Progynova compresse rivestite (Estradiolo Valerato): sicurezza e modo d’azione
Progynova compresse rivestite (Estradiolo Valerato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da carenza di estrogeni in donne in postmenopausa.
Progynova compresse rivestite: come funziona?
Ma come funziona Progynova compresse rivestite? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Progynova compresse rivestite
Categoria Farmacoterapeutica: ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, estrogeni. Codice ATC: G03CA03.
Il principio attivo, il 17?-estradiolo sintetico, è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo umano endogeno. Esso compensa la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali.
Informazioni da studi clinici
Sollievo dei sintomi da carenza estrogenica
La riduzione dei sintomi della menopausa si ottiene durante le prime settimane di trattamento.
Progynova compresse rivestite: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Progynova compresse rivestite, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Progynova compresse rivestite
Dopo somministrazione orale, l’estradiolo valerato è rapidamente e completamente assorbito. L’estere dello steroide viene scisso in estradiolo e acido valerico durante l’assorbimento ed il primo passaggio epatico. Raggiunge il massimo picco plasmatico dopo 1-3 ore dalla somministrazione. I livelli di estradiolo rimangono elevati per 24 ore.
A seguito di somministrazioni giornaliere ripetute non si verifica alcun incremento dell’estradiolo plasmatico.
L’escrezione per la maggior parte avviene sotto forma di metaboliti: per il 90% con le urine ed il 10% per via fecale.
L’emivita di escrezione dell’estradiolo è di 1 giorno.
Progynova compresse rivestite: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Progynova compresse rivestite agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Progynova compresse rivestite è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Progynova compresse rivestite: dati sulla sicurezza
Il profilo tossicologico dell’estradiolo è ben noto. Non ci sono dati preclinici rilevanti per il medico prescrittore in aggiunta a quelli già indicati in altri paragrafi.
Cancerogenicità
I risultati degli studi di tossicità per somministrazioni ripetute, compresi gli studi sul potenziale cancerogeno, non suggeriscono particolari rischi correlati all’uso nell’uomo. Tuttavia, è da tenere presente che gli ormoni sessuali possono promuovere la crescita di certi tessuti e tumori ormono-dipendenti.
Embriotossicità/teratogenicità
Studi di tossicità della riproduzione con l’estradiolo valerato non hanno dato indicazioni di un potenziale teratogeno. Poiché la somministrazione di estradiolo valerato non dà luogo a concentrazioni plasmatiche di estradiolo non fisiologiche, questo preparato non presenta rischi per il feto.
Mutagenicità
Gli studi in vitro e in vivo con il 17?-estradiolo non hanno dato indicazioni di un potenziale mutageno.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Progynova compresse rivestite: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Progynova compresse rivestite
Progynova compresse rivestite: interazioni
Nel trattamento dei sintomi della postmenopausa, la terapia ormonale sostitutiva dovrebbe essere iniziata solo per i sintomi che compromettono la qualità della vita. In ogni caso è opportuno eseguire almeno una volta all’anno un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici del trattamento, continuando la TOS solo fino a quando i benefici attesi siano superiori ai rischi.
I dati relativi ai rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce sono limitati. Tuttavia, in considerazione del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto rischio/beneficio per queste donne può essere più favorevole che per le donne di età più avanzata.
Esame medico e controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una TOS , devono essere raccolte da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno) guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.
Durante il trattamento, sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne devono essere istruite circa le alterazioni a carico del seno che dovranno segnalare al medico o al personale infermieristico (vedere dì seguìto “Carcìnoma mammarìo”). Indagini cliniche, compreso il ricorso ad appropriati strumenti diagnostici per immagini, come la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso.
Condizioni che richiedono un particolare controllo
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Progynova, in particolare:
Leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi
Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere sotto)
Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. eredità di primo grado per carcinoma mammario
Epatopatie (ad es. adenoma epatico)
Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare
Colelitiasi
Emicrania o cefalea (grave)
Lupus eritematoso sistemico
Anamnesi di iperplasia endometriale (vedere sotto)
Epilessia
Asma bronchiale
Otosclerosi
Mastopatia benigna
Corea minor
Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:
Ittero o deterioramento della funzione epaticaAumento significativo della pressione arteriosa
Cefalea di tipo emicranico di nuova insorgenza
Tumori
Iperplasia e carcinoma endometriale
Nelle donne con utero intatto il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi. Il rischio di carcinoma endometriale fra le utilizzatrici di soli estrogeni aumenta da 2 a 12 volte rispetto alle non utilizzatrici, in funzione della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Alla cessazione del trattamento il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.
Nelle donne non isterectomizzate, l’aggiunta ciclica di un progestinico per almeno 12 giorni per mese/ciclo di 28 giorni, o una terapia estro-progestinica combinata, previene l’incremento del rischio associato alla TOS con soli estrogeni.
Per dosi orali di estradiolo superiori a 2 mg, di estrogeni equini coniugati (CEE) superiori a 0,625 mg e cerotti transdermici che rilasciano dosi di estrogeni superiori a 50 ?g/die, la sicurezza endometriale dell’aggiunta di un progestinico non è stata dimostrata.
Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere indagate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna dei foci residui di endometriosi. L’aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni è pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, in caso di accertata endometriosi residua.
Carcinoma mammario
L’evidenza complessiva suggerisce un aumento del rischio di tumore mammario nelle donne che assumono TOS estro-progestiniche, e forse anche a base di soli estrogeni, che dipende dalla durata di assunzione della TOS.
Terapia di associazione estro-progestinica
Lo studio randomizzato controllato verso placebo Women’s Health Initiative (WHI) e gli studi epidemiologici sono concordi nel rilevare un aumentato rischio di tumore mammario nelle donne che assumono TOS estro-progestiniche, che si manifesta dopo circa 3 anni di utilizzo (vedere paragrafo 4.8).
Terapia a base di soli estrogeni
Lo studio WHI non ha rilevato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne isterectomizzate che assumono TOS a base di soli estrogeni. La maggior parte degli studi osservazionali ha riportato un modesto incremento del rischio di avere diagnosticato un tumore mammario, che è sostanzialmente inferiore a quello riscontrato nelle utilizzatrici di associazioni estro-progestiniche (vedere paragrafo 4.8).
L’aumento del rischio si manifesta dopo alcuni anni di trattamento, ma ritorna alla situazione di base entro qualche anno (al massimo cinque) dopo la sospensione del trattamento.
La terapia ormonale sostitutiva, specialmente le associazioni estro-progestiniche, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può rendere più difficile l’individuazione radiologica di un eventuale tumore mammario.
Cancro dell’ovaio
Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella.
L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa.
Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
Tumori epatici
Dopo l’uso di sostanze ormonali come quelle contenute in Progynova sono stati osservati in rari casi tumori epatici benigni ed ancora più raramente tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori provocano emorragia intra-addominale pericolosa per la vita.
Tromboembolismo venoso
La TOS è associata ad un rischio da 1,3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8).
Le pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati trombofilici accertati hanno un maggior rischio di TEV e la TOS può aumentare questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in tali pazienti (vedere paragrafo 4.3).
I fattori di rischio della TEV generalmente riconosciuti includono l’uso di estrogeni, l’età avanzata, intervento chirurgico maggiore, l’ immobilizzazione prolungata, l’ obesità (BMI > 30 kg/m2), la gravidanza/periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.
Come per tutti i pazienti operati, devono essere considerate delle misure profilattiche per prevenire episodi di TEV post operatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di un intervento di chirurgia elettiva è raccomandabile interrompere temporaneamente la TOS da 4 a 6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento non deve essere ripreso finché la donna non abbia completamente ripreso la mobilità.
In assenza di un’anamnesi personale di TEV, alle donne con un parente di primo grado con storia di trombosi in giovane età si può proporre di sottoporsi a screening, dopo averle informate delle sue limitazioni (lo screening consente di identificare solo una parte dei difetti trombofilici). Se viene identificato un difetto trombofilico che segrega con la trombosi in un familiare, o se il difetto è “grave” (ad es. deficit di antitrombina, di proteina S, di proteina C, o una combinazione di difetti) la TOS è controindicata.
Le donne già in trattamento cronico con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.
Se si sviluppa TEV dopo l’inizio della terapia il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi in contatto con il medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (ad es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).
Malattia coronarica (CAD)
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcuna protezione nei confronti dell’infarto del miocardio nelle donne con o senza coronaropatia che abbiano ricevuto TOS estro-progestinica o a base di soli estrogeni.
Terapia di associazione estro-progestinica
Il rischio relativo di coronaropatia durante l’uso di TOS estro-progestinica è lievemente aumentato. Poiché il rischio assoluto di base è in gran parte dipendente dall’età, il numero di casi aggiuntivi di coronaropatia dovuti all’uso di estro-progestinici è molto piccolo nelle donne sane da poco in menopausa, ma aumenta in età più avanzata.
Terapia a base di soli estrogeni
Gli studi randomizzati controllati non hanno evidenziato un aumento del rischio di coronaropatia nelle donne isterectomizzate che fanno uso di terapia a base di soli estrogeni.
Ictus ischemico
Le terapie estro-progestiniche o a base di soli estrogeni sono associate ad un aumento del rischio di ictus ischemico che può essere pari a 1,5 volte. Il rischio relativo non si modifica con l’età o il tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio assoluto di base è in gran parte dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che fanno uso di TOS aumenterà con l’avanzare dell’età (vedere paragrafo 4.8).
Altre condizioni
Poiché l’assunzione di estrogeni può comportare una ritenzione di liquidi, è opportuno tenere sotto controllo le pazienti affette da alterata funzionalità renale o cardiaca. Le pazienti con insufficienza renale terminale devono essere tenute sotto stretto controllo, dato che si può prevedere un aumento della concentrazione ematica del principio attivo del Progynova.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere tenute sotto stretto controllo medico durante la terapia estrogenica o la TOS, poiché in questa condizione sono stati descritti rari casi di aumenti massivi dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.
Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante gli ormoni tiroidei, con conseguente aumento degli ormoni tiroidei totali in circolo, misurati come PBI (iodio legato alle proteine), T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione su resina della T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T4 e T3 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Anche altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
La TOS non migliora la funzione cognitiva. Ci sono prove di un aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare una terapia di associazione o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni. Non è noto se questi risultati siano applicabili anche a donne più giovani in postmenopausa o ad altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.
Non è stata confermata una associazione tra l’uso della terapia ormonale sostitutiva e l’insorgenza di ipertensione. In donne che assumevano la terapia ormonale sostitutiva sono stati riportati aumenti modesti della pressione arteriosa, ma aumenti clinicamente significativi sono rari. Tuttavia, se in singoli casi si sviluppa ipertensione clinicamente significativa durante l’uso della TOS, si deve considerare l’interruzione della terapia.
Sebbene la TOS possa avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non vi è necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che utilizzano la TOS. Tuttavia, le donne diabetiche devono essere attentamente monitorate durante l’assunzione della TOS.
Durante la TOS, alcune pazienti possono sviluppare manifestazioni indesiderate di stimolazione estrogenica, come il sanguinamento uterino anormale. Un sanguinamento uterino anormale frequente o persistente durante il trattamento è un’indicazione per una valutazione dell’endometrio. Se, nonostante il trattamento, le irregolarità mestruali persistono, deve essere esclusa la presenza di patologie organiche, ricorrendo ad idonee tecniche diagnostiche.
I fibroidi uterini (miomi) possono aumentare di dimensioni sotto l’influenza degli estrogeni. In tale evenienza, il trattamento deve essere interrotto.
Qualora, durante il trattamento, si osservi una riattivazione dell’endometriosi, si raccomanda di interrompere la terapia.
Se la paziente è affetta da prolattinoma, è necessario uno stretto controllo da parte del medico (che comprenda la periodica misurazione dei livelli di prolattina).
Occasionalmente può manifestarsi cloasma, specialmente in donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante la TOS.
Nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema.
Informazioni su alcuni eccipienti di Progynova
Il medicinale contiene lattosio, quindi le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Il medicinale contiene saccarosio, quindi le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio e insufficienza di sucrasi isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
Progynova compresse rivestite: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Progynova compresse rivestite: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari. Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari negli utilizzatori di Progynova.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco