Talentum (Midazolam Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Talentum (Midazolam Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Talentum è un farmaco ipno-inducente a breve durata d’azione indicato in: Adulti
SEDAZIONE CONSCIA prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza
anestesia locale;
ANESTESIA
Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia
Induzione dell’anestesia
Come componente sedativo nell’anestesia combinata.
SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA
Bambini
SEDAZIONE CONSCIA prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza
anestesia locale;
ANESTESIA
– Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA
Talentum: come funziona?
Ma come funziona Talentum? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Talentum
Categoria farmacoterapeutica: Ipnotici e sedativi: Derivati benzodiazepinici, codice ATC: N05CD08.
Midazolam è un derivato appartenente al gruppo delle imidazo-benzodiazepine. La base libera è una sostanza lipofila con bassa solubilità in acqua.
L’azoto basico in posizione 2 dell’anello imidazo-benzodiazepinico consente alla porzione attiva di midazolam di formare con gli acidi sali solubili in acqua.
Questo consente di produrre una soluzione iniettarle stabile e ben tollerata. L’azione farmacologica di midazolam è caratterizzata da una breve durata d’azione dovuta ad un rapido metabolismo. Midazolam produce un effetto sedativo e ipnotico di pronunciata intensità. È dotato inoltre di effetto ansiolitico, anticonvulsivante e miorilassante.
Dopo somministrazione i.m. o i.v. si manifesta amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda gli eventi accaduti durante la fase di massima attività del composto).
Talentum: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Talentum, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Talentum
Assorbimento dopo iniezione intramuscolare
L’assorbimento di midazolam dal tessuto muscolare è rapido e completo. La massima concentrazione plasmatica è raggiunta in 30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo iniezione i.m. è superiore al 90%.
Assorbimento dopo somministrazione rettale
Dopo somministrazione rettale, midazolam è assorbito rapidamente. La massima concentrazione plasmatica è raggiunta in circa 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è di circa il 50%.
Distribuzione
Quando midazolam è somministrato per via endovenosa, la curva plasmatica concentrazione-tempo mostra una o due distinte fasi di distribuzione. Il volume di distribuzione allo steady state è 0.7-1.2 l/kg. Il legame di midazolam alle proteine plasmatiche è di 96-98%. La frazione maggiore del legame alle proteine plasmatiche è dovuto all’albumina. C’è un basso e non significativo passaggio di midazolam nel liquido cerebrospinale. Nell’uomo, midazolam attraversa la placenta ed entra nella circolazione fetale. Piccole quantità di midazolam sono escrete nel latte umano.
Metabolismo
Eliminazione
Nei volontari sani, l’emivita di eliminazione del midazolam è compresa tra 1,5-2,5 ore. La clearance plasmatica è compresa nel range di 300-500 mi/min. Midazolam è escreto principalmente per via renale (60-80% della dose iniettata) e recuperato come alfa-idrossimidazolam glucuroconiugato. Meno dell’1% della dose è recuperata nelle urine come farmaco immodificato. L’emivita di eliminazione dell’alfa-idrossimidazolam è inferiore a 1 ora. Quando il midazolam è dato per infusione endovenosa, la sua cinetica di eliminazione non differisce da quella successiva ad una iniezione in bolo.
Farmacocinetica in speciali tipologie di pazienti Anziani
Negli adulti di età superiore a 60 anni l’emivita di eliminazione può essere prolungata fino a 4 volte.
Bambini
La velocità di assorbimento pervia rettale nei bambini è simile a quella degli adulti ma la biodisponibilità è inferiore (5-18%). L’emivita di eliminazione dopo somministrazione endovenosa e rettale è inferiore nei bambini di età compresa tra i 3 e i 10 anni (1-1,5 ore) in confronto a quella nell’adulto. La differenza consiste in una aumentata clearance metabolica nei bambini.
Neonati
Nei neonati l’emivita di eliminazione è in media 6-12 ore, dovuta probabilmente ad una immaturità epatica e la clearance è ridotta (vedere 4.4 Avvertenze specìalì e opportune precauzìonì d’ìmpìego).
L’emivita media è superiore negli obesi rispetto ai pazienti non obesi (5,9 vs 2,3 ore). Questo è dovuto ad un incremento di approssimativamente 50% del volume di distribuzione corretto per il totale peso corporeo. La clearance non differisce significativamente tra i pazienti obesi e non.
Pazienti con alterata funzionalità epatica
L’emivita di eliminazione nei pazienti cirrotici può essere più lunga e la clearance più bassa in confronto a quella nei volontari sani (vedere 4.4 Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego).
Pazienti con alterata funzionalità renale
L’emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza renale cronica è simile a quella dei volontari sani.
Pazienti critici
L’emivita di eliminazione del midazolam è prolungata fino a 6 volte nei pazienti critici.
Pazienti con insufficienza cardiaca
L’emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia è più lunga rispetto a quella dei soggetti sani (vedere 4.4 Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego).
Talentum: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Talentum agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Talentum è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Talentum: dati sulla sicurezza
Non ci sono dati preclinici di rilevante importanza per il medico che non siano già stati riportati in altre sezioni dell’RCP.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Talentum: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Talentum
Talentum: interazioni
L’eliminazione del midazolam può essere anche ritardata in pazienti con disfunzione epatica, bassa gittata cardiaca e nei neonati (vedere paragrafo 5.2). Bambini prematuri e neonati
Estrema cautela è richiesta nella sedazione di bambini prematuri ed ex prematuri non sottoposti a intubazione, a causa di un aumentato rischio di apnea. E’ richiesto un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno.
L’iniezione rapida deve essere evitata nella popolazione neonatale. I neonati hanno funzionalità organica ridotta e/o immatura e sono anche suscettibili ai profondi e/o prolungati effetti respiratori del midazolam.
Eventi avversi emodinamici sono stati segnalati in pazienti pediatrici con instabilità cardiovascolare; la somministrazione rapida endovenosa in questa popolazione deve essere evitata.
Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi
In questa popolazione il midazolam è indicato per la sedazione solo in unità di terapia intensiva.
I pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente esposti all’ostruzione delle vie aeree e all’ipoventilazione, per cui è essenziale effettuare incrementi della dose di lieve entità per ottenere l’effetto clinico e procedere a un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione dell’ossigeno (vedere anche ìl paragrafo "Bambìnì prematurì", sopra).
Uso concomitante di alcool/agenti che deprimono il SNC
Si deve evitare l’uso di midazolam in concomitanza con alcool e/o agenti che deprimono il SNC. Tale uso concomitante può aumentare gli effetti clinici del midazolam, compresa, potenzialmente, l’induzione di una sedazione grave o di una depressione respiratoria clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.5).
Anamnesi di abuso di alcool o farmaci
Midazolam come altre benzodiazepine deve essere evitato in pazienti con anamnesi di abuso di alcool o farmaci.
Storia clinica di abuso di alcool o di sostanze psicoattive
Nei pazienti con una storia clinica di abuso di alcool o sostanze psicoattive si deve evitare l’uso del midazolam, come di altre benzodiazepine.
Criteri per la dimissione
Dopo l’assunzione del midazolam la dimissione dei pazienti dall’ospedale o dall’ambulatorio deve avvenire solo su indicazione del medico che ha in cura il paziente e solo se quest’ultimo ha qualcuno che lo accompagna. Si raccomanda che il paziente sia accompagnato da qualcuno per fare ritorno a casa dopo la dimissione.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
Farmacocinetica
Per quanto riguarda l’induzione, bisogna considerare che il processo induttivo richiede diversi giorni per raggiungere l’effetto massimo e altrettanti per svanire. All’opposto di quanto avviene in un trattamento di diversi giorni con un induttore, si presuppone che un trattamento a breve termine determini un’interazione con il midazolam meno apparente. Tuttavia per gli induttori forti non si può escludere un’induzione rilevante anche dopo un trattamento a breve termine.
Non risulta che il midazolam modifichi la farmacocinetica di altri farmaci.
Il voriconazolo ha aumentato di 3 volte l’esposizione al midazolam per via endovenosa allungandone l’emivita di eliminazione di circa 3 volte.
Sia il fluconazolo che l’itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2-3 volte, in relazione ad un aumento dell’emivita terminale rispettivamente di 2.4 volte per l’itraconazolo e
1.5 volte per il fluconazolo.
Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte.
Va tenuto presente che, somministrando il midazolam per via orale, l’esposizione risulterà notevolmente più elevata di quanto appena citato, specialmente con ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo.
Non è indicata la somministrazione orale delle fiale di midazolam.
L’eritromicina ha determinato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1.6 – 2 volte, associato a un aumento dell’emivita terminale del midazolam di 1.5 – 1.8 volte.
La claritromicina ha aumentato fino a 2.5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam, associato a un aumento dell’emivita terminale di 1.5 – 2 volte. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam.
Roxitromicina: mentre non sono disponibili informazioni sulla roxitromicina in associazione al midazolam somministrato per via endovenosa, l’effetto moderato che questa ha sull’emivita terminale della compressa orale di midazolam, che aumenta del 30%, indica che gli effetti della roxitromicina sul midazolam per via endovenosa dovrebbero essere di minore entità.
Inibitori della proteasi dell’HIV
Saquinavir e altri inibitori della proteasi dell’HIV: la somministrazione concomitante con inibitori della proteasi potrebbe causare un forte incremento della concentrazione di midazolam. In seguito alla somministrazione concomitante con lopinavir associato a una dose di rinforzo di ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di
5.4 volte, con un incremento simile dell’emivita terminale. Se si somministra il midazolam insieme agli inibitori della proteasi dell’ HIV, l’impostazione del trattamento deve seguire la descrizione fornita nella sezione precedente per gli antifungini azolici, relativamente al ketoconazolo.
Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam
Di conseguenza, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati in concomitanza con midazolam orale.
Calcioantagonisti
Diltiazem: una singola somministrazione di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa del 25% circa e ha allungato l’emivita terminale del 43%.
Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam.
Il verapamil e il diltiazem hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale rispettivamente di 3 e 4 volte. L’emivita terminale del midazolam e cresciuta rispettivamente del 41% e del 49%.
Oppioidi
L’uso concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine come Talentum o correlati ad esse con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).
Altri farmaci/erbe medicinali
L’atorvastatina ha dimostrato di aumentare di 1.4 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam e.v. rispetto al gruppo di controllo.
Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam
Il nefazodone ha aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di 4.6 volte, con un allungamento dell’emivita terminale di 1.6 volte.
L’aprepitant ha aumentato in modo dose dipendente le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale, nella misura di 3.3 volte dopo la somministrazione di 80 mg/die, in associazione ad un allungamento dell’emivita terminale di circa 2 volte.
La rifampicina, dopo 7 giorni alla dose di 600 mg/die, ha ridotto del 60% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa. L’emivita terminale si è ridotta del 50-60% circa.
Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam.
La rifampicina, in soggetti sani, ha ridotto le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale del 96%, neutralizzandone quasi del tutto gli effetti psicomotori.
Carbamazepina e fenitoina: somministrazioni ripetute di carbamazepina o di fenitoina hanno determinato una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del midazolam orale fino al 90% e un accorciamento dell’emivita terminale del 60%.
Erbe medicinali e cibo
Farmacodinamica
Interazioni tra farmaci (DDI, Drug-Drug Interactions)
È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri farmaci sedativi/ipnotici e agenti che deprimono il SNC, compreso l’alcool, determini un potenziamento della sedazione e della depressione respiratoria.
Tra gli esempi sono compresi derivati degli oppiacei (usati come analgesici, antitussivi o per trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato; antidepressivi sedativi, antiistaminici H1 non recenti ed antiipertensivi agenti a livello centrale.
L’alcool può aumentare significativamente l’effetto sedativo del midazolam. Il consumo di alcool dovrebbe essere assolutamente evitato in caso di somministrazione di midazolam (vedere paragrafo 4.4).
Il midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori.
Talentum: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Talentum: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
i Sedazione, amnesia, riduzione dell’attenzione e della funzione muscolare possono compromettere la capacità di guidare o di utilizzare macchine.
Prima di ricevere midazolam, i pazienti devono essere avvisati di non guidare auto o operare con macchine prima di essersi completamente ristabiliti.
Il medico deve decidere quando è possibile per il paziente tornare a questa attività.
Si raccomanda al paziente di farsi accompagnare a casa dopo la dimissione.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco