Isocef (Ceftibuten): sicurezza e modo d’azione
Isocef (Ceftibuten) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Isocef è indicato nel trattamento delle infezioni dovute a patogeni sensibili, in particolare:
Infezioni delle altevie respiratorie: faringiti, tonsilliti, sinusiti, otite media.
Infezioni delle basse vie respiratorie: bronchite, polmonite primaria acquisita in comunità, broncopolmonite.
Infezioni delle vie urinarie: pielite acuta e cronica, cistopielite, cistite, uretrite. Come medicinale di seconda scelta nella uretrite acuta gonococcica non complicata.
Isocef: come funziona?
Ma come funziona Isocef? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Isocef
Non sono state riscontrate manifestazioni tossiche a seguito di un accidentale sovradosaggio di Isocef.
Può essere indicata una lavanda gastrica, non esiste un antidoto specifico. Elevate quantità di Isocefpossono essere rimosse dalla circolazione sanguigna per mezzo dell’emodialisi. Non è stata determinata l’effettiva rimozione effettuata dalla dialisi peritoneale.
In soggetti adulti volontari sani che hanno assunto singole dosi fino a due grammi di Isocefnon sono state osservate reazioni avverse serie e tutti gli esami di laboratorio e clinici hanno mostrato valori normali.
Isocef: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Isocef, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Isocef
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici beta-lattamici. Cefalosporine. Codice ATC: J01DD14
ISOCEF è un antibiotico cefalosporinico semisintetico.
Il ceftibuten possiede un ampio spettro d’attività battericida nei confronti di batteri Gram-negativi e batteri Gram-positivi.
Il ceftibuten ha dimostrato di possedere un’elevata attività (bassa MIC) contro
E. Coli, Klebsiella sp., Proteus, Salmonella spp., Haemophilus influenzae e Streptococcus pyogenes.
È attivo anche nei confronti di Citrobacter sp., Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Enterobacter spp., Serratia spp. e Streptococcus pneumoniae.
I microorganismi sensibili comprendono specie frequentemente coinvolte nelle infezioni delle alte e basse vie respiratorie e nelle infezioni acute e complicate delle vie urinarie.
Non è attivo nei confronti di Stafilococchi, Enterococchi o Pseudomonas spp. Tuttavia, questi organismi non sono comunemente implicati nelle indicazioni proposte per ceftibuten.
Attività antibatterica e meccanismo d’azione
Come per la gran parte degli antibiotici beta-lattamici, l’attività battericida del ceftibuten deriva dall’inibizione della sintesi della parete cellulare.
Grazie alla sua struttura chimica il ceftibuten è altamente stabile nei confronti delle beta-lattamasi.
Molti microorganismi produttori di beta-lattamasi resistenti alle penicilline o ad altre cefalosporine possono essere inibiti dal ceftibuten.
Il ceftibuten è altamente stabile nei confronti delle cefalosporinasi cromosomiche e delle penicillinasi mediate dai plasmidi, tranne per le beta- lattamasi prodotte da B. fragilis.
Il ceftibuten si lega essenzialmente alle PBP-3 di E. Coli, dando origine a dosi pari a 1/4-1/2 della concentrazione minima inibente (MIC), alla formazione di forme filamentose, mentre si osserva lisi a dosi pari a 2 volte la MIC.
La concentrazione minima battericida (CMB) per E. Coli sensibile e resistente ad ampicillina è quasi uguale alla MIC.
Una elevata biodisponibilità nei liquidi extracellulari consente al ceftibuten di agire su patogeni solo moderatamente sensibili "in vitro" (vedì farmacocìnetìca).
Test di sensibilità:
Test di sensiblità di diluizione in brodo
Metodi quantitativi sono usati per determinare le concentrazioni minime inibenti (MIC) antimicrobiche. Queste MIC forniscono delle stime sulla sensibilità dei batteri ai composti antimicrobici. Le MIC devono essere determinate usando una procedura standardizzata. Le procedure standardizzate si basano su un metodo di diluizione con concentrazioni di inoculo standardizzate e concentrazioni di ceftibuten polvere standardizzate. Procedure standardizzate e criteri interpretativi (breakpoint) sono fornite dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI; documento M07-A9) come anche dal European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
I valori delle MIC devono essere interpretati in base ai breakpoint stabiliti dal CLSI (Tabella 1) o dall’EUCAST (tabella 2).
Tabella 1: CLSI MIC Breakpoint
| Organismo | Sensibile | Intermedio | Resistente |
|---|
| Enterobacteriaceae |
? 8 mg/l * |
16 mg/l* |
? 32 mg/l * |
|---|---|---|---|
|
Haemophilus influenzae e H. parainfluenzae*** |
? 2 mg/l ** |
*si applica soltanto a isolati del tratto urinario.
**Per alcune combinazioni organismo/antimicrobico, l’assenza o la rara insorgenza di ceppi resistenti preclude la definizione di categorie di risultati diverse da “sensibile”. Per i ceppi indicativi di una categoria ”non sensibile”, l’identificazione dell’organismo e i risultati del test di sensibilità antimicrobica devono essere confermati (M100-S23).
***Haemophilus spp. devono essere testate nell’Haemophilus Test Medium (HTM).
Tabella 2: EUCAST MIC Breakpoint
| Organismo | Sensibile | Resistente |
|---|---|---|
|
Enterobacteriaceae UTI solamente |
? 1 mg/l | >1 mg/l |
|
Haemophilus influenzae |
? 1 mg/l | >1 mg/l |
Sensibilità di diffusionesu disco
Anche i metodi quantitativi che richiedono una misurazione dei diametri della zona forniscono delle stime sulla sensibilità dei batteri ai composti antimicrobici. Una tale procedura standardizzata richiede l’uso di concentrazioni di inoculo standardizzate e dischi di carta impregnati con 30 mcg di ceftibuten. I risultati devono essere interpretati in base ai breakpoint di diffusione su disco del CLSI (Tabella 3) o dell’EUCAST (Tabella 4).
Tabella 2: Breakpoint per la diffusione su disco del CLSI (diametro della zona in mm)
| Organismo | Sensibile | Intermedio | Resistente |
|---|---|---|---|
| Enterobacteriaceae* |
? 21 mm * |
18-20 mm* |
? 17 mm * |
|
Haemophilus influenzae e H. parainfluenzae*** |
? 28 mm ** |
*si applica soltanto a isolati del tratto urinario.
**Per alcune combinazioni organismo/antimicrobico, l’assenza o la rara insorgenza di ceppi resistenti preclude la definizione di categorie di risultati diverse da “sensibile”. Per i ceppi indicativi di una categoria “non sensibile”, l’identificazione dell’organismo e i risultati del test di sensibilità antimicrobica devono essere confermati (M100-S23).
***Haemophilus spp. devono essere testate nell’Haemophilus Test Medium (HTM).
Per streptococchi del gruppo A soltanto un isolato che è sensibile alla penicillina (diametro della zona ?24 mm usando un disco da 10 unità) può essere considerato sensibile a ceftibuten quando usato per un’indicazione approvata.
Tabella 4: Breakpoint di diffusione su disco dell’EUCAST (diametro della zona in mm)
| Organismo | Sensibile | Resistente |
|---|---|---|
|
Enterobacteriaceae UTI solamente |
? 23 mm | <23 mm |
|
Haemophilus influenzae* |
? 25 mm | <25 mm |
*uso di Mueller Hinton agar con sangue defibrinato di cavallo al
5% e 20 mg/l di ?-NAD (MH-F)
Controllo di qualità
Le procedure standardizzate, quali i test di diluizione in brodo e di diffusione su dico, richiedono l’utilizzo di ceppi per il controllo di qualità di laboratorio.
Gli intervalli del controllo di qualità sono stati approvati dal CLSI (Tabella 5 test della diluizione in brodo; Tabella 6 test della diffusione su disco) e dall’EUCAST (Tabella 7 test della diluizione in brodo; Tabella 8 test della diffusione su disco).
Tabella 5: Intervalli del controllo di qualità del CLSI per il est della diluizione in brodo
| Organismo |
Intervalli del controllo di qualità (mg/l) |
|---|---|
| Escherichia coli ATCC 25922 | 0,12-0,5 mg/l |
|
Haemophilus influenzae ATCC 49247 |
0,25-1 mg/l |
Tabella 6: Intervalli del controllo di qualità del CLSI per il test di diffusione su dico (disco da 30 mcg di ceftibuten)
| Organismo |
Intervalli del controllo di qualità (mm) |
|---|---|
| Escherichia coli ATCC 25922 | 27-35 mm |
|
Haemophilus influenzae ATCC 49247 |
29-36 mm |
Tabella 7: Intervalli del controllo di qualità dell’EUCAST per il test della diluizione in brodo
| Organismo |
Intervalli del controllo di qualità (mg/l) |
|
|---|---|---|
| Target | Range | |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 0,25 mg/l | 0,12-0,5 mg/l |
|
Haemophilus influenzae ATCC 49766 |
0,03 mg/l |
0,016-0,06 mg /l |
Tabella 8: Intervalli del controllo di qualità dell’EUCAST per il test di diffusione su disco (disco da 30 mcg di ceftibuten)
| Organismo |
Intervalli del controllo di qualità (mm) |
|
|---|---|---|
| Target | Range | |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 31 | 27-35 mm |
|
Haemophilus influenzae NCTC 8468 |
33 | 30-36 mm |
Attività antibatterica "in vitro"
Il ceftibuten evidenzia una spiccata attività battericida; il numero delle cellule batteriche vive declina nettamente a concentrazioni pari al 50% o più della MIC; a concentrazioni pari a 2 volte la MIC la mortalità è del 99,9% con nessuna ricrescita osservata nelle 24 ore.
Nei volontari sani trattati con dosi fino a 2 g di ISOCEF, non sono stati osservati effetti collaterali gravi e tutti i parametri di laboratorio sono rimasti entro i limiti normali.
Isocef: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Isocef agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Isocef è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Isocef: dati sulla sicurezza
Le dosi somministrate oralmente sono ben assorbite, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima in 2-3 ore.
Il picco medio plasmatico dopo somministrazione orale di una dose singola di
200 mg è pari a 9,9 mcg/ml (range: 7,7-11,9 mcg/ml); mentre dopo somministrazione di una dose orale singola di 400 mg il picco medio plasmatico è circa pari a 17,0 mcg/ml (range: 9,5-29,9).
Quando somministrato per via orale in assenza di cibo, l’assorbimento è intorno al 90% della dose, valutato sulla base del recupero urinario.
La somministrazione concomitante di 400 mg di ISOCEF capsule con un pasto ad alto contenuto calorico (800 calorie) e ricco di lipidi rallenta ma non diminuisce l’assorbimento di ceftibuten, mentre, come dimostrato da alcuni studi, rallenta e diminuisce l’assorbimento di ISOCEF sospensione.
Il ceftibuten penetra facilmente nei fluidi interstiziali, raggiungendo concentrazioni simili a quelle sieriche, che si mantengono più a lungo.
Il metabolita principale, trans-ceftibuten, che possiede una attività antibiotica 8 volte inferiore al ceftibuten, rappresenta il 7,2-9,2% della quantità di farmaco totale escreto.
Il ceftibuten è escreto per via renale e il 62-68% della dose somministrata viene escreta in forma immodificata nelle urine.
La clearance renale è quasi identica alla clearance totale, indicando che il ceftibuten viene eliminato principalmente per via renale.
L’emivita del ceftibuten in soggetti sani è di circa 2-2,3 ore. In soggetti con modesta alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina da 30 a 49 ml/min) la emivita plasmatica media è prolungata a 7,1 ore.
Il farmaco è dializzabile sia con l’emodialisi che con la dialisi peritoneale in quantità pari al 65% della dose.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Isocef: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Isocef
Isocef: interazioni
Isocef granulato contiene saccarosio.I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di saccarasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale Isocef granulato per sospensione orale contiene sodio benzoato. Nei neonati può aumentare il rischio di ittero.
All’apertura del flacone o delle bustine si può riscontrare un odore sulfureo che non altera la qualità del prodotto. Dopo ricostituzione, l’odore sulfureo scompare.
Isocef: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Isocef: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono disponibili studi controllati ed adeguati sull’uso del medicinale in donne in gravidanza o durante le doglie o il parto. Poiché attualmente non c’è esperienza clinica nell’uso di ceftibuten durante la gravidanza il prodotto deve essere somministrato solo quando realmente necessario, sotto il diretto controllo del medico. Poiché gli studi sulla riproduzione effettuati negli animali non sempre sono predittivi per gli esseri umani, la somministrazione di Isocef durante la gravidanza e l’allattamento deve essere valutata in termini di rischio potenziale e beneficio sia per la madre che per il feto.
Allattamento
Ceftibuten è escreto nel latte materno, pertanto i lattanti possono manifestare modifiche nella flora intestinale con diarrea e colonizzazione di lieviti, tali da richiedere l’eventuale sospensione dell’allattamento.
A causa dello sviluppo di una possibile sensibilizzazione, Isocefdeve essere somministrato durante l’allattamento solo quando i benefici siano chiaramente maggiori dei rischi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco