Nustendi (Acido Bempedoico + Ezetimibe): sicurezza e modo d’azione
Nustendi (Acido Bempedoico + Ezetimibe) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Nustendi è indicato negli adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta:
in combinazione con una statina nei pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi di colesterolo-lipoproteina a bassa densità (low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C) con la dose massima tollerata di una statina oltre a ezetimibe (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4),
in monoterapia in pazienti intolleranti alle statine o nei quali ne è controindicato l’uso, e che non sono in grado di raggiungere gli obiettivi di LDL-C solo con ezetimibe,
nei pazienti già in trattamento con l’associazione di acido bempedoico ed ezetimibe sotto forma di compresse distinte con o senza statina.
Nustendi: come funziona?
Ma come funziona Nustendi? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Nustendi
Categoria farmacoterapeutica: <non ancora assegnata>
, codice ATC: <non ancora assegnato>
Meccanismo d’azione
Nustendi contiene acido bempedoico ed ezetimibe, due composti che abbassano l’LDL-C con meccanismi d’azione complementari: inibizione della sintesi del colesterolo nel fegato e dell’assorbimento del colesterolo nell’intestino.
Acido bempedoico
L’acido bempedoico è un inibitore dell’adenosin-trifosfato-citrato-liasi (ACL) che abbassa l’LDL-C mediante l’inibizione della sintesi del colesterolo nel fegato. L’ACL è un enzima a monte della 3- idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi nel percorso di biosintesi del colesterolo. L’acido bempedoico necessita dell’attivazione del coenzima A (CoA) da parte dell’acil-CoA sintetasi 1 a catena molto lunga (ACSVL1) in ETC-1002-CoA. L’ACSVL1 si esprime principalmente nel fegato e non nel muscolo scheletrico. L’inibizione dell’ACL da parte di ETC-1002-CoA si traduce in una riduzione della sintesi del colesterolo nel fegato e abbassa l’LDL-C nel sangue attraverso una sovraregolazione dei recettori delle lipoproteine a bassa densità. Inoltre, l’inibizione dell’ACL da parte di ETC-1002-CoA si traduce in una concomitante soppressione della biosintesi degli acidi grassi epatici.
Ezetimibe
Ezetimibe riduce il colesterolo nel sangue inibendone l’assorbimento da parte dell’intestino tenue. È stato dimostrato che il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore di steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), coinvolto nell’assorbimento intestinale di colesterolo e fitosteroli. Ezetimibe si localizza sull’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, determinando una diminuzione dell’apporto di colesterolo intestinale al fegato.
Effetti farmacodinamici
La somministrazione di acido bempedoico ed ezetimibe, in monoterapia e in combinazione con altri medicinali ipolipemizzanti, diminuisce l’LDL-C, il colesterolo lipoproteico non ad alta densità (non- HDL-C), l’apolipoproteina B (apo B) e il colesterolo totale (TC) nei pazienti con ipercolesterolemia o dislipidemia mista.
Considerato che i pazienti affetti da diabete sono esposti a un rischio maggiore di malattie cardiovascolari aterosclerotiche, gli studi clinici sull’acido bempedoico hanno incluso pazienti con diabete mellito. Nel sottoinsieme dei pazienti affetti da diabete, sono stati osservati livelli inferiori di emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al placebo (in media lo 0,2%). Nei pazienti senza diabete, non è stata osservata alcuna differenza di HbA1c tra l’acido bempedoico e il placebo e non vi sono state differenze nei tassi di ipoglicemia.
Elettrofisiologia del cuore
È stata condotta una sperimentazione sul QT in riferimento all’acido bempedoico. Alla dose di 240 mg (1,3 volte la dose raccomandata approvata), l’acido bempedoico non prolunga l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante.
L’effetto di ezetimibe o del regime combinato di Nustendi sull’intervallo QT non è stato valutato. Efficacia e sicurezza clinica
È stato dimostrato che ezetimibe 10 mg riduce la frequenza di eventi cardiovascolari. Non è stato determinato l’effetto dell’acido bempedoico sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolari.
L’efficacia di Nustendi è stata valutata in un’analisi di sensibilità condotta su 301 pazienti che hanno ricevuto il trattamento nello studio 1002-053. Questa analisi ha escluso tutti i dati provenienti da 3 centri (81 pazienti) a causa della non compliance sistematica dei pazienti a tutti e quattro i trattamenti. Si è trattato di uno studio a 4 bracci, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, di 12 settimane, condotto su pazienti con alto rischio cardiovascolare e iperlipidemia. I pazienti sono stati randomizzati 2:2:2:1 a ricevere Nustendi per via orale alla dose di 180 mg/10 mg al giorno (n = 86), acido bempedoico 180 mg al giorno (n = 88), ezetimibe 10 mg al giorno (n = 86), o placebo una volta al giorno (n = 41) come trattamento aggiuntivo a una terapia a base di statine alla dose massima tollerata. La terapia con statine alla dose massima tollerata poteva includere regimi diversi dal dosaggio giornaliero o privi di statine. I pazienti sono stati stratificati a seconda del rischio cardiovascolare e dell’intensità della statina al basale. I pazienti che assumevano simvastatina 40 mg al giorno o più sono stati esclusi dallo studio.
Le caratteristiche demografiche e le caratteristiche patologiche al basale erano bilanciate tra i bracci di trattamento. Nel complesso, l’età media al basale era di 64 anni (intervallo: da 30 a 87 anni), il 50% aveva un’età ? 65 anni, il 50% era di sesso femminile, l’81% era bianco, il 17% nero, l’1% asiatico e l’1% altro. Al momento della randomizzazione, il 61% dei pazienti trattati con Nustendi, il 69% dei pazienti con acido bempedoico, il 63% dei pazienti con ezetimibe e il 66% dei pazienti che assumevano placebo stavano assumendo statine; il 36% dei pazienti trattati con Nustendi, il 35% dei pazienti con acido bempedoico, il 29% dei pazienti con ezetimibe e il 41% dei pazienti con placebo stavano assumendo statine ad alta intensità. L’LDL-C medio al basale era di 149,7 mg/dL
(3,9 mm mmol/L). La maggior parte dei pazienti (94%) ha completato lo studio.
Nustendi ha ridotto significativamente l’LDL-C dal basale alla settimana 12 rispetto al placebo (- 38,0%; IC al 95%: -46,5%, -29,6%; p < 0,001). Gli effetti massimi di abbassamento dell’LDL-C sono stati osservati già alla settimana 4 e l’efficacia è stata mantenuta per tutta la durata della sperimentazione. Nustendi ha anche ridotto significativamente non-HDL-C, apo B e TC (vedere tabella 2).
Tabella 2. Effetti terapeutici di Nustendi sui parametri lipidici in pazienti con alto rischio cardiovascolare e iperlipidemia durante regimi con statine di base (variazione % media dal basale alla settimana 12)
| Nustendi 180 mg/10 mg n = 86 |
Acido bempedoico 180 mg n = 88 |
Ezetimibe 10 mg n = 86 |
Placebo n = 41 | |
|---|---|---|---|---|
| LDL-C, n | 86 | 88 | 86 | 41 |
| Media LS (SE) | -36,2 (2,6) | -17,2 (2,5) | -23,2 (2,2) | 1,8 (3,5) |
| non-HDL-C, n | 86 | 88 | 86 | 41 |
| Media LS (SE) | -31,9 (2,2) | -14,1 (2,2) | -19,9 (2,1) | 1,8 (3,3) |
| apo B, n | 82 | 85 | 84 | 38 |
| Media LS (SE) | -24,6 (2,4) | -11,8 (2,2) | -15,3 (2,0) | 5,5 (3,0) |
| TC, n | 86 | 88 | 86 | 41 |
| Media LS (SE) | -26,4 (1,9) | -12,1 (1,8) | -16,0 (1,6) | 0,7 (2,5) |
apo B = apolipoproteina B; HDL-C = colesterolo lipoproteico ad alta densità; IC = intervallo di confidenza; LDL C = colesterolo lipoproteico a bassa densità; LS = minimi quadrati; TC = colesterolo totale.
Statine di base: atorvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina.
Somministrazione di acido bempedoico durante la terapia di base con ezetimibe
Lo studio 1002-048 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane ha valutato l’efficacia dell’acido bempedoico rispetto al placebo nell’abbassamento dell’LDL-C quando aggiunto a ezetimibe in pazienti con LDL-C elevato che presentavano una storia di intolleranza alle statine e non erano in grado di tollerare più della minima dose iniziale approvata di una statina. Lo studio ha incluso 269 pazienti randomizzati 2:1 a ricevere acido bempedoico (n = 181) o placebo (n = 88) come trattamento aggiuntivo a ezetimibe 10 mg al giorno per 12 settimane.
Nel complesso, l’età media al basale era di 64 anni (intervallo: da 30 a 86 anni), il 55% aveva un’età
? 65 anni, il 61% era di sesso femminile, l’89% era bianco, l’8% nero, il 2% asiatico e l’1% altro. L’LDL-C medio al basale era di 127,6 mg/dL (3,3 mm mmol/L). Al momento della randomizzazione, al 33% dei pazienti trattati con acido bempedoico contro il 28% che assumevano placebo veniva somministrata una terapia con statine a dosi inferiori o uguali alle minime dosi approvate. La somministrazione di acido bempedoico ai pazienti sottoposti a terapia di base con ezetimibe ha ridotto significativamente l’LDL-C dal basale alla settimana 12 rispetto a placebo e a ezetimibe (p < 0,001). La somministrazione di acido bempedoico insieme alla terapia di base con ezetimibe ha ridotto in modo significativo anche non-HDL-C, apo B e TC (vedere tabella 3).
Tabella 3. Effetti terapeutici dell’acido bempedoico rispetto al placebo in pazienti intolleranti alle statine durante la terapia di base con ezetimibe (variazione percentuale media dal basale alla settimana 12)
| Studio 1002-048 (N = 269) |
||
|---|---|---|
| Acido bempedoico 180 mg + ezetimibe di base 10 mg n = 181 |
Placebo + ezetimibe di base 10 mg n = 88 |
|
| LDL-Ca, n | 175 | 82 |
| Media LS | -23,5 | 5,0 |
| non-HDL-Ca, n | 175 | 82 |
| Media LS | -18,4 | 5,2 |
| apo Ba, n | 180 | 86 |
| Media LS | -14,6 | 4,7 |
| TCa, n | 176 | 82 |
| Media LS | -15,1 | 2,9 |
apo B = apolipoproteina B; HDL-C = colesterolo lipoproteico ad alta densità; IC = intervallo di confidenza; LDL C = colesterolo lipoproteico a bassa densità; LS = minimi quadrati; TC = colesterolo totale.
Statine di base: atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, lovastatina
a. La variazione percentuale rispetto al basale è stata analizzata utilizzando l’analisi di covarianza (ANCOVA), con gli strati di trattamento e di randomizzazione come fattori e il parametro lipidico al basale come covariata.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Nustendi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del colesterolo elevato (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Nustendi: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Nustendi, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Nustendi
Assorbimento
Nustendi
La biodisponibilità delle compresse di Nustendi era simile a quella delle singole compresse somministrate in concomitanza. I valori di Cmax per l’acido bempedoico e il suo metabolita attivo (ESP15228) sono risultati simili tra le formulazioni, ma i valori di Cmax per ezetimibe e ezetimibe- glucuronide sono risultati rispettivamente circa il 13% e il 22% inferiori per Nustendi rispetto alle singole compresse somministrate in concomitanza. Data una simile estensione complessiva dell’esposizione a ezetimibe e ezetimibe-glucuronide (misurata mediante l’AUC), è improbabile che una Cmax inferiore del 22% sia clinicamente significativa.
Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa quando ezetimibe è stato somministrato in concomitanza con acido bempedoico. L’AUC e la Cmax di ezetimibe totale (ezetimibe e la sua forma glucuronata) e di ezetimibe-glucuronide sono aumentati di circa 1,6 e 1,8 volte, rispettivamente, quando è stata assunta una singola dose di ezetimibe con acido bempedoico allo stato stazionario. Questo aumento è dovuto probabilmente all’inibizione di OATP1B1 da parte dell’acido bempedoico, che si traduce in una diminuzione della captazione epatica e, di conseguenza, in una diminuzione dell’eliminazione di ezetimibe-glucuronide. Gli aumenti dell’AUC e della Cmax per ezetimibe sono stati inferiori al 20%.
Acido bempedoico
I dati farmacocinetici indicano che l’acido bempedoico viene assorbito con un tempo mediano alla concentrazione massima di 3,5 ore se somministrato sotto forma di compresse di Nustendi da 180 mg. I parametri farmacocinetici dell’acido bempedoico vengono presentati sotto forma di media (deviazione standard ), se non diversamente specificato. L’acido bempedoico può essere considerato un profarmaco che viene attivato a livello intracellulare da ACSVL1 in ETC-1002-CoA. La Cmax e l’AUC allo stato stazionario in seguito alla somministrazione di dosi multiple in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono risultate rispettivamente di 24,8 (6,9) microgrammi/mL e 348
(120) microgrammi?h/mL. La farmacocinetica dell’acido bempedoico allo stato stazionario è stata generalmente lineare in un intervallo compreso tra 120 mg e 220 mg. In seguito a somministrazione ripetuta alla dose raccomandata non si sono manifestate variazioni dipendenti dal tempo nella farmacocinetica dell’acido bempedoico e il relativo stato stazionario è stato raggiunto dopo 7 giorni. Il rapporto medio di accumulo dell’acido bempedoico è stato di circa 2,3 volte.
Ezetimibe
Successivamente alla somministrazione orale, ezetimibe viene rapidamente assorbito e ampiamente coniugato in un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). La Cmax media si presenta entro 1-2 ore per ezetimibe-glucuronide e 4-12 ore per ezetimibe. Non è possibile determinare la biodisponibilità assoluta di ezetimibe in quanto il composto è di fatto insolubile in mezzi acquosi idonei alle preparazioni iniettabili. Ezetimibe è sottoposto a un complesso circolo enteroepatico ed è possibile osservare picchi multipli di ezetimibe.
Effetti del cibo
A seguito della somministrazione di Nustendi accompagnata da una colazione ad alto contenuto di grassi e calorie in soggetti sani, le AUC per l’acido bempedoico e per l’ezetimibe sono risultate paragonabili alla condizione a digiuno. Rispetto alla condizione a digiuno, quella a stomaco pieno ha determinato riduzioni rispettivamente del 30% e del 12% della Cmax dell’acido bempedoico e dell’ezetimibe. In confronto alla condizione a digiuno, quella a stomaco pieno ha determinato riduzioni rispettivamente del 12% e del 42% della Cmax e dell’AUC di ezetimibe-glucuronide. Questo effetto del cibo non è considerato clinicamente significativo.
Distribuzione
Acido bempedoico
Il volume di distribuzione apparente (V/F) dell’acido bempedoico era di 18 L. Il legame alle proteine plasmatiche dell’acido bempedoico, del suo glucuronide e del suo metabolita attivo, ESP15228, era rispettivamente 99,3%, 98,8% e 99,2%. L’acido bempedoico non si distribuisce nei globuli rossi.
Ezetimibe
Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano rispettivamente per il 99,7% e l’88-92%.
Biotrasformazione
Acido bempedoico
Studi di interazione metabolica in vitro suggeriscono che l’acido bempedoico, nonché il suo metabolita attivo e le forme glucuronate, non vengono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, né li inibiscono o li inducono.
0-48h
0-48h
plasmatica.
La Cmax e l’AUC allo stato stazionario del metabolita attivo equipotente (ESP15228) dell’acido bempedoico in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono risultate rispettivamente di
3,0 (1,4) microgrammi/mL e 54,1 (26,4) microgrammi?h/mL. ESP15228 ha probabilmente contribuito in misura minore all’attività clinica complessiva dell’acido bempedoico sulla base dell’esposizione sistemica e delle proprietà farmacocinetiche.
Ezetimibe
In studi pre-clinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi che metabolizzano i farmaci del citocromo P450. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e farmaci noti per essere metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o da N-acetiltransferasi. Ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato attraverso la glucuronoconiugazione (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. In tutte le specie esaminate è stato osservato un metabolismo ossidativo minimo (una reazione di fase I).
Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono i principali composti derivati dai farmaci rilevati nel plasma, che costituiscono rispettivamente circa il 10-20% e l’80-90% del farmaco totale nel plasma. Sia ezetimibe sia ezetimibe-glucuronide vengono eliminati dal plasma lentamente con evidenza di un significativo ricircolo enteroepatico.
Eliminazione
Acido bempedoico
La clearance allo stato stazionario (CL/F) dell’acido bempedoico determinata da un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti affetti da ipercolesterolemia era di 12,1 mL/min dopo un dosaggio giornaliero; la clearance renale dell’acido bempedoico immodificato rappresentava meno del 2% della clearance totale. L’emivita media per l’acido bempedoico nell’uomo era di 19 (10) ore allo stato stazionario.
In seguito alla somministrazione orale singola di 240 mg di acido bempedoico (1,3 volte la dose raccomandata approvata), il 62,1% della dose totale (acido bempedoico e i suoi metaboliti) è stato recuperato nelle urine, principalmente sotto forma di coniugato acil glucuronide dell’acido bempedoico, e il 25,4% è stato recuperato nelle feci. Meno del 5% della dose somministrata è stato escreto sotto forma di acido bempedoico immodificato, nelle feci e nelle urine combinate.
Ezetimibe
In seguito alla somministrazione orale di 14C-ezetimibe (20 mg) a soggetti umani, ezetimibe totale (ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide) ha rappresentato circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l’11% della radioattività somministrata sono stati recuperati rispettivamente nelle feci e nelle urine in un periodo di rilevazione pari a 10 giorni. Dopo 48 ore non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma. L’emivita per ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Acido bempedoico
La farmacocinetica dell’acido bempedoico è stata esaminata in un’analisi farmacocinetica della popolazione eseguita su dati combinati tratti da tutte gli studi clinici (n = 2.261) per valutare la funzione renale sull’AUC allo stato stazionario dell’acido bempedoico e in uno studio farmacocinetico a dose singola in soggetti con diversi gradi di funzione renale. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, le esposizioni medie all’acido bempedoico sono risultate più elevate nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, rispettivamente di 1,4 volte (90% PI: 1,3, 1,4) e di 1,9 volte (90% PI: 1,7, 2,0) (vedere paragrafo 4.4).
Vi sono informazioni limitate riguardo ai pazienti con compromissione renale severa; in uno studio a dose singola, l’AUC dell’acido bempedoico era aumentata di 2,4 volte nei pazienti (n = 5) con compromissione renale grave (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) rispetto a quelli con funzione renale normale. Gli studi clinici di Nustendi non hanno incluso pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Ezetimibe
Dopo una dose singola da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale severa (n = 8; CrCl media ? 30 mL/min/1,73 m2), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani (n = 9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Un altro paziente in questo studio (sottoposto precedentemente a trapianto renale e trattato con molteplici medicinali, tra cui ciclosporina) ha avuto un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte maggiore.
Compromissione epatica
Nustendi non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa a causa degli effetti non noti della maggiore esposizione a ezetimibe.
Acido bempedoico
La farmacocinetica dell’acido bempedoico e del suo metabolita (ESP15228) è stata studiata in pazienti con funzione epatica normale o con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B) a
seguito di una singola dose (n = 8/gruppo). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, la Cmax e l’AUC medie dell’acido bempedoico sono diminuite rispettivamente dell’11% e del 22% nei pazienti con compromissione epatica lieve e del 14% e del 16% nei pazienti con compromissione epatica moderata. Non si prevede che ciò comporti una minore efficacia. L’acido bempedoico non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C).
Ezetimibe
Dopo una dose singola da 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A), rispetto ai soggetti sani. In uno studio con dosi multiple (10 mg al giorno), della durata di 14 giorni, condotto su pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B), l’AUC media per l’ezetimibe totale era aumentata di circa 4 volte il giorno 1 e il giorno 14 rispetto ai soggetti sani.
Altre popolazioni speciali Acido bempedoico
Negli studi controllati con placebo, di 3.621 pazienti trattati con acido bempedoico, 2.098 (58%)
avevano un’età > 65 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o di efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani.
La farmacocinetica dell’acido bempedoico non è stata influenzata dall’età, dal genere o dalla razza. Il peso corporeo ha rappresentato una covariata statisticamente significativa. Il quartile più basso del peso corporeo (< 73 kg) è stato associato a un’esposizione maggiore di circa il 30%. L’aumento dell’esposizione non è stato clinicamente significativo e non sono raccomandati aggiustamenti della dose in base al peso.
Ezetimibe
Geriatria
In uno studio con dosi multiple, con una somministrazione di ezetimibe di 10 mg una volta al giorno per 10 giorni, le concentrazioni plasmatiche per l’ezetimibe totale erano circa 2 volte superiori nei soggetti sani più anziani (? 65 anni) rispetto ai soggetti più giovani. La riduzione dell’LDL-C e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra soggetti anziani e giovani trattati con ezetimibe.
Genere
Le concentrazioni plasmatiche per ezetimibe totale sono leggermente più alte (di circa il 20%) nelle donne in confronto agli uomini. La riduzione dell’LDL-C e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra uomini e donne trattati con ezetimibe.
Nustendi: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Nustendi agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Nustendi è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Nustendi: dati sulla sicurezza
Nustendi
La somministrazione concomitante di acido bempedoico con dosi di ezetimibe nei ratti a esposizioni totali sistemiche > 50 volte l’esposizione clinica umana non ha alterato il profilo tossicologico dell’acido bempedoico né di ezetimibe. L’acido bempedoico in combinazione con ezetimibe non ha alterato gli effetti sul profilo dello sviluppo embriofetale di acido bempedoico o ezetimibe.
Acido bempedoico
La batteria standard di studi di genotossicità non ha identificato alcun potenziale mutageno o clastogeno dell’acido bempedoico. Negli studi di cancerogenicità a lungo termine condotti su roditori, l’acido bempedoico ha aumentato l’incidenza di tumori epatocellulari e tumori follicolari della tiroide nei ratti maschi e di tumori epatocellulari nei topi maschi. Poiché si tratta di tumori comuni osservati negli esperimenti a lungo termine nei roditori e il meccanismo della tumorigenesi è secondario
all’attivazione di recettori proliferatori perossisomiali (PPAR-alfa) specifici per i roditori, questi tumori non vengono considerati rilevanti per l’uomo.
Solo nei ratti sono stati osservati aumento del peso del fegato e ipertrofia epatocellulare, parzialmente regrediti dopo un periodo di recupero di 1 mese a ? 30 mg/kg/giorno o a 4 volte l’esposizione nell’uomo a 180 mg. In entrambe le specie sono stati osservati a dosi tollerate alterazioni reversibili e non avverse dei parametri di laboratorio indicative di questi effetti epatici, diminuzioni dei globuli rossi e dei parametri di coagulazione, e aumenti di azoto ureico e creatinina. Negli studi cronici, la dose senza effetto avverso osservabile (NOAEL) per la risposta avversa è stata di 10 mg/kg/giorno e 60 mg/kg/giorno associata a esposizioni inferiori e 15 volte l’esposizione umana a 180 mg, rispettivamente nei ratti e nelle scimmie.
L’acido bempedoico non è risultato teratogeno né tossico per embrioni o feti in femmine di coniglio gravide a dosi fino a 80 mg/kg/giorno o 12 volte l’esposizione sistemica nell’uomo a 180 mg. Il trattamento con acido bempedoico di femmine di ratto gravide a 10, 30, e 60 mg/kg/giorno durante l’organogenesi aveva diminuito il numero di feti vitali e ridotto il peso corporeo fetale a
? 30 mg/kg/giorno o 4 volte l’esposizione sistemica nell’uomo a 180 mg. Una maggiore incidenza di reperti scheletrici fetali (scapola e costole piegate) è stata osservata a tutte le dosi, a esposizioni al di sotto dell’esposizione sistemica nell’uomo a 180 mg. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale, le femmine di ratto gravide, cui era stato somministrato acido bempedoico a 5, 10, 20 e 30 mg/kg/giorno durante la gravidanza e l’allattamento, hanno manifestato effetti materni avversi a ? 20 mg/kg/giorno e una riduzione del numero di cuccioli vivi e della sopravvivenza dei cuccioli, della crescita e dell’apprendimento dei cuccioli, e della memoria a ? 10 mg/kg/giorno, con esposizioni materne a
10 mg/kg/giorno, inferiori all’esposizione nell’uomo a 180 mg.
La somministrazione di acido bempedoico a ratti maschi e femmine prima dell’accoppiamento e fino al giorno di gestazione 7 nelle femmine ha determinato alterazioni nella ciclicità estrale, diminuzione del numero di corpi lutei e impianti a ? 30 mg/kg/giorno senza effetti sulla fertilità maschile o femminile o sui parametri spermatici a 60 mg/kg/giorno (rispettivamente 4 e 9 volte l’esposizione sistemica nell’uomo a 180 mg).
Ezetimibe
Studi sugli animali relativi alla tossicità cronica di ezetimibe non hanno identificato alcun organo bersaglio per gli effetti tossici. Nei cani trattati per quattro settimane con ezetimibe
(? 0,03 mg/kg/giorno) la concentrazione di colesterolo nella bile cistica era aumentata di un fattore da 2,5 a 3,5. Tuttavia, in uno studio durato un anno condotto su cani con dosi fino a 300 mg/kg/giorno non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di colelitiasi o di altri effetti epatobiliari. La significatività di questi dati per l’uomo non è nota. Non si può escludere un rischio litogeno associato all’uso terapeutico di ezetimibe.
Negli studi di somministrazione concomitante di ezetimibe con statine, gli effetti tossici osservati erano essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più marcati di quelli osservati durante il trattamento con le statine in monoterapia. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella terapia con somministrazione concomitante.
Casi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito di esposizione a dosi molte volte superiori alla dose terapeutica umana (circa 20 volte il livello di AUC per le statine e da 500 a 2.000 volte il livello di AUC per i metaboliti attivi).
In una serie di saggi in vivo e in vitro ezetimibe, somministrato in monoterapia o in concomitanza con statine, non ha mostrato alcun potenziale genotossico. I test di cancerogenesi a lungo termine su ezetimibe sono risultati negativi.
Ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi o femmine, né è risultato essere teratogeno in ratti o conigli, né ha influenzato lo sviluppo prenatale o postnatale. Ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in femmine di ratto e coniglio gravide cui erano state somministrate dosi multiple di 1.000 mg/kg/giorno. La somministrazione concomitante di ezetimibe e statine non è
risultata teratogena nei ratti. Nelle femmine di coniglio gravide è stato osservato un numero limitato di deformità scheletriche (vertebre toraciche e caudali fuse, numero ridotto di vertebre caudali). La somministrazione concomitante di ezetimibe con lovastatina ha provocato effetti embrioletali.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Nustendi: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Nustendi
Nustendi: interazioni
Non sono stati condotti studi specifici di interazione farmacocinetica con Nustendi. Le interazioni farmacologiche identificate in studi con l’acido bempedoico o ezetimibe determinano le interazioni che possono verificarsi con Nustendi.
Effetti di altri medicinali sui singoli componenti di Nustendi
Fibrati
La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato leggermente le concentrazioni totali di ezetimibe (rispettivamente circa 1,5 e 1,7 volte). Fenofibrato può aumentare l’escrezione di colesterolo nella bile, determinando colelitiasi. In uno studio pre-clinico su cani, ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della cistifellea (vedere paragrafo 5.3). Non si può escludere un rischio litogeno associato all’uso terapeutico di Nustendi.
Se si sospetta colelitiasi in un paziente cui si somministrano Nustendi e fenofibrato, sono indicati studi sulla cistifellea e deve essere presa in considerazione una terapia ipolipemizzante alternativa (vedere paragrafo 4.4).
Ciclosporina
In uno studio su otto pazienti sottoposti precedentemente a trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min e una dose stabile di ciclosporina, una singola dose da 10 mg di ezetimibe ha portato a un aumento di 3,4 volte (intervallo 2,3-7,9 volte) dell’area media sotto la curva (AUC) per ezetimibe totale rispetto a una popolazione di controllo sana, trattata con ezetimibe in monoterapia, di un altro studio (n = 17). In un altro studio, un paziente con trapianto renale con compromissione renale severa che riceveva ciclosporina e diversi altri medicinali ha mostrato un’esposizione 12 volte maggiore a ezetimibe totale rispetto ai pazienti di controllo concomitanti che ricevevano ezetimibe in monoterapia. In uno studio crossover a due periodi su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg al giorno 7 ha determinato un aumento medio del 15% nell’AUC della ciclosporina (intervallo dal 10% di diminuzione al 51% di aumento) rispetto a una singola dose di ciclosporina da 100 mg in
monoterapia. Non è stato condotto uno studio controllato in riferimento all’effetto di ezetimibe co- somministrato sull’esposizione alla ciclosporina nei pazienti con trapianto renale. Quando si inizia il trattamento con Nustendi è necessario prestare particolare attenzione alla determinazione della ciclosporina. È necessario monitorare le concentrazioni di ciclosporina nei pazienti che assumono Nustendi e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).
Colestiramina
La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l’AUC media di ezetimibe totale (ezetimibe più ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale di LDL-C dovuta all’aggiunta di Nustendi alla colestiramina può essere rallentata da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).
Interazioni farmacologiche mediate dai trasportatori
Gli studi in vitro di interazione farmacologica indicano che l’acido bempedoico, così come il suo metabolita attivo e la sua forma glucuronata, non sono substrati dei trasportatori di farmaci comunemente caratterizzati, ad eccezione dell’acido bempedoico glucuronide, che è un substrato per OAT3.
Probenecid
Probenecid, un inibitore della glucuronoconiugazione, è stato studiato per valutare il potenziale effetto di questi inibitori sulla farmacocinetica dell’acido bempedoico. La somministrazione di acido bempedoico 180 mg con probenecid allo stato stazionario ha portato a un aumento di 1,7 volte dell’AUC dell’acido bempedoico e a un aumento di 1,9 volte dell’AUC del metabolita attivo dell’acido bempedoico (ESP15228). Questi innalzamenti non sono clinicamente significativi e non hanno alcun impatto sulle raccomandazioni di dosaggio.
Effetti dei singoli componenti di Nustendi su altri medicinali
Statine
Le interazioni farmacocinetiche tra acido bempedoico 180 mg e simvastatina 40 mg, atorvastatina 80 mg, pravastatina 80 mg e rosuvastatina 40 mg sono state valutate in studi clinici. La
somministrazione di una singola dose di simvastatina 40 mg con acido bempedoico 180 mg allo stato stazionario ha portato a un aumento di 2 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. Innalzamenti da 1,4 a 1,5 volte dell’AUC di atorvastatina, pravastatina e rosuvastatina (somministrate in dosi singole) e/o dei loro metaboliti principali sono stati osservati se somministrate in concomitanza con acido bempedoico 180 mg. Sono stati osservati innalzamenti superiori quando queste statine sono state somministrate in concomitanza con una dose di acido bempedoico superiore a quella terapeutica da 240 mg (vedere paragrafo 4.4).
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando ezetimibe è stato somministrato in concomitanza con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
Interazioni farmacologiche mediate dai trasportatori
, rosuvastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.4)] può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
L’acido bempedoico inibisce OAT2 in vitro, con la probabilità che sia il meccanismo responsabile di innalzamenti minori di creatinina sierica e acido urico (vedere paragrafo 4.8). L’inibizione di OAT2 da parte dell’acido bempedoico può anche potenzialmente aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono substrati per OAT2. L’acido bempedoico, inoltre, può inibire debolmente OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Anticoagulanti
In uno studio condotto su dodici maschi adulti sani, la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto alcun effetto significativo sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Tuttavia, ci sono state segnalazioni post-commercializzazione di aumento dell’INR in pazienti trattati con ezetimibe aggiunto a warfarin o fluindione.
Se Nustendi viene aggiunto a warfarin, ad altri anticoagulanti cumarinici o a fluindione, l’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).
Altre interazioni studiate
L’acido bempedoico non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali noretindrone/etinilestradiolo. Negli studi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali etinilestradiolo e levonorgestrel. L’acido bempedoico non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica della metformina.
Negli studi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, glipizide, tolbutamide o midazolam durante una somministrazione concomitante.
Nustendi: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Nustendi: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Nustendi altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, occorre tener conto del fatto che sono stati segnalati capogiri con acido bempedoico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco