% ha presentato la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). La PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, che si può manifestare con sintomi in rapida evoluzione che comprendono convulsioni, mal di testa, stato confusionale, disturbi visivi e neurologici con o senza ipertensione associata. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Prolungamento dell’intervallo QT
Dei 317 pazienti trattati con gilteritinib alla dose di 120 mg, con un valore post-basale di QTc nell’ambito degli studi clinici, 4 pazienti (1%) hanno presentato un valore di QTcF >500 msec. Inoltre, in maniera trasversale per tutte le dosi, 12 pazienti (2,3%) con LMA recidivante/refrattaria hanno presentato un valore massimo di intervallo QTcF post-basale >500 msec (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non esiste alcun antidoto conosciuto specifico per Xospata. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni o sintomi di reazioni avverse, e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico e di supporto, tenendo in considerazione la lunga emivita che si stima essere pari a 113 ore.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01XE54
Meccanismo d’azione
Gilteritinib fumarato è un inibitore di FLT3 e AXL.
Gilteritinib inibisce il segnale del recettore FLT3 e la proliferazione nelle cellule con espressione esogena di FLT3, fra cui FLT3-ITD, FLT3-D835Y e FLT3-ITD-D835Y, e induce l’apoptosi delle cellule leucemiche che esprimono FLT3-ITD.
Effetti farmacodinamici
In pazienti con LMA recidivante o refrattaria trattati con gilteritinib 120 mg, una marcata inibizione della fosforilazione di FLT3 (> 90%) è stata rapida (entro 24 ore dalla prima dose) e prolungata, come caratterizzato da un saggio di attività inibitoria sul plasma (PIA) ex vivo.
Prolungamento dell’intervallo QT
È stato osservato un aumento correlato alla concentrazione della variazione rispetto al basale del parametro QTcF, in maniera trasversale per le dosi di gilteritinib comprese fra 20 e 450 mg. La prevista variazione media rispetto al baseline del parametro QTcF nel valore medio allo steady state di Cmax (282,0 ng/mL) alla dose giornaliera da 120 mg è risultata pari a 4,96 msec con il margine superiore dell’intervallo di confidenza al 95% a una coda = 6,20 msec.
Efficacia e sicurezza clinica
LMA recidivante o refrattaria
L’efficacia e la sicurezza sono state valutate nell’ambito dello studio di fase 3 controllato verso comparatore attivo (2215-CL-0301).
Studio ADMIRAL (2215-CL-0301)
Lo studio ADMIRAL è uno studio clinico multicentrico di Fase 3, randomizzato e in aperto condotto su pazienti adulti con LMA recidivante o refrattaria con mutazione del gene FLT3 confermata mediante LeukoStrat® CDx FLT3 Mutation Assay. Nell’ambito di questo studio, 371 pazienti sono stati randomizzati in base al rapporto di 2:1 a ricevere gilteritinib oppure una delle seguenti chemioterapie di salvataggio (247 nel braccio gilteritinib e 124 nel braccio della chemioterapia di salvataggio):
citarabina 20 mg due volte al giorno per via sottocutanea (SC) o endovenosa (EV) per 10 giorni (dal giorno 1 fino al giorno 10) (citarabina a basso dosaggio, LoDAC)
azacitidina 75 mg/m2 una volta al giorno SC oppure EV per 7 giorni (dal giorno 1 al giorno 7)
mitoxantrone 8 mg/m2, etoposide 100 mg/m2 e citarabina 1000 mg/m2 una volta al giorno EV per 5 giorni (dal giorno 1 al giorno 5) (MEC)
fattore stimolante le colonie granulocitarie 300 mcg/m2 una volta al giorno SC per 5 giorni (dal giorno 1 al giorno 5), fludarabina 30 mg/m2 una volta al giorno EV per 5 giorni (dal giorno 2 al giorno 6), citarabina 2000 mg/m2 una volta al giorno EV per 5 giorni (dal giorno 2 al giorno 6), idarubicina 10 mg/m2 una volta al giorno EV per 3 giorni (dal giorno 2 al giorno 4) (FLAG-Ida).
I pazienti inclusi erano recidivanti o refrattari dopo la terapia di prima linea per LMA e sono stati stratificati in base alla risposta al precedente trattamento per LMA e alla chemioterapia preselezionata, ovvero ad alta o bassa intensità. Mentre lo studio ha incluso pazienti con varie anomalie citogenetiche correlate alla LMA, i pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA) o LMA correlata alla terapia sono stati esclusi.
Sedici pazienti sono stati randomizzati ma non sono stati trattati nello studio (1 paziente nel braccio gilteritinib e 15 pazienti nel braccio della chemioterapia). Gilteritinib è stato somministrato per via orale alla dose iniziale di 120 mg al giorno fino al manifestarsi di tossicità inaccettabile oppure di
mancanza di beneficio clinico. Era permesso ridurre la dose per gestire le reazioni avverse, ed era permesso aumentare la dose per i pazienti che non rispondevano alla dose iniziale di 120 mg.
Dei pazienti pre-selezionati per ricevere chemioterapia di salvataggio, il 60,5% era stato randomizzato per l’alta intensità e il 39,5% per la bassa intensità. MEC e FLAG-Ida venivano somministrati per un massimo di due cicli, in base alla risposta al primo ciclo. LoDAC e azacitidina venivano somministrati a cicli continuativi della durata di quattro settimane fino al manifestarsi di tossicità inaccettabile o mancanza di beneficio clinico.
Le caratteristiche demografiche e basali erano ben bilanciate fra i due bracci di trattamento. L’età mediana alla randomizzazione era di 62 anni (con range da 20 a 84 anni) nel braccio di trattamento con gilteritinib e 62 anni (range da 19 a 85 anni) nel braccio di chemioterapia di salvataggio. Nello studio il 42% dei pazienti aveva 65 anni o più e il 12% aveva 75 anni o più. Il 54% dei pazienti era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti nello studio era di razza caucasica (59,3%); il 27,5% di razza asiatica, il 5,7% di razza nera, il 4% altre razze e il 3,5% razza non conosciuta. La maggior parte dei pazienti (83,8%) aveva un punteggio ECOG pari a 0 oppure 1. Nei pazienti era stata confermata la presenza delle seguenti mutazioni: solo FLT3-ITD (88,4%), solo FLT3-TKD (8,4%) oppure FLT3- ITD e FLT3-TKD insieme (1,9%). Il 12% dei pazienti aveva ricevuto un trattamento precedente con un altro inibitore FTL3. La maggior parte dei pazienti aveva LMA con rischio citogenetico intermedio (73%), il 10% aveva rischio citogenetico sfavorevole, l’1,3% favorevole e il 15,6% non classificato.
Prima del trattamento con gilteritinib, il 39,4% dei pazienti presentava LMA primaria refrattaria e la maggior parte di questi pazienti è stata classificata come refrattaria dopo il ciclo 1 di trattamento di induzione della chemioterapia, il 19,7% aveva LMA recidivante dopo un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) e il 41% aveva LMA recidivante in assenza di HSCT allogenico.
L’endpoint primario di efficacia per l’analisi finale era rappresentato dalla sopravvivenza globale (OS) nella popolazione intent-to-treat (ITT), misurato dalla data della randomizzazione fino al decesso per qualsiasi causa (il numero di eventi analizzati era pari a 261). I pazienti randomizzati al braccio di trattamento con gilteritinib hanno presentato una sopravvivenza significativamente più lunga rispetto al braccio di trattamento con chemioterapia (HR 0,637; IC 95% 0,490 – 0,830; valore p a una coda: 0,0004). Il valore mediano di OS era pari a 9,3 mesi per i pazienti trattati con gilteritinib e 5,6 mesi per coloro che avevano ricevuto chemioterapia. L’efficacia è inoltre stata supportata dal tasso di remissione completa (CR)/remissione completa con recupero ematologico parziale (CRh) (Tabella 3, Figura 1).
Tabella 3: Sopravvivenza globale e remissione completa in pazienti con LMA recidivante o refrattaria nell’ambito dello studio ADMIRAL
| Gilteritinib (N=247) | Chemioterapia (N=124) | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza globale | ||
| Decessi, n (%) | 171 (69,2) | 90 (72,6) |
|
Valore mediano espresso in mesi (IC 95%) |
9,3 (7,7; 10,7) | 5,6 (4,7; 7,3) |
| Hazard Ratio (IC 95%) | 0,637 (0,490; 0,830) | |
| valore p (a una coda)g | 0,0004 | |
|
Tasso di sopravvivenza a un anno, % (IC 95%) |
37,1 (30,7; 43,6) | 16,7 (9,9; 25) |
| Remissione completa (CR) | ||
| CRa (IC 95%b) | 21,1% (16,1; 26,7) | 10,5% (5,7; 17,3) |
| CRhc (IC 95%b) | 13% (9; 17,8) | 4,8% (1,8; 10,2) |
| CR/CRh (IC 95%b) | 34% (28,1; 40,3) | 15,3% (9,5; 22,9) |
IC: intervallo di confidenza
CR era definita come conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 x 109/L, piastrine ≥100 x 109/L, differenziale di cellule del midollo osseo normali con blasti <5%, indipendenza da trasfusione di piastrine e globuli rossi e nessuna evidenza di leucemia extramidollare.
Il tasso dell’IC al 95% è stato calcolato utilizzando il metodo esatto basato sulla distribuzione binomiale.
CRh era definita come presenza di blasti midollari <5%, recupero ematologico parziale con conta assoluta dei neutrofili ≥0,5 x 109/L e le piastrine ≥50 x 109/L, nessuna evidenza di leucemia extramidollare, e impossibilità a essere classificata come CR.
Figura 1: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale nello studio ADMIRAL
Per i pazienti che hanno ottenuto CR/CRh, il tempo mediano alla prima risposta è stata pari a 3,7 mesi (con un range da 0,9 a 10,6 mesi) nel braccio gilteritinib e 1,2 mesi (range: da 1 a 2,6 mesi) nel braccio di chemioterapia di salvataggio. Il tempo mediano alla migliore risposta di CR/CRh è stato pari a 3,8 mesi (range, da 0,9 a 16 mesi) nel braccio gilteritinib e 1,2 mesi (range: da 1 a 2,6 mesi) nel braccio di chemioterapia di salvataggio.
Studio CHRYSALIS (2215-CL-0101)
Lo studio di supporto 2215-CL-0101 di Fase 1/2 di aumento della dose includeva 157 pazienti con LMA con mutazione FLT3 trattati con 1 o > 1 linee di trattamento precedenti nel gruppo di dose combinata (cioè 80 mg, 120 mg o 200 mg); il 31,2% ha ricevuto 1 linea di trattamento precedente e il 68,8% ha ricevuto > 1 linea di trattamento precedente.
Il tasso di risposta (CR / CRh) osservato nello Studio 2215-CL-0101 nei pazienti che hanno ricevuto più di 1 linea di terapia precedente era rispettivamente del 21,4% e del 15,7% per la dose di 120 mg e per i livelli di dose combinata. L’OS mediana era rispettivamente di 7,2 mesi e 7,1 mesi per la dose di 120 mg e per i livelli di dose combinata.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xospata in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della leucemia mieloide acuta. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale, il picco della concentrazione plasmatica di gilteritinib è stato osservato a un tempo mediano tmax compreso fra circa 4 e 6 ore in volontari sani e in pazienti con LMA recidivante o refrattaria. Gilteritinib subisce assorbimento di primo ordine con un tasso stimato di assorbimento (ka) di 0,43 h-1 con un tempo di latenza pari a 0,34 ore in base a un modello PK di popolazione. Il valore mediano della concentrazione massima allo steady state (Cmax) è di 282,0 ng/mL (CV% = 50,8), e l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel corso di un intervallo di somministrazione di 24 ore (AUC0-24) è pari a 6180 ng·
h/mL (CV% = 46,4) dopo la somministrazione una volta al giorno di 120 mg di gilteritinib. I livelli plasmatici allo steady state sono stati raggiunti entro 15 giorni con una somministrazione al giorno, e un accumulo di circa 10 volte.
Effetti del cibo
In soggetti adulti, i valori Cmax e AUC di gilteritinib sono diminuiti rispettivamente di circa il 26% e di meno del 10% quando una singola dose da 40 mg di gilteritinib è stata somministrata insieme a un pasto ad elevato contenuto di grassi, rispetto all’esposizione a gilteritinib in fase di digiuno. Il tmax
mediano è stato ritardato di 2 ore quando gilteritinib è stato somministrato insieme a un pasto ad elevato contenuto di grassi.
Distribuzione
Le stime di popolazione del volume di distribuzione centrale e periferico sono risultate essere rispettivamente 1092 L e 1100 L. Tali dati sono indicativi di una ampia distribuzione di gilteritinib extraplasmatica che potrebbe indicare una distribuzione ampia nei tessuti. Il legame in vivo alle proteine plasmatiche nell’uomo è pari a circa il 90%, e gilteritinib si lega principalmente all’albumina.
Biotrasformazione
Sulla base di dati in vitro, gilteritinib viene metabolizzato principalmente mediante il CYP3A4. I metaboliti primari nell’uomo includono M17 (formato mediante N-dealchilazione e ossidazione), M16 e M10 (entrambi formati mediante N-dealchilazione) e sono stati osservati in animali. Nessuno di questi tre metaboliti ha superato il 10% dell’esposizione globale al composto progenitore. Non è nota l’attività farmacologica dei metaboliti verso i recettori FLT3 e AXL.
Interazioni farmacologiche trasportatore-mediate
Esperimenti in vitro hanno dimostrato che gilteritinib è un substrato di P-gp e può potenzialmente inibire BCRP e P-gp nell’intestino tenue, OCT1 nel fegato a concentrazioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.5).
Eliminazione
Dopo una singola dose di [14C]-gilteritinib, l’escrezione di gilteritinib avviene principalmente attraverso le feci con il 64,5% della dose totale somministrata recuperato nelle feci.
Approssimativamente il 16,4% della dose totale veniva escreto nelle urine in forma di farmaco non modificato e metaboliti. Le concentrazioni plasmatiche di gilteritinib hanno esibito una riduzione bi- esponenziale con emivita media di popolazione stimata pari a 113 ore. La clearance apparente stimata (CL/F) sulla base del modello PK di popolazione è pari a 14,85 L/h.
Linearità/Non linearità
In via generale, gilteritinib ha esibito un profilo di farmacocinetica lineare e proporzionale rispetto alla dose dopo una somministrazione singola e dopo somministrazioni multiple di dosi comprese fra 20 e 450 mg in pazienti affetti da LMA recidivante o refrattaria.
Popolazioni speciali
E’ stata effettuata un’analisi farmacocinetica di popolazione per valutare l’impatto delle covariate intrinseche ed estrinseche sull’esposizione prevista a gilteritinib in pazienti con LMA recidivante o refrattaria. L’analisi delle covariate indicava che l’età (da 20 anni a 90 anni), e il peso corporeo (da 36 kg a 157 kg) erano statisticamente significativi; tuttavia, la variazione prevista sull’esposizione a gilteritinib era meno del doppio.
Compromissione epatica
L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di gilteritinib è stato studiato in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe Child-Pugh A) e moderato (Classe Child-Pugh B). I risultati indicano che l’esposizione a gilteritinib non legato alle proteine plasmatiche in soggetti affetti da compromissione epatica di grado lieve o moderato è paragonabile a quella osservata in pazienti con una normale funzionalità epatica. L’effetto di una compromissione epatica lieve [secondo la definizione NCI-ODWG] sull’esposizione a gilteritinib è stato inoltre valutato utilizzando il modello PK di popolazione, e i risultati hanno dimostrato una scarsa differenza per quanto riguarda la prevista esposizione a gilteritinib allo steady state rispetto a un paziente tipico affetto da LMA recidivante o refrattaria con normale funzionalità epatica.
Gilteritinib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (Classe Child-Pugh C).
Compromissione renale
Non è stato realizzato uno studio specifico per valutare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di gilteritinib. L’effetto di una compromissione renale lieve o moderata è stato valutato utilizzando un modello di farmacocinetica di popolazione. La creatinina sierica, un marcatore della funzionalità renale, è stata identificata come covariabile statisticamente significativa. Tuttavia, il previsto incremento nell’esposizione a gilteritinib è risultato essere meno del doppio. L’effetto di una compromissione renale grave sull’esposizione a gilteritinib non è stato studiato (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali (farmacologia di sicurezza/tossicità per dosi ripetute) a livelli di esposizione analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti:
Farmacologia di sicurezza
Nei ratti sono state osservate una riduzione della minzione alla dose pari o superiore a 30 mg/kg e una ridotta evacuazione intestinale a 100 mg/kg. Nei cani sono stati osservati risultati positivi al test di ricerca di sangue occulto nelle feci a una dose pari o superiore a 10 mg/kg, una riduzione della concentrazione ematica di calcio a 30 mg/kg, e salivazione e un aumento seguito da una riduzione delle concentrazioni ematiche di calcio a 100 mg/kg. Questi cambiamenti sono stati osservati a livelli di esposizione plasmatica simili o inferiori ai livelli di esposizione clinica. Una possibile rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
Tossicità per dosi ripetute
Nell’ambito di studi di tossicità per dosi ripetute condotti su ratti e cani, gli organi bersaglio della tossicità sono risultati essere il tratto gastrointestinale (emorragia nei cani), sistema linfoemopoietico (necrosi dei linfociti e ipocellularità midollare associata ad alterazioni dei parametri ematologici), occhi (infiammazione e opacità del cristallino nei ratti, alterazione del colore del fundus oculi nei cani, formazioni di vacuoli retinici), polmoni (polmonite interstiziale nei ratti e infiammazione nei cani), reni (alterazione dei tubuli renali con positività al test per rilevare sangue occulto nelle urine) e fegato (formazione di vacuoli negli epatociti), vescica urinaria (formazione di vacuoli epiteliali), tessuto epiteliale (ulcerazione e infiammazione) e fosfolipidosi (polmonare e renale nei ratti). Questi cambiamenti sono stati osservati a livelli di esposizione plasmatica simili o inferiori ai livelli di esposizione clinica. La maggior parte delle alterazioni è stata reversibile entro la fine del periodo di recupero della durata di 4 settimane. Una possibile rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
Genotossicità
Gilteritinib non ha indotto mutazioni genetiche o aberrazioni cromosomiche in vitro. Il test del micronucleo in vivo ha dimostrato la potenziale capacità di gilteritinib di indurre la formazione di micronuclei nei topi.
Tossicità riproduttiva
È stato dimostrato che gilteritinib sopprime la crescita fetale, provoca decesso embrio-fetale ed è teratogeno nell’ambito di studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti a livelli di esposizione simili a ai livelli di esposizione clinica. Il trasferimento placentare di gilteritinib è stato mostrato nel ratto con conseguente trasferimento della radioattività al feto simile a quella osservata nel plasma materno.
Gilteritinib è stato escreto nel latte dei ratti in allattamento con concentrazioni di latte superiori a quelle nel plasma materno. Gilteritinib è stato distribuito attraverso il latte materno a diversi tessuti dei ratti allattati, ad eccezione del cervello.
Studi di tossicità su animali giovani
Nell’ambito di studi di tossicità condotti nei ratti giovani il livello della dose letale minima
(2,5 mg/kg/die) era molto inferiore a quella dei ratti adulti (20 mg/kg/die). Il tratto gastrointestinale è stato identificato come uno degli organi bersaglio come nei ratti adulti.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Mannitolo (E421) Idrossipropilcellulosa
Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Magnesio stearato
Rivestimento della compressa Ipromellosa
Talco Macrogol
Titanio diossido
Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
4 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non sono richieste particolari condizioni di temperatura per la conservazione di questo medicinale. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister di OPA/alluminio/PVC/alluminio contenenti 21 compresse rivestite con film Ogni confezione contiene 84 compresse rivestite con film.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62
2333 BE Leiden Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/19/1399/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 23/01/2020