Bydureon (Exenatide): sicurezza e modo d’azione
Bydureon (Exenatide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Bydureon è indicato in pazienti adulti, a partire da 18 anni di età, con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti inclusa insulina basale, quando la terapia in uso, insieme alla dieta e all’esercizio fisico, non fornisce un adeguato controllo glicemico.
Per i risultati degli studi relativi alle associazioni, effetti sul controllo glicemico ed eventi cardiovascolari, e sulle popolazioni esaminate, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
Bydureon: come funziona?
Ma come funziona Bydureon? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Bydureon
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, analoghi del recettore GLP-1 (Glucagon – Like Peptide -1) – Codice ATC: A10BJ01.
Meccanismo d’azione
Exenatide è un agonista del recettore del peptide 1 glucagone simile (glucagon-like-peptide-1, GLP-1) che condivide numerose azioni antiiperglicemiche del GLP-1. La sequenza degli aminoacidi di
exenatide si sovrappone in parte a quella del GLP-1 umano. Exenatide ha mostrato in vitro di legarsi al recettore del GLP-1 umano e di attivarlo con un meccanismo di azione mediato dall’Adenosina Mono Fosfato (Adenosine Mono Phosphate, AMP) ciclico e/o da altre vie di segnalazione intracellulare.
Exenatide aumenta la secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas con una modalità glucosio- dipendente. Man mano che la glicemia diminuisce, la secrezione di insulina si riduce. Quando exenatide è stato usato in associazione con metformina e/o tiazolidindione, non è stato osservato nessun aumento dell’incidenza di ipoglicemia rispetto al placebo in associazione con metformina e/o tiazolidindione, ciò può essere dovuto a questo meccanismo insulinotropico glucosio-dipendente (vedere paragrafo 4.4).
Exenatide sopprime la secrezione di glucagone che è noto essere inappropriatamente elevata nei pazienti con diabete di tipo 2. Concentrazioni più basse di glucagone determinano una riduzione dell’output epatico di glucosio. Tuttavia, exenatide non altera la normale risposta del glucagone e le altre risposte ormonali all’ipoglicemia.
Exenatide rallenta lo svuotamento gastrico e di conseguenza riduce la velocità con cui il glucosio introdotto con il pasto compare in circolo.
È stato dimostrato che la somministrazione di exenatide riduce l’assunzione di cibo a seguito di una riduzione dell’appetito e di un aumento del senso di sazietà.
Effetti farmacodinamici
Exenatide migliora il controllo glicemico attraverso gli effetti prolungati sulla riduzione della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete di tipo 2. A differenza del GLP-1 endogeno, exenatide a rilascio prolungato ha un profilo farmacocinetico e farmacodinamico negli uomini adeguato per una somministrazione una volta a settimana.
Uno studio farmacodinamico con exenatide ha dimostrato nei pazienti con diabete di tipo 2 (n=13) un ripristino della prima fase della secrezione dell’insulina e un miglioramento della seconda fase della secrezione dell’insulina in risposta alla somministrazione di un bolo intravenoso di glucosio.
Efficacia e sicurezza clinica
I risultati di due studi clinici con Bydureon BCisee 6 studi clinici a lungo termine con exenatide a rilascio prolungato sono di seguito presentati; questi studi hanno coinvolto 1766 soggetti (556 trattati conBydureon BCise), 53% uomini e 47% donne, 304 soggetti (17%) avevano un’età ?65 anni.
In aggiunta, uno studio di outcome cardiovascolare in doppio cieco controllato verso il placebo (EXSCEL) ha coinvolto 14.752 soggetti con diabete di tipo 2 e qualsiasi livello di rischio CV se aggiunto alla terapia abituale.
Controllo glicemico
Bydureon BCise
In uno studio open-label di 28 settimane, Bydureon BCise è stato confrontato con exenatide a rilascio immediato in soggetti con solo un programma di dieta ed esercizio fisico o con un regime stabile di medicinali ipoglicemizzanti orali. Entrambi i gruppi di trattamento hanno avuto una riduzione di HbA1c rispetto al basale. Bydureon BCise ha dimostrato la superiorità rispetto a exenatide a rilascio immediato nel ridurre l’HbA1c dal basale alla settimana 28 (Tabella 2). Il periodo dello studio di 28 settimane controllato con comparatore è stato seguito da un periodo di estensione di 24 settimane durante il quale tutti i soggetti partecipanti hanno ricevuto un trattamento con il medicinale. L’effetto su HbA1c è rimasto clinicamente significativo nell’arco di 52 settimane, ma è diminuito parzialmente nel tempo nel gruppo che aveva inizialmente ricevuto Bydureon BCise.
Sia i pazienti che hanno ricevuto Bydureon BCise che exenatide a rilascio immediato hanno raggiunto una riduzione di peso alla settimana 28 rispetto al basale (Tabella 2). La differenza tra i due gruppi di trattamento non era significativa. Le riduzioni del peso corporeo sono state sostenute alla settimana 52.
Tabella 2: Risultati di uno studio di 28 settimane con Bydureon BCise versus exenatide a rilascio immediato in associazione solo a dieta ed esercizio fisico o in associazione con un regime stabile di agenti ipoglicemizzanti per via orale (pazienti modified intent to treat1).
| Bydureon BCise 2 mg QW |
Exenatide a rilascio immediato 10 microgrammi due volte al giorno (BID) |
|
|---|---|---|
| N | 229 | 146 |
| HbA1c media (%) | ||
| Basale | 8,5 | 8,5 |
| Variazione dal basale (±ES)2 | -1,4 (±0,1) | -1,0 (±0,1) |
|
Differenza media della variazione dal basale verso exenatide a rilascio immediato (IC 95%)2 |
-0,37* (-0,63, -0,10) |
|
| Pazienti (%) che hanno ottenuto un HbA1c <7%3 | 49 | 43 |
| Peso corporeo medio (kg) | ||
| Basale | 97 | 97 |
| Variazione dal basale (±ES)2 | -1,5 (±0,3) | -1,9 (±0,4) |
| Differenza media della variazione dal basale verso exenatide a rilascio immediato (IC 95%)2 |
+0,40 (-0,48, 1,28) |
|
|
Differenza media dal basale nella glicemia a digiuno (mmol/l) (± SE)2 |
-1,8 (±0,2) | -1,3 (±0,3) |
| Differenza media della variazione dal basale verso exenatide a rilascio immediato (IC 95%)2 |
-0,56 (-1,20, 0,08) |
|
QW = una volta alla settimana, BID = due volte al giorno, N = numero di pazienti per gruppo di trattamento, SE = errore standard, IC = intervallo di confidenza.
* valore p <0,01.
1 Tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
2 Metodo dei minimi quadrati.
3 Ultima osservazione portata a termine (LOCF).
In uno studio open-label di 28 settimane (farmaco orale in cieco), Bydureon BCise è stato confrontato con sitagliptin e placebo nei soggetti che utilizzavano anche metformina a dosi ? 1.500 mg al giorno. Bydureon BCise ha dimostrato di essere superiore sia a sitagliptin che sl placebo nel ridurre l’HbA1c dal basale alla settimana 28 (Tabella 3).
I pazienti che hanno assunto sia Bydureon BCise che sitagliptin hanno raggiunto una riduzione di peso alla settimana 28 rispetto al basale (Tabella 3). La differenza tra i due gruppi di trattamento non era significativa.
Tabella 3: Risultati di uno studio a 28 settimane di Bydureon BCise versus sitagliptin e placebo in associazione a metformina (pazienti modified intent to treat1)
| Bydureon BCise2 mg QW | Sitagliptin 100 mg QD | Placebo QD | |
|---|---|---|---|
| N | 181 | 122 | 61 |
| HbA1c media (%) | |||
| Basale | 8,4 | 8,5 | 8,5 |
| Variazione dal basale (± SE)2 | -1,1 (± 0,1) | -0,8 (± 0,1) | -0,4 (± 0,2) |
| Differenza media della variazione dal basale versus sitagliptin (95 % IC)2 |
-0,38* (-0,70, -0,06) |
||
| Differenza media della variazione dal basale versus placebo (95 % IC)2 |
-0,72** (-1,15, -0,30) |
||
| Pazienti (%) che hanno ricevuto un | 43* | 32 | 25 |
| Bydureon BCise2 mg QW | Sitagliptin 100 mg QD | Placebo QD | |
|---|---|---|---|
| HbA1c < 7 %3 | |||
| Peso corporeo medio (kg) | |||
| Basale | 89 | 88 | 89 |
| Variazione dal basale (± SE)2 | -1,1 (± 0,3) | -1,2 (± 0,3) | + 0,2 (± 0,5) |
| Differenza media della variazione dal basale versus sitagliptin (95 % IC)2 |
+0,07 (-0,73, 0,87) |
||
| Differenza media della variazione dal basale versus placebo (95 % IC)2 |
-1,27# (-2,34, -0,20) |
||
| Variazione media rispetto al basale della glicemia a digiuno (mmol/l) (± SE)2 | -1,2 (±0,2) | -0,6 (±0,3) | +0,5 (±0,4) |
| Differenza media della variazione dal basale versus sitagliptin (95 % IC)2 |
-0,56 (-1,21, 0,09) |
||
| Differenza media della variazione dal basale versus placebo (95 % IC)2 |
-1,71§ (-2,59, -0,83) |
QW = una volta alla settimana, QD = una volta al giorno, N = numero di pazienti per gruppo di trattamento, SE = errore standard, IC = intervallo di confidenza.
* p-value <0.05, ** p-value <0.01, #nominal p-value <0.05, §nominal p-value <0.001.
1 Tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio.
2 Metodo dei minimi quadrati.
3 Ultima osservazione portata a termine (LOCF).
Exenatide a rilascio prolungato
In due studi exenatide 2 mg a rilascio prolungato una volta alla settimana è stato confrontato con exenatide a rilascio immediato 5 mcg somministrato due volte al giorno per 4 settimane, seguito da exenatide a rilascio immediato 10 mcg somministrato due volte al giorno. Uno studio era della durata di 24 settimane (n = 252) e l’altro di 30 settimane (n = 295) seguito da un’estensione in open-label in cui tutti i pazienti sono stati trattati con exenatide 2 mg a rilascio prolungato una volta alla settimana, per ulteriori 7 anni (n = 258). In entrambi gli studi, le diminuzioni di HbA1c erano evidenti in entrambi i gruppi di trattamento già nella prima misurazione di HbA1c dopo trattamento (settimane 4 o 6).
Exenatide a rilascio prolungato ha determinato una riduzione statisticamente significativa di HbA1c
rispetto ai pazienti che hanno ricevuto exenatide a rilascio immediato (Tabella 4).
Un numero di soggetti clinicamente e statisticamente rilevante trattati con exenatide a rilascio prolungato ha raggiunto una riduzione di HbA1c versus exenatide a rilascio immediato, indipendentemente dalla terapia antidiabetica di base in entrambi gli studi.
Un numero di soggetti clinicamente e statisticamente rilevante trattati con exenatide a rilascio prolungato ha raggiunto una riduzione di HbA1c ? 7% o <7% nei due studi (p <0,05 e p ? 0,0001 rispettivamente) versus exenatide a rilascio immediato.
Sia i pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato che a rilascio immediato hanno raggiunto una riduzione di peso rispetto al basale, sebbene la differenza tra i due bracci di trattamento non fosse significativa.
Nell’estensione non controllata dello studio, i pazienti valutabili che passavano da exenatide a rilascio immediato a exenatide a rilascio prolungato alla settimana 30 (n = 121), hanno ottenuto lo stesso miglioramento di HbA1c del – 2,0% alla settimana 52 rispetto al basale cosi come i pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato. Per tutti i pazienti che hanno completato l’estensione dello studio non controllata di 7 anni (n = 122 su 258 pazienti inclusi nella fase di estensione), l’HbA1c è gradualmente aumentata nel tempo dalla settimana 52 in poi, ma è risultata comunque ridotta rispetto al basale dopo 7 anni -1,5% ). La perdita di peso è stata mantenuta per 7 anni in questi pazienti.
Tabella 4: Risultati di due studi di exenatide a rilascio prolungato versus exenatide a rilascio immediato in associazione solo a dieta ed esercizio fisico, a metformina e/o sulfanilurea e a metformina e/o tiazolidindione (pazienti intent to treat)
| Studio a 24 settimane | Exenatide a rilascio prolungato 2 mg |
Exenatide a rilascio immediato 10 microgrammi due volte al giorno |
|---|---|---|
| N | 129 | 123 |
| HbA1c media (%) | ||
| Basale | 8,5 | 8,4 |
| Variazione dal basale (±ES) | -1,6 (±0,1)** | -0,9 (±0,1) |
| Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC 95%) | -0,67 (-0,94, -0,39)** | |
| Pazienti (%) che hanno ottenuto un HbA1c <7% | 58 | 30 |
| Variazione della glicemia a digiuno (mmol/l) (±ES) | -1,4 (±0,2) | -0,3 (±0,2) |
| Peso corporeo medio (kg) | ||
| Basale | 97 | 94 |
| Variazione dal basale (±ES) | -2,3 (±0,4) | -1,4 (±0,4) |
| Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC 95%) | -0,95 (-1,91, 0,01) | |
| Studio a 30 settimane | ||
| N | 148 | 147 |
| HbA1c media (%) | ||
| Basale | 8,3 | 8,3 |
| Variazione dal basale (±ES) | -1,9 (±0,1)* | -1,5 (±0,1) |
| Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC 95%) | -0,33 (-0,54, -0,12)* | |
| Pazienti (%) che hanno ottenuto un HbA1c ?7 % | 73 | 57 |
| Variazione della glicemia a digiuno (mmol/l) (±ES) | -2,3 (±0,2) | -1,4 (±0,2) |
| Peso corporeo medio (kg) | ||
| Basale | 102 | 102 |
| Variazione dal basale (±ES) | -3,7 (±0,5) | -3,6 (±0,5) |
|
Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC 95%) |
-0,08 (-1,29, 1,12) | |
ES = errore standard, IC = intervallo di confidenza, * p <0,05, **p <0,0001
È stato condotto uno studio di 26 settimane in cui exenatide a rilascio prolungato 2 mg è stato confrontato con insulina glargine una volta al giorno. Rispetto al trattamento con insulina glargine, exenatide a rilascio prolungato ha dimostrato una maggiore variazione dell’HbA1c, ha significativamente ridotto il peso corporeo medio ed è stato associato a un minor numero di eventi di ipoglicemia (Tabella 5).
Tabella 5: Risultati di uno studio clinico della durata di 26 settimane su exenatide a rilascio prolungato versus insulina glargine in associazione con metformina da sola o metformina e sulfonilurea (pazienti intent to treat).
|
Exenatide a rilascio prolungato
2 mg |
Insulina glargine1 | |
|---|---|---|
| N | 233 | 223 |
| HbA1c media (%) | ||
| Basale | 8,3 | 8,3 |
| Variazione dal basale (± SE) | -1,5 (± 0,1)* | -1,3 (± 0,1)* |
| Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (95 % IC) | -0,16 (-0,29, -0,03)* | |
|
Pazienti (%) che hanno ottenuto un HbA1c ? 7 % |
62 | 54 |
| Variazione della glicemia a digiuno (mmol/l) (± SE) | -2,1 (± 0,2) | -2,8 (± 0,2) |
| Peso corporeo medio (kg) | ||
| Basale | 91 | 91 |
| Variazione dal basale (± SE) | -2,6 (± 0,2) | +1,4 (±0,2) |
| Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (95 % IC) | -4,05 (-4,57, -3,52)* | |
SE = errore standard, IC= intervallo di confidenza, * p <0,05
1 L’insulina glargine è stata dosata a una concentrazione target di glucosio compresa tra 4,0 e 5,5 mmol/l (da 72 a 100 mg/dl).
La dose media di insulina glargine all’inizio del trattamento è stata di 10,1 UI/die in aumento a 31,1 UI/die per i pazienti trattati con insulina glargine.
I risultati alla settimana 156 erano coerenti con quelli precedentemente riportati nella relazione provvisoria alla settimana 26. Il trattamento con exenatide a rilascio prolungato ha migliorato in maniera persistente e significativa il controllo glicemico e il controllo del peso, rispetto al trattamento con insulina glargine. I risultati sulla sicurezza a 156 settimane sono stati coerenti con quelli riportati a 26 settimane.
In uno studio in doppio cieco della durata di 26 settimane, exenatide a rilascio prolungato è stato confrontato con dosi giornaliere massime di sitagliptin e pioglitazone in soggetti che utilizzavano anche metformina. Tutti i gruppi di trattamento hanno avuto una significativa riduzione di HbA1c
rispetto al basale. Exenatide a rilascio prolungato ha dimostrato superiorità sia verso sitagliptin che pioglitazone nel cambiamento di HbA1c rispetto al basale.
Exenatide a rilascio prolungato ha dimostrato una riduzione di peso significativamente maggiore rispetto a sitagliptin. I pazienti trattati con pioglitazone hanno aumentato il peso (Tabella 6).
Tabella 6: Risultati di uno studio a 26 settimane di exenatide a rilascio prolungato versus
sitagliptin e versus pioglitazone in associazione a metformina (pazienti intent to treat)
|
Exenatide a rilascio prolungato 2 mg |
Sitagliptin 100 mg | Pioglitazone 45 mg | |
|---|---|---|---|
| N | 160 | 166 | 165 |
| HbA1c media (%) | |||
| Basale | 8,6 | 8,5 | 8,5 |
| Variazione dal basale (±ES) | -1,6 (±0,1)* | -0,9 (±0,1)* | -1,2 (±0,1)* |
|
Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC 95%) versus sitagliptin |
-0,63 (-0,89, -0,37)** | ||
|
Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC 95%) versus pioglitazone |
-0,32 (-0,57, -0,06)* | ||
| Pazienti (%) che hanno ottenuto un | 62 | 36 | 49 |
| HbA1c ?7% | |||
|---|---|---|---|
| Variazione della glicemia a digiuno (mmol/l) (±ES) | -1,8 (±0,2) | -0,9 (±0,2) | -1,5 (±0,2) |
| Peso corporeo medio (kg) | |||
| Basale | 89 | 87 | 88 |
| Variazione dal basale (±ES) | -2,3 (±0,3) | -0,8 (±0,3) | +2,8 (±0,3) |
|
Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC 95%) versus sitagliptin |
-1,54 (-2,35, -0,72)* | ||
|
Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC 95%) versus pioglitazone |
-5,10 (-5,91, -4,28)** | ||
ES = errore standard, IC = intervallo di confidenza, * p <0,05, **p <0,0001
In uno studio a 28 settimane, in doppio cieco, l’associazione a rilascio prolungato di exenatide e dapagliflozin è stata confrontata con exenatide a rilascio prolungato da solo e a dapagliflozin da solo in soggetti che stavano assumendo metformina. Tutti i gruppi di trattamento hanno avuto una riduzione in HbA1c, rispetto al valore basale. Il gruppo di trattamento con exenatide a rilascio prolungato e dapagliflozin ha dimostrato riduzioni in HbA1c superiori dal valore basale rispetto a exenatide a rilascio prolungato da solo e a dapagliflozin da solo (Tabella 7).
L’associazione di exenatide a rilascio prolungato e dapagliflozin ha dimostrato una riduzione del peso corporeo significativamente più grande rispetto ad altri medicinali da soli (Tabella 7).
Tabella 7: Risultati di uno studio a 28 settimane di exenatide a rilascio prolungato e dapagliflozin versus exenatide a rilascio prolungato da solo e dapagliflozin da solo, in associazione con metformina (pazienti intent to treat)
|
Exenatide a rilascio prolungato 2 mg QW + Dapagliflozin 10 mg QD |
Exenatide a rilascio prolungato 2 mg QW + Placebo QD |
Dapagliflozin 10 mg QD + Placebo QW |
|
|---|---|---|---|
| N | 228 | 227 | 230 |
| HbA1c media (%) | |||
| Basale | 9,3 | 9,3 | 9,3 |
| Variazione dal basale (±ES)a | -2,0 (±0,1) | -1,6 (±0,1) | -1,4 (±0,1) |
|
Differenza media della variazione dal basale tra l’associazionee singolo medicinale attivo (IC 95%) |
-0,38* (-0,63, -0,13) |
-0,59** (-0,84, -0,34) |
|
|
Pazienti (%) che hanno ottenuto un HbA1c < 7 % |
45 | 27 | 19 |
|
Variazione media dal basale della glicemia a digiuno (mmol/l) (±ES) a |
-3,7 (±0,2) | -2,5 (±0,2) | -2,7 (±0,2) |
|
Differenza media della variazione dal basale tra l’associazione e il singolo medicinale attivo (IC 95 %) |
-1,12** (-1,55, -0,68) |
-0,92** (-1,36, -0,49) |
|
|
Variazione media dal basale della glicemia a 2 ore dopo il pranzo (mmol/l) (?ES)a |
-4,9 (±0,2) | -3,3 (±0,2) | -3,4 (±0,2) |
|
Differenza media della variazione dal basale tra l’associazione e il singolo medicinale attivo (95 % IC) |
-1,54** (-2,10, -0,98) |
-1,49** (-2,04, -0,93) |
|
| Peso corporeo medio (kg) | |||
| Basale | 92 | 89 | 91 |
| Variazione dal basale (±ES)a | -3,6 (±0,3) | -1,6 (±0,3) | -2,2 (±0,3) |
|
Differenza media della variazione dal basale tra l’associazione e il singolo medicinale attivo (IC 95 %) |
-2,00** (-2,79, -1,20) |
-1,33** (-2,12, -0,55) |
|
QW=once weekly=una volta alla settimana, QD=once daily=una volta al giorno, ES=errore standard, IC=intervallo di confidenza, N=numero di pazienti.
a Metodo dei minimi quadrati aggiustato (Metodo LS) e differenza(e) nella variazione nel gruppo di trattamento dai valori del basale alla settimana 28 sono stati modellati usando un modello misto con misurazioni ripetute (MMRM) inclusi trattamento, area geografica, basale HbA1c (< 9,0 % o ? 9,0 %), settimana, e interazione di trattamento per settimana come fattori fissati e valore basale come covariato.
*p < 0,01, **p < 0,001.
P-values sono tutti aggiustati e p-values per molteplicità.
Analisi escludono misurazioni post terapia di salvataggio e post sospensione prematura del medicinale in uso.
In uno studio a doppio cieco della durata di 28 settimane, exenatide a rilascio prolungato aggiunto ad insulina glargine da sola o con metformina è stato confrontato con placebo aggiunto ad insulina glargine da sola o con metformina. L’insulina glargine è stata dosata sulla base della glicemia a digiuno da 4,0 a 5,5 mmol/l (da 72 a 99 mg/dl). Exenatide a rilascio prolungato ha dimostrato una superiorità rispetto al placebo nella riduzione di HbA1c dal basale alla settimana 28 (Tabella 8).
Exenatide a rilascio prolungato ha mostrato una superiorità rispetto al placebo nella riduzione del peso corporeo alla settimana 28 (Tabella 8).
Tabella 8: Risultati di uno studio a 28-settimane di exenatide a rilascio prolungato versus
placebo in associazione con insulina glargine da sola o con metformina (pazienti intent to treat)
|
Exenatide a rilascio prolungato 2 mg + Insulina glarginea |
Placebo + Insulina glarginea |
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|---|---|---|
| N | 230 | 228 |
| HbA1c media (%) | ||
| Basale | 8,5 | 8,5 |
| Variazione dal basale (±ES)b | -1,0 (±0,1) | -0,2 (±0,1) |
| Differenza media della variazione dal basale tra i | -0,74* | |
| trattamenti (IC 95%) | (-0,94, -0,54) | |
|
Pazienti (%) che hanno ottenuto un HbA1c < 7 % c |
33* | 7 |
| Peso corporeo medio (kg) | ||
| Basale | 94 | 94 |
| Variazione dal basale (± ES)b | -1,0 (±0,3) | 0,5 (±0,3) |
| Variazione media dal valore basale tra i | -1,52* | |
| trattamenti (IC 95%) | (-2,19, -0,85) | |
|
Variazione dal basale del glucosio plasmatico nelle 2 ore dal post-prandiale (mmol/l) (± ES)b,d |
-1,6 (±0,3) | -0,1 (±0,3) |
| Variazione media dal valore basale tra i | -1,54* | |
| trattamenti (IC 95%) | (-2,17, -0,91) | |
N=numero di pazienti in ogni gruppo di trattamento, ES = errore standard, IC= intervallo di confidenza, *p-value
<0.001 (aggiustato per moltiplicità).
a. Il LS significa che la modifica della dose media giornaliera di insulina è stata di 1,6 unità per il gruppo di exenatide a rilascio prolungato e 3,5 unità per il gruppo placebo.
b. Metodo dei minimi quadrati aggiustato (Metodo LS) e differenza(e) tra i gruppi di trattamento nella variazione dal basale alla settimana 28 sono stati messi in un modello usando un modello misto con misurazioni ripetute (MMRM) che ha incluso trattamento, area geografica, HbA1c basale (< 9,0 % o ? 9,0
%), trattamento al basale di SU (si o no), settimana, e interazione trattamento per settimana come fattori fissi e valore basale come covariata. Il cambiamento assoluto nella glicemia 2 ore post prandiale alla settimana 28 è modellata in modo simile utilizzando ANCOVA.
c. Tutti i pazienti con dati di endpoint mancanti sono stati classificati come non-responsivi.
d. Dopo un test standard di tolleranza del pasto.
Le analisi escludono le misurazioni post terapia di soccorso e post discontinuazione prematura del farmaco in studio
Valutazione cardiovascolare
EXSCEL era uno studio pragmatico di outcome cardiovascolare (CV) in pazienti con diabete di tipo 2 e qualsiasi livello di rischio CV. Un totale di 14.752 pazienti erano randomizzati 1:1 per entrambi exenatide 2 mg a rilascio prolungato una volta a settimana o placebo, aggiunto alla terapia abituale che potrebbe includere l’utilizzo di inibitori dell’ SGLT2.I pazienti sono stati seguiti come in una pratica clinica di routine per una media di 38.7 mesi con una durata media del trattamento di 27.8 mesi. Lo stato vitale era noto al termine dello studio per il 98.9% e il 98.8% dei pazienti trattati nel gruppo con exenatide a rilascio prolungato e placebo, rispettivamente. L’età media all’inizio dello studio era 62 anni (con l’8,5% dei pazienti di età ?75). Approssimativamente il 62% dei pazienti era di sesso maschile. La media dell’Indice di Massa Corporea (IMC) era di 32.7 kg/m2 e la media di durata del diabete era 13,1 anni. La media della HbA1c
era 8.1% . Approssimativamente il 49,3% ha una lieve insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] da ?60 a ?89 mL/min/1.73 m2) e il 21.6% ha un’insufficienza renale moderata (eGFR da ?30 a ?59 mL/min/1.73 m2).
Complessivamente, il 26.9% dei pazienti non ha avuto alcun evento CV precedente, il 73.1% ha avuto almeno un precedente evento CV.
L’endpoint primario di sicurezza (non inferiorità) ed efficacia (superiorità) in EXSCEL era il tempo fino al primo Evento Avverso Cardiaco Confermato (MACE): morte cardiovascolare (CV)- correlata, infarto miocardico (IM) non fatale o ictus non fatale. La mortalità correlata a tutte le cause era valutata dall’endpoint secondario iniziale.
Exenatide a rilascio prolungato non aumenta il rischio cardiovascolare in pazienti con diabete mellito di tipo 2 paragonato al placebo se aggiunto alla terapia abituale (HR:0.91; 95% IC: 0.832, 1.004; P<0.001 per non-inferiorità) vedere Figura 1. In un’analisi dei sottogruppi pre-specificati in EXSCEL, l’HR per MACE era 0,86 (95% IC: 0,77–0,97) nei pazienti con eGFR basale ? 60 mL/min/1,73 m2 e 1,01 (95% IC: 0,86–1,19) in pazienti con eGFR basale < 60 mL/min/1,73 m2. I risultati degli endpoints compositi primario e secondario sono mostrati in Figura 2.
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Pazienti per evento (%)
Figura 1: Tempo fino al primo giudicato MACE (pazienti intent to treat)
Exenatide
Placebo
Exenatide vs Placebo:
HR (95% CI) 0.91 (0.832, 1.004)
Exenatide
Number at Risk
Mesi dalla Randomizzazione
Placebo
HR=hazard ratio, CI=intervallo di confidenza
Figura 2: Forest Plot: Analisi degli Endpoints primario e secondario (pazienti intent to treat)
Hazard Ratio Exenatide Placebo
MACE
Morte da tutte le cause
Morte CV-correlata Infarto del Miocardio
Ospedalizzazione per SCA Ospedalizzazione per
HF
n (%) Event Rate n (%) Event Rate HR (95% CI)1
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)
<-Exenatide favored- -Placebo favored->
SCA=sindrome coronarica acuta; IC= intervallo di confidenza; CV= cardiovascolare; HF=insufficienza cardiaca
; HR=hazard ratio; MACE=evento avverso cardiaco maggiore; MI=infarto miocardico; n=numero di pazienti con un evento; N=numero di pazienti nel gruppo di trattamento.
1 HR (attivo/placebo) e IC sono basati sul modello degli hazards di regressione di Cox, stratificato da un evento CV precedente, con un gruppo di trattamento solo come esplicativa.
Il bisogno di un anti iperglicemico aggiuntivo era ridotto del 33% nel gruppo trattato con exenatide a rilascio prolungato (incidenza di esposizione corretta del 10.5 per 100 pt-anno) in confronto al gruppo trattato con il placebo (incidenza di esposizione corretta del 15.7 per 100 pt-anno). Una riduzione della HbA1c era osservata nel corso del trial clinici con una differenza di trattamento complessiva del
-0.53% (exenatide a rilascio prolungato vs. placebo).
Peso corporeo
Una riduzione del peso corporeo rispetto al basale è stata osservata in tutti gli studi con formulazioni di exenatide a rilascio prolungato. Questa riduzione del peso corporeo è stata osservata indipendentemente dal verificarsi di nausea sebbene la riduzione fosse maggiore nel gruppo con la nausea (riduzione media da -1,9 kg a -5,2 kg in presenza di nausea rispetto a una riduzione da -1,0 kg a – 2,9 kg con assenza di nausea).
Glicemia plasmatica/sierica
Il trattamento con exenatide a rilascio prolungato ha determinato riduzioni significative della glicemia plasmatica/sierica a digiuno, queste riduzioni sono state osservate già dopo 4 settimane. Nello studio controllato verso placebo con insulina glargine, alla settimana 28 la variazione dal basale della glicemia a digiuno è stata di -0,7 mmol/l per il gruppo con exenatide a rilascio prolungato e
-0,1 mmol/l per il gruppo con placebo.
Ulteriori riduzioni sono state osservate nelle concentrazioni postprandiali.
Per entrambe le formulazioni di exenatide a rilascio prolungato, il miglioramento della glicemia plasmatica a digiuno è stato mantenuto per 52 settimane.
Funzione beta-cellulare
Gli studi clinici con formulazioni di exenatide a rilascio prolungato hanno indicato un miglioramento della funzione beta-cellulare, usando metodi di misurazione come “l’homeostasis model assessment” (HOMA-B). La durata dell’effetto sulla funzione beta-cellulare è stata mantenuta per 52 settimane.
Pressione del sangue
Negli studi con formulazioni di exenatide a rilascio prolungato è stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica (da 0,8 mmHg a 4,7 mmHg). In uno studio di confronto con exenatide a rilascio immediato a 30 settimane sia exenatide a rilascio prolungato che exenatide a rilascio immediato hanno ridotto in maniera significativa la pressione del sangue sistolica dal valore basale (4,7±1,1 mmHg e 3,4±1,1 mmHg rispettivamente) e la differenza tra i trattamenti non è stata significativa. Il miglioramento della pressione sanguigna è stato mantenuto per 52 settimane.
Nello studio con insulina glargine controllato verso placebo, alla settimana 28 le variazioni dal basale nella pressione del sangue sistolica è stata di -2,6 mmHg per il gruppo trattato con exenatide a rilascio prolungato e di -0,7 mmHg per il gruppo con placebo.
Alla settimana 28 il trattamento con exenatide a rilascio prolungato in associazione e dapagliflozin
ha determinato una riduzione significativa di -4,3±0,8 mmHg del cambiamento medio nella pressione sanguigna sistolica rispetto a exenatide a rilascio prolungato da solo di -1,2±0,8 mmHg (p<0,01) o a dapagliflozin da solo di -1,8±0,8 mmHg (p<0,05).
Lipidi a digiuno
Exenatide a rilascio prolungato non ha mostrato effetti negativi sui parametri dei lipidi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con formulazioni di exenatide a rilascio prolungato in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Bydureon: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Bydureon, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Bydureon
Le caratteristiche di assorbimento di exenatide riflettono le caratteristiche del rilascio prolungato proprie della formulazione di exenatide a rilascio prolungato. Una volta assorbito in circolo, exenatide viene distribuito ed eliminato secondo le proprietà farmacocinetiche sistemiche conosciute (come descritte in questo paragrafo).
Assorbimento
Dopo la somministrazione settimanale di Bydureon BCise 2 mg , le concentrazioni medie di exenatide hanno superato le concentrazioni minime efficaci (~50 pg/ml) in 2 settimane con un aumento graduale della concentrazione plasmatica media di exenatide fino alla settimana 8. Successivamente sono state mantenute delle concentrazioni di exenatide di circa 153-208 pg/ml indicando che è stato raggiunto lo stato stazionario. Le concentrazioni di exenatide allo stato stazionario sono mantenute nell’intervallo di tempo di una settimana tra i dosaggi con una minima fluttuazione (di picchi e depressioni) da questa concentrazione terapeutica media.
Distribuzione
Il volume apparente medio di distribuzione di exenatide dopo somministrazione sottocutanea di una singola dose di exenatide è 28 l.
Biotrasformazione ed eliminazione
Studi non clinici hanno mostrato che exenatide è eliminato principalmente per filtrazione glomerulare con successiva degradazione proteolitica. La clearance apparente media di exenatide è 9 l/h. Queste caratteristiche farmacocinetiche di exenatide sono indipendenti dalla dose. Circa 10 settimane dopo la sospensione della terapia con exenatide a rilascio prolungato, le concentrazioni plasmatiche medie di exenatide sono scese sotto le concentrazioni minime rilevabili.
Popolazioni speciali
Danno renale
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle concentrazioni di exenatide allo stadio stazionario o nella tollerabilità in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (eGFR da 30 a 89 ml/min/1,73m2) trattati con Bydureon BCiserispetto a quelli con funzionalità renale normale.
Insufficienza epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica non sono stati condotti studi di farmacocinetica. Exenatide è eliminato principalmente per via renale; pertanto, non è atteso che una disfunzione epatica alteri le concentrazioni plasmatiche di exenatide.
Sesso, etnia e peso corporeo
Sesso, etnia e peso corporeo non hanno un’influenza clinicamente rilevante sulle proprietà farmacocinetiche di exenatide.
Anziani
I dati nei pazienti anziani sono limitati, ma non suggeriscono alcuna variazione marcata nell’esposizione ad exenatide con l’aumento dell’età fino a circa 75 anni.
In uno studio di farmacocinetica con exenatide a rilascio immediato in pazienti con diabete di tipo 2, la somministrazione di exenatide (10 microgrammi) ha determinato un aumento medio dell’AUC di exenatide del 36% in 15 soggetti anziani di età compresa tra 75 e 85 anni rispetto a 15 soggetti di età tra 45 e 65 anni probabilmente in relazione alla ridotta funzionalità renale nel gruppo di età maggiore (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
In uno studio di farmacocinetica con exenatide a rilascio immediato su 13 pazienti con diabete di tipo 2 di età compresa tra i 12 e 16 anni, la somministrazione di exenatide (5 microgrammi) in dose
singola ha determinato valori leggermente inferiori dell’AUC media (16% inferiore) e della Cmax (25%
inferiore) rispetto a quelli osservati in pazienti adulti. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con exenatide a rilascio prolungato nella popolazione pediatrica.
Bydureon: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Bydureon agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Bydureon è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Bydureon: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità condotti con formulazioni di exenatide a rilascio immediato o exenatide a rilascio prolungato.
Tumori tiroidei sono stati osservati in ratti e topi con agonisti del recettore GLP-1 a lunga durata d’azione. In uno studio di carcinogenesi a 2 anni sul ratto con exenatide a rilascio prolungato, è stata osservata un’aumentata incidenza di adenomi delle cellule C e carcinomi a cellule C a dosi ?2 volte l’esposizione sistemica umana in base all’AUC. La rilevanza clinica di questi risultati è attualmente sconosciuta.
Gli studi su animali con exenatide non hanno indicato effetti dannosi diretti sulla fertilità; alte dosi di exenatide hanno causato effetti sullo scheletro e ridotto lo sviluppo fetale e neonatale.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Bydureon: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Bydureon
Bydureon: interazioni
Durante l’uso contemporaneo di warfarin ed exenatide sono stati riportati spontaneamente casi di aumentato Rapporto Normalizzato Internazionale (International Normalised Ratio, INR), talvolta associati a sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Ipoglicemia
Quando negli studi clinici exenatide a rilascio prolungato è stato usato in associazione ad una sulfanilurea, il rischio di ipoglicemia è aumentato. Inoltre, negli studi clinici, i pazienti con lieve danno renale, sottoposti al trattamento in associazione ad una sulfanilurea, hanno avuto un aumento dell’incidenza dell’ipoglicemia rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato all’uso di una sulfanilurea, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose della sulfanilurea.
Rapida perdita di peso
In pazienti trattati con exenatide è stata osservata una rapida perdita di peso >1,5 kg a settimana. Una perdita di peso di questa entità può avere conseguenze dannose. Pazienti con rapida perdita di peso devono essere monitorati per i segni e sintomi di colelitiasi.
Interruzione del trattamento
Dopo l’interruzione, l’effetto di exenatide a rilascio prolungato può continuare dal momento che i livelli plasmatici di exenatide diminuiscono nell’arco di 10 settimane. La scelta di altri medicinali e la scelta della dose devono essere valutate di conseguenza, poiché le reazioni avverse possono continuare e l’efficacia può persistere, almeno in parte, fino a quando i livelli di exenatide non diminuiscono.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sulfaniluree
La dose di una sulfanilurea potrebbe richiedere un aggiustamento dovuto all’aumentato rischio di ipoglicemia associata alla terapia con sulfanilurea (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Svuotamento gastrico
I risultati di uno studio che usa paracetamolo come marcatore dello svuotamento gastrico suggeriscono che l’effetto di exenatide a rilascio prolungato sul rallentamento dello svuotamento gastrico sia minore e non si prevede che determini delle riduzioni clinicamente significative della velocità e del grado dell’assorbimento dei medicinali orali somministrati contemporaneamente. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose per i medicinali sensibili al ritardato svuotamento gastrico.
Quando, dopo 14 settimane di terapia con exenatide a rilascio prolungato, sono stati somministrati 1000 mg di paracetamolo in compresse, indipendentemente dai pasti, non sono state osservate variazioni significative dell’area sotto la curva (Area Under the Curve, AUC) del paracetamolo rispetto al periodo di controllo. La concentrazione ematica di picco (Cmax) del paracetamolo è diminuita del 16% (a digiuno) e del 5% (a stomaco pieno) e il tempo per raggiungere la C max (tmax) è aumentato da circa 1 ora nel periodo di controllo a 1,4 ore (a digiuno) e 1,3 ore (a stomaco pieno).
I seguenti studi di interazione sono stati condotti usando 10 microgrammi di exenatide a rilascio immediato ma non con formulazioni di exenatide a rilascio prolungato:
Quando warfarin è stato somministrato 35 minuti dopo exenatide a rilascio immediato, è stato osservato un ritardo del tmax di circa 2 ore. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla Cmax o l’AUC. È stato riportato spontaneamente un aumentato valore dell’INR durante l’uso concomitante di warfarin e exenatide a rilascio prolungato. L’INR deve essere controllato all’inizio
della terapia di exenatide a rilascio prolungato nei pazienti in trattamento con warfarin e/o derivati cumarinici (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
Inibitori della Idrossi metil glutaril coenzima A (HMG CoA) reduttasi
L’AUC e la Cmax di lovastatina sono state diminuite rispettivamente di circa il 40% e 28%, e il tmax è stato ritardato di circa 4 ore quando exenatide a rilascio immediato è stato somministrato in associazione ad una singola dose di lovastatina (40 mg) rispetto a lovastatina somministrata da sola. Negli studi clinici a 30 settimane, controllati con placebo, con exenatide a rilascio immediato, l’uso concomitante di exenatide con inibitori della HMG CoA reduttasi non è stato associato ad una corrispondente variazione del profilo lipidico (vedere paragrafo 5.1). Non è richiesto un aggiustamento predeterminato della dose; tuttavia, i profili lipidici devono essere monitorati in maniera appropriata.
In studi di interazione dell’effetto di exenatide a rilascio immediato sulla digossina e sul lisinopril non sono stati osservati effetti clinici rilevanti sulla Cmax o sull’AUC; tuttavia, è stato osservato un ritardo del tmax di circa 2 ore.
Etinilestradiolo e levonorgestrel
La somministrazione di un contraccettivo orale combinato (30 microgrammi di etinilestradiolo più 150 microgrammi di levonorgestrel) un’ora prima di exenatide a rilascio immediato non ha modificato l’AUC, la Cmax o la Cmin di etinilestradiolo o levonorgestrel. La somministrazione del contraccettivo orale combinato 35 minuti dopo exenatide non ha modificato l’AUC, ma ha determinato una riduzione del 45% della Cmax di etinilestradiolo e una riduzione del 27-41% della Cmax di levonorgestrel ed un ritardo di 2-4 ore del tmax dovuto allo svuotamento gastrico più lento. La riduzione della Cmax è di limitata rilevanza clinica e non è necessario nessun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione con exenatide solo negli adulti.
Bydureon: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Bydureon: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Exenatide a rilascio prolungato altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando exenatide a rilascio prolungato viene usato in associazione ad una sulfanilurea, i pazienti devono essere informati di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando un veicolo o usando un macchinario.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco