Tiorfanor (Racecadotril): sicurezza e modo d’azione
Tiorfanor (Racecadotril) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Tiorfanor è indicato per il trattamento sintomatico della diarrea acuta negli adulti quando il trattamento causale non è possibile.
Se il trattamento causale è possibile, racecadotril può essere somministrato come trattamento complementare.
Tiorfanor: come funziona?
Ma come funziona Tiorfanor? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tiorfanor
Categoria farmacoterapeutica: Altri antidiarroici. Codice ATC: A07XA04
Racecadotril è un profarmaco che deve essere idrolizzato nel suo metabolita attivo tiorfan, che è un inibitore dell’encefalinasi, un enzima peptidasi della membrana cellulare situato in vari tessuti, in particolare nell’epitelio dell’intestino tenue.
Questo enzima contribuisce all’idrolisi dei peptidi esogeni ed endogeni, quali le encefaline.
Racecadotril protegge le encefaline dalla degradazione enzimatica, prolungando così la loro azione a livello delle sinapsi encefalinergiche nell’intestino tenue e riducendo l’ipersecrezione.
Racecadotril è un principio attivo antisecretorio intestinale puro. Esso determina una riduzione dell’ipersecrezione intestinale dell’acqua e degli elettroliti indotta dalla tossina colerica o dallo stato infiammatorio, e non ha effetti sull’attività secretoria basale. Racecadotril svolge una rapida attività antidiarroica, senza alterare il tempo di transito intestinale.
Racecadotril non determina una distensione addominale. Nel corso del suo sviluppo clinico, racecadotril ha causato l’insorgenza di stipsi secondaria in una percentuale di pazienti paragonabile a quella riscontrata con la somministrazione di placebo.
In caso di somministrazione orale, l’attività si esplica esclusivamente a livello periferico, senza effetti sul sistema nervoso centrale.
Uno studio cross-over randomizzato ha dimostrato che racecadotril 100 mg alla dose terapeutica (1 capsula) o a una dose più elevata (4 capsule) non induce il prolungamento dell’intervallo QT/QTc in 56 volontari sani (al contrario della moxifloxacina, usata come controllo).
Efficacia clinica:
La seguente tabella riporta, per ciascuno studio e per ciascun trattamento, il numero medio di scariche diarroiche (NSD, variabile principale) e la durata media degli episodi di diarrea (DMD), dall’inclusione fino alla guarigione.
| Studio P05-12 | Studio P04-02 | |||
|---|---|---|---|---|
| Numero medio di scariche (NSD) | Mediana della durata degli episodi di diarrea (MDD) in ore | Numero medio di scariche (NSD) | Mediana della durata degli episodi di diarrea (MDD) in ore | |
| C100 | 6 | 33 | 6.2 | 17.5 |
| T175 | 4 | 24 | 4 | 13.7 |
E’ stata eseguita una metanalisi sui due studi effettuati: rispetto a un numero medio basale di scariche diarroiche (NSD), rilevato nelle ultime 24 ore prima dell’inclusione, di 5,96, il NDS osservato dall’inclusione fino alla guarigione è stato di 4, nei pazienti trattati con T175 (n totale= 227), e di 6 nei pazienti trattati con C100 (ntotale= 229) (differenza = -2.0 [p25-p75:- 3,21, -0,78] (P<0.001). La mediana della durata degli episodi di diarrea (MDD), dall’inclusione alla guarigione, è stata rispettivamente di 20 ore (T175) e di 26 ore (C100) con un rischio relativo T175/C100 di 0,73 [95% CI: 0,60-0,88], p=0,001). La diarrea si quindi è risolta più rapidamente nei pazienti trattati con T175 rispetto a quelli trattati con C100.
Tiorfanor: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tiorfanor, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tiorfanor
Assorbimento
Racecadotril è rapidamente assorbito in seguito a somministrazione orale. L’esposizione allo stato stazionario è paragonabile all’esposizione in seguito alla somministrazione di una singola dose.
Benché la biodisponibilità del racecadotril non venga alterata dal cibo, il picco di attività viene ritardato di circa un’ora e mezza.
Distribuzione
Nel plasma, dopo la somministrazione a volontari sani di una dose orale di racecadotril marcato C-14, la concentrazione di racecadotril nel sangue era più di 200 volte superiore di quella delle cellule ematiche e quella nel plasma 3 volte superiore di quella dell’intero sangue. Il farmaco non si è quindi legato alle cellule ematiche a livelli significativi. La distribuzione di radiocarbonio in altri tessuti corporei era moderata, come indicato dal volume medio apparente di distribuzione nel plasma di 66,4 L/kg.
Il novanta percento del metabolita attivo di racecadotril, tiorfan=(RS)-N-(1-osso-2-(mercaptometil)-3- fenilpropil) glicina è legato alle proteine plasmatiche, soprattutto all’albumina.
Le proprietà farmacologiche di racecadotril non sono modificate dalla ripetizione della dose o dalla somministrazione negli anziani.
La durata e l’entità dell’effetto di racecadotril sono dose-dipendenti. Il picco d’inibizione dell’encefalinasi plasmatica viene raggiunto in circa 2 ore e corrisponde a un’inibizione del 75% con una dose di 100 mg. Con una dose di 100 mg, la durata dell’inibizione dell’encefalinasi plasmatica è di circa 8 ore.
Biotrasformazione
L’emivita di racecadotril, calcolata come inibizione dell’encefalinasi plasmatica, è di circa 3 ore. Racecadotril viene rapidamente idrolizzato in tiorfan (RS)-N-(1- osso-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina, il metabolita attivo, a sua volta trasformato in metaboliti inattivi identificati come sulfossido di S– metiltiorfan, S-metiltiorfan, acido propionico 2-metanosulfinilmetile e acido propionico 2-metilsulfanilmetile, tutti formatisi con un’esposizione sistemica al farmaco progenitore superiore al 10%.
Sono stati rilevati e quantificati altri metaboliti minori nelle urine e nelle feci.
La somministrazione ripetuta di racecadotril non causa accumuli nell’organismo.
I dati in vitro indicano che racecadotril/tiorfan e i quattro principali metaboliti inattivi non inibiscono le principali isoforme enzimatiche CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 e 2C19 a livelli clinicamente rilevanti.
I dati in vitro indicano che racecadotril/tiorfan e i quattro principali metaboliti inattivi non inducono le isoforme enzimatiche CYP (famiglia 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famiglia 1A, 2E1) e gli enzimi coniugati UGT a livelli clinicamente rilevanti.
Racecadotril non altera i legami proteici delle sostanze attive fortemente legate alle proteine, quali tolbutamide, warfarin, acido niflumico, digossina o fenitoina.
Nei pazienti con insufficienza epatica [cirrosi, classe B della classificazione di Child-Pugh], il profilo cinetico del metabolita attivo di racecadotril ha evidenziato valori di Tmax e T½ analoghi e valori di Cmax (-65%) e AUC (-29%) inferiori a quelli riscontrati nei soggetti sani.
Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 11-39 ml/min), il profilo cinetico del metabolita attivo di racecadotril ha evidenziato valori di Cmax (-49%) inferiori e valori di AUC (+16%) e T½ superiori a quelli riscontrati nei volontari sani (clearance della creatinina >70 ml/min).
Nella popolazione pediatrica, i risultati farmacocinetici sono simili a quelli della popolazione adulta, con il Cmax raggiunto 2 ore e 30 minuti dopo la somministrazione. Non si rilevano accumuli in seguito a dosi multiple somministrate ogni 8 ore, per 7 giorni.
Escrezione
Racecadotril viene eliminato sottoforma di metaboliti attivi e inattivi. L’escrezione avviene principalmente per via renale (81,4%) e, in misura di molto inferiore, per via fecale (8% circa). La via polmonare non risulta significativa (meno dell’1% della dose).
Tiorfanor: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tiorfanor agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tiorfanor è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tiorfanor: dati sulla sicurezza
Studi di tossicità cronica di 4 settimane su scimmie e cani, rilevanti per la durata del trattamento nell’uomo, non indicano alcun effetto a dosi fino a 1250 mg/kg/giorno e 200 mg/kg, corrispondenti rispettivamente a margini di sicurezza di 625 e 62 (rispetto all’uomo).
Racecadotril non si è dimostrato immunotossico nei topi trattati con racecadotril fino a 1 mese. Esposizioni più prolungate (1 anno) nelle scimmie hanno mostrato infezioni generalizzate e ridotte risposte anticorpali alle vaccinazioni alla dose di 500 mg/kg/giorno e assenza di infezione/immunodepressione alla dose di 120 mg/kg/giorno. Parimenti, in cani trattati con 200 mg/kg/giorno per 26 settimane sono variati alcuni parametri di infezione/immunitari. La loro rilevanza clinica non è nota: vedere paragrafo 4.8
Non sono stati riscontrati effetti mutageni o clastogeni di racecadotril nei test standard in vitro e in vivo. Non sono stati effettuati test sulla cancerogenicità con racecadotril poiché il farmaco è previsto per trattamenti a breve termine.
La tossicità riproduttiva e dello sviluppo (studi su fertilità e sviluppo embrionale precoce, sviluppo prenatale e postnatale compresa la funzione materna, sviluppo embrionale-fetale) non ha rivelato effetti speciali per racecadotril.
Altri effetti preclinici (per esempio, anemia aplastica grave, aumento della diuresi, chetonuria, diarrea) sono stati osservati esclusivamente in caso di esposizione considerata sufficientemente superiore all’esposizione massima prevista per l’uomo. La loro rilevanza clinica non è nota.
Altri studi sulla sicurezza farmacologica non hanno evidenziato effetti nocivi di racecadotril sul sistema nervoso centrale, sul sistema cardiovascolare e sulla funzione respiratoria.
Negli animali, racecadotril ha determinato un aumento degli effetti della butilscopolamina sul transito intestinale e dell’effetto anticonvulsivo della fenitoina.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tiorfanor: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tiorfanor
Tiorfanor: interazioni
Interazioni di racecadotril con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE).
L’uso concomitante di racecadotril e ACE inibitori (es. captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril) può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Nell’uomo, il trattamento congiunto con racecadotril e loperamide o nifuroxazide non modifica la cinetica di racecadotril.
Tiorfanor: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tiorfanor: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Racecadotril non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco