Texpami soluzione per infusione (Acido Pamidronico Sale Disodico): sicurezza e modo d’azione
Texpami soluzione per infusione (Acido Pamidronico Sale Disodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Metastasi ossee prevalentemente litiche e mieloma multiplo;
Osteolisi neoplastica con ipercalcemia.
Texpami soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Texpami soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Texpami soluzione per infusione
Categoria farmaco-terapeutica: Bifosfonati. Inibitori del riassorbimento osseo. Codice ATC: M05BA03
Il pamidronato disodico è un potente inibitore del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. Il farmaco si lega fortemente ai cristalli di idrossiapatite ed inibisce la formazione e la dissoluzione di questi cristalli in vitro.
In vivo l’inibizione del riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti è almeno in parte dovuto al legame del farmaco alla parte mineralizzata dello scheletro.
Il pamidronato disodico inibisce l’accesso dei precursori osteoclastici all’osso e la loro successiva trasformazione in osteoclasti maturi e con attività di riassorbimento.
Tuttavia, l’effetto antiriassorbitivo locale e diretto del bifosfonato sull’osso, sembra essere il meccanismo d’azione predominante sia in vitro che in vivo.
Studi sperimentali hanno dimostrato che il pamidronato disodico inibisce l’osteolisi tumorale quando venga somministrato prima o al momento dell’inoculazione o trapianto delle cellule tumorali.
Le modificazioni biochimiche che riflettono l’effetto inibitorio del Pamidronato disodico sull’osteolisi tumorale e specificamente sull’ipercalcemia neoplastica sono caratterizzate da una diminuzione della calcemia e in secondo luogo da una diminuzione dell’escrezione urinaria di calcio, fosfato e idrossiprolina.
L’ipercalcemia può provocare una contrazione del volume plasmatico e di conseguenza una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare; quest’ultima può causare un aumento della creatinina sierica. Controllando l’ipercalcemia, Pamidronato disodico migliora la velocità di filtrazione glomerulare e diminuisce i livelli di creatininemia nella maggior parte dei pazienti.
Gli studi clinici nei pazienti con metastasi ossee prevalentemente litiche o con mieloma multiplo hanno dimostrato che Pamidronato disodico previene o ritarda le complicanze del sistema scheletrico (ipercalcemia, fratture patologiche, compromissioni midollari, necessità di radioterapia, chirurgia ortopedica) e diminuisce il dolore osseo permettendo una riduzione nell’uso di analgesici. Quando usato in associazione con terapie antitumorali standard, Pamidronato disodico porta ad un ritardo nella progressione delle metastasi ossee.
Inoltre nelle metastasi ossee osteolitiche refrattarie alle terapie ormonali o citotossiche si può manifestare stabilizzazione della malattia o sclerosi.
La remissione clinica e biochimica della malattia è stata dimostrata mediante scintigrafia ossea, diminuzione dell’idrossiprolina e della fosfatasi alcalina e miglioramento dei sintomi.
Texpami soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Texpami soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Texpami soluzione per infusione
Caratteristiche generali
Il pamidronato ha una forte affinità per i tessuti calcificati; non si osserva eliminazione totale dal corpo nel corso di studi sperimentali.
I tessuti calcificati vengono pertanto considerati luoghi di eliminazione apparente.
Assorbimento
Il pamidronato disodico viene somministrato per infusione endovenosa e pertanto l’assorbimento viene considerato per definizione completo al termine dell’infusione.
Distribuzione
Le concentrazioni plasmatiche di Pamidronato crescono rapidamente dopo l’inizio dell’infusione e decrescono dopo la sua sospensione. L’emivita apparente nel plasma è di circa 0.8 ore.
Le concentrazioni allo steady-state apparente vengono raggiunte con infusioni della durata di 2-3 ore o più.
Il picco delle concentrazioni plasmatiche di pamidronato, di circa 10 nmol/ml, viene raggiunto dopo infusione endovenosa di 60 mg somministrato per 1 ora.
Questa percentuale di Pamidronato viene trattenuta nel corpo, sia nell’animale che nell’uomo, dopo ciascuna infusione.
Pertanto, l’accumulo di Pamidronato nell’osso non è limitato ma dipende solamente dalla dose totale cumulativa somministrata.
La percentuale di pamidronato circolante legata alle proteine plasmatiche è relativamente bassa (circa 54%) e cresce quando le concentrazioni di calcio siano patologicamente elevate.
Eliminazione
Il Pamidronato non sembra essere eliminato mediante biotrasformazione.
Dopo infusione endovenosa viene escreta nelle urine, entro 72 ore, una percentuale variabile tra il 20 e il 55% della dose somministrata di farmaco, in forma immodificata.
La rimanente frazione della dose viene considerata trattenuta dal corpo dopo ciascuna somministrazione.
La percentuale di dose trattenuta dal corpo è indipendente sia dalla dose (15-180 mg) che dalla velocità di infusione (1.25 – 60 mg/h). L’eliminazione di pamidronato nelle urine è biesponenziale, con emivita apparente di circa 1,6 e 27 ore rispettivamente.
La clearance totale apparente è di circa 180 ml/min, e la clearance renale apparente è di circa 54 ml/min. La clearance renale del pamidronato tende a correlarsi alla clearance della creatinina.
La clearance epatica e metabolica del pamidronato è insignificante; l’eventuale insufficienza epatica non influenza pertanto la farmacocinetica di Pamidronato disodico.
Il farmaco pertanto ha scarsa potenzialità di interagire con altri farmaci sia a livello metabolico sia a livello di legame proteico.
L’AUC plasmatica media è approssimativamente raddoppiata in pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min). L’escrezione urinaria diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina, sebbene la quantità totale escreta nelle urine non sia molto influenzata dalla funzionalità renale. Pertanto la ritenzione di pamidronato è simile nei pazienti con o senza insufficienza renale e un aggiustamento del dosaggio non è necessario in questi pazienti quando vengano utilizzate le dosi consigliate.
Texpami soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Texpami soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Texpami soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Texpami soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
La tossicità del pamidronato è caratterizzata da un effetto diretto (citotossico) sugli organi con notevole afflusso sanguigno, specialmente i reni.
Il composto non è mutageno e non sembra avere potenziale cancerogeno.
Da sperimentazione su animali il Pamidronato non ha dimostrato nessun potenziale teratogeno, nessuna interferenza nella riproduttività o fertilità.
Nei ratti la ridotta velocità di sopravvivenza dei neonati è da attribuire probabilmente alla diminuzione dei livelli serici di calcio della madre.
Nei ratti in stato di gestazione si è osservato che il Pamidronato disodico attraversa la placenta e si accumula nello scheletro del feto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Texpami soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Texpami soluzione per infusione
Texpami soluzione per infusione: interazioni
Texpami non deve essere somministrato in bolo poiché alte concentrazioni locali possono produrre reazioni in sede di infusione. Pamidronato disodico deve essere diluito e somministrato per infusione endovenosa lenta (vedere paragrafo 4.2).
Prima della somministrazione di Texpami i pazienti devono essere valutati per verificare che siano adeguatamente idratati. Ciò è particolarmente importante per i pazienti in trattamento con diuretici.
Una volta iniziata la terapia con pamidronato, devono essere attentamente monitorati i parametri metabolici correlati all’ipercalcemia, che includono gli elettroliti del siero, il calcio e i fosfati.
I pazienti che hanno subito interventi chirurgici alla tiroide possono essere particolarmente suscettibili a sviluppare ipocalcemia conseguente ad ipoparatiroidismo.
Nei pazienti con malattie cardiache specialmente se anziani, un ulteriore carico salino può peggiorare l’insufficenza cardiaca(insufficienza ventricolare sinistra o insufficienza cardiaca congestizia). La febbre (sintomi simil-influenzali) può contribuire a questo deterioramento.
I pazienti con anemia, leucopenia o trombocitopenia devono essere sottoposti a controlli ematologici regolari.
Ai bifosfonati, compreso il Texpami, è stata associata una tossicità renale che si manifesta come un peggioramento della funzionalità renale ed una potenziale insufficienza renale. Peggioramento della funzionalità renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la dose iniziale o singola di pamidronato. È stato anche segnalato un peggioramento della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale) a seguito di trattamento a lungo termine con pamidronato nei pazienti con mieloma multiplo.
Il pamidronato è escreto nella sua forma inalterata principalmente attraverso il rene (vedì sezìone 5.2 Proprìetà farmacocìnetìche), di conseguenza il rischio di insorgenza di eventi avversi renali potrebbe essere maggiore in pazienti con alterata funzionalità renale.
Per il rischio di deterioramento clinicamente significativo della funzionalità renale che può portare ad insufficienza renale, dosi singole di pamidronato non devono superare i 90 mg e deve essere rispettato il tempo di infusione raccomandato (vedì sezìone 4.2).
Come per altri bifosfonati somministrati per via endovenosa, si raccomanda di effettuare il monitoraggio della funzionalità renale, per esempio la determinazione della creatinina sierica prima di ogni dose di pamidronato.
I pazienti che ricevono frequenti infusioni di pamidronato per periodi di tempo prolungati, specialmente se con malattie renali preesistenti o predisposizione all’insufficienza renale (es. pazienti con mieloma multiplo e/o ipercalcemia neoplastica), devono essere sottoposti a controlli dei parametri routinari clinici e di laboratorio, relativi alla funzionalità renale prima della somministrazione di ogni dose.di pamidronato.
Nei pazienti in trattamento con pamidronato per le metastasi ossee o mieloma multiplo che mostrano un deterioramento della funzionalità renale, la somministrazione della dose di pamidronato dovrà essere sospesa (vedì sezìone 4.2).
Pamidronato disodico non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri bifosfonati poiché il loro effetto combinato non è ancora stato studiato.
In alcuni pazienti affetti da tumori associati a ipercalcemia, le alterazioni elettrolitiche, conseguenti anche al trattamento, possono precipitare crisi convulsive.
Insufficienza epatica
Poiché non sono disponibili dati clinici in pazienti con grave insufficienza epatica, non possono essere fornite specifiche raccomandazioni per questa tipologia di pazienti (vedì sezìonì 4.2 e 5.2).
Integrazione di calcio e di vitamina D
In assenza di ipercalcemia, ai pazienti con metastasi ossee prevalentemente litiche o con mieloma multiplo, con potenziale rischio di carenza di calcio o di vitamina D, si deve somministrare un supplemento di calcio e di vitamina D per via orale per ridurre il rischio di ipocalcemia.
Dolore muscoloscheletrico
Durante l’esperienza successiva alla commercializzazione è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli grave ed occasionalmente invalidante, in pazienti in trattamento con i bifosfonati. Tali segnalazioni sono state comunque non frequenti. Questa classe di farmaci comprende il Texpami (pamidronato sodico per infusione). Dopo l’inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte di pazienti ha mostrato un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo è andato incontro ad una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con lo stesso farmaco o con un altro bifosfonato.
Poche informazioni sono state raccolte sull’uso del Pamidronato disodico in pazienti emodializzati.
Fratture atipiche del femore
Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bifosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bifosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bifosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.
Durante il trattamento con bifosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.
Osteonecrosi del canale uditivo
È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l’uso di bifosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L’eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bifosfonati che presentano sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio.
Osteonecrosi della mandibola/mascella
L’osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) è stata segnalata con frequenza non comune nelle sperimentazioni cliniche e dopo l’immissione in commercio nei pazienti che ricevono pamidronato.
L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento deve essere ritardato nei pazienti con lesioni buccali aperte del tessuto molle non cicatrizzate ad eccezione delle situazioni di emergenza medica.
Si raccomanda un esame dentistico con idonea odontoiatria preventiva e una valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale prima del trattamento con bifosfonati in pazienti con fattori di rischio concomitanti.
I seguenti fattori di rischio devono essere considerati quando si valuta il rischio di un individuo di sviluppare ONJ:
Potenza del bifosfonato (rischio maggiore per composti altamente potenti), via di somministrazione (rischio maggiore per somministrazione parenterale) e dose cumulativa di bifosfonato
Cancro, condizioni di co-morbilità (ad es. anemia, coagulopatie, infezione), fumo
Terapie concomitanti: chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi (vedere paragrafo 4.5), radioterapia al collo e alla testa, corticosteroidi
Anamnesi di malattia odontoiatrica, scarsa igiene orale, malattia parodontale, procedure odontoiatriche invasive (ad es. estrazioni di denti) e protesi dentarie male adattate
Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, sottoporsi a controlli dentistici di routine e segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale, come mobilità dentale, dolore o rigonfiamento o mancata cicatrizzazione di piaghe o secrezione durante il trattamento con Texpami. Durante il trattamento, le procedure odontoiatriche invasive devono essere effettuate solo dopo attenta valutazione ed essere evitate in prossimità della somministrazione di pamidronato.
Nel caso dei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola/mascella mentre ricevono la terapia con bifosfonato, un intervento di chirurgia odontoiatrica può esacerbare la condizione. Per i pazienti che richiedono procedure odontoiatriche, non esistono dati disponibili che suggeriscano che l’interruzione del trattamento con bifosfonato riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella.
Il piano di gestione per i pazienti che sviluppano ONJ deve essere impostato in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o chirurgo orale con esperienza in ONJ.
Finché la condizione non si risolve e i fattori di rischio che vi concorrono non sono mitigati, ove possibile, l’interruzione temporanea del trattamento con pamidronato deve essere presa in considerazione.
Texpami soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Texpami soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
I pazienti devono essere avvisati che dopo l’infusione con Texpami possono insorgere sonnolenza o capogiri. In questi casi i pazienti non devono guidare, nè utilizzare macchinari potenzialmente pericolosi o essere impegnati in attività che potrebbero diventare pericolose con la diminuzione dello stato di vigilanza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco