Torvast compresse masticabili (Atorvastatina Calcio Triidrato): sicurezza e modo d’azione
Torvast compresse masticabili (Atorvastatina Calcio Triidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipercolesterolemia
TORVAST รจ indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini di etร uguale o superiore a 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche รจ inadeguata.
TORVAST รจ anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.
Torvast compresse masticabili: come funziona?
Ma come funziona Torvast compresse masticabili? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Torvast compresse masticabili
Non รจ disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di TORVAST. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessitร . Si devono eseguire test di funzionalitร epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. A causa dell’elevato legame dellโatorvastatina con le proteine plasmatiche, non รจ previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dellโatorvastatina.
Torvast compresse masticabili: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Torvast compresse masticabili, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Torvast compresse masticabili
Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificanti dei lipidi, Inibitori della HMG-CoA riduttasi, codice ATC: C10AA05.
Lโatorvastatina รจ un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l’enzima limitante la velocitร di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densitร molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densitร (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinitร per le LDL (recettore LDL).
Lโatorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori epatici LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.
Lโatorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. Lโatorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attivitร recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualitร delle particelle di LDL circolanti. Lโatorvastatina รจ efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a medicinali ipolipemizzanti.
In uno studio dose-risposta, lโatorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% – 46%), colesterolo LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%) e trigliceridi (14% – 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.
Riduzioni nel colesterolo totale, LDL-C e apolipoproteine B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalitร cardiovascolare.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
In uno studio in aperto per uso compassionevole multicentrico di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti di cui 89 con ipercolesterolemia familiare omozigote. Di questi 89 pazienti, la riduzione media in percentuale nel colesterolo LDL รจ stato di circa il 20%. Lโatorvastatina era stata somministrata a dosi fino a 80 mg/giorno.
Aterosclerosi
Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) รจ stato valutato lโeffetto di un trattamento ipolipemizzante intensivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento ipolipemizzante standard con pravastatina 40 mg sullโaterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS รจ stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non รจ stata osservata alcuna progressione dellโaterosclerosi.
Le variazioni percentuali mediane del volume totale dellโateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state โ0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dellโatorvastatina rispetto alla pravastatina รจ risultato statisticamente significativo (p=0,02). Lโeffetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari
(per es. necessitร di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non รจ stato valutato in questo studio.
Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si รจ ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ยฑ 0,8 (78,9 mg/dl ยฑ
30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/l ยฑ 0,7 (150 mg/dl ยฑ 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si รจ ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/l ยฑ 0,7 (110 mg/dl ยฑ 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/l ยฑ 0,7 (150 mg/dl ยฑ 26) (p<0,0001). Lโatorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: -18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). Lโatorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). ร stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).
I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi piรน bassi.
I profili di sicurezza e tollerabilitร sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.
Lโeffetto della riduzione lipidica sugli endpoints primari cardiovascolari non รจ stata investigata in questo studio. Quindi, la significativitร clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondari non รจ nota.
Nello studio MIRACL, lโatorvastatina 80 mg รจ stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento รจ stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed รจ durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dellโendpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciรฒ รจ stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significativitร statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%)
Il profilo di sicurezza dellโatorvastatina nello studio MIRACL รจ risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
Lโeffetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale รจ stato valutato in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo lโAnglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOTT-LLA). I pazienti erano ipertesi, di etร compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ? 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, etร ? 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT:HDL-C > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche allโECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.
I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).
Lโeffetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo รจ stato il seguente:
Evento Riduzione
Rischio
N. di Eventi (Atorvastatina
Riduzione Rischio
p-value
Relativo (%) vs. placebo) Assoluto1
(%)
Evento | Riduzione Rischio Relativo (%) | N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo) | Riduzione Rischio Assoluto¹ (%) | p |
(CHD fatale e IM non fatale) | 36% | 100 vs. 154 | 1,1% | 0,0005 |
Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione | 20% | 389 vs. 483 | 1,9% | 0,0008 |
Eventi coronarici totali | 29% | 178 vs. 247 | 1,4% | 0,0006 |
1Basata sulla differenza delle frequenze grezze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-
up mediano di 3,3 anni.
CDH= malattia coronarica; IM= infarto del miocardio
La mortalitร totale e la mortalitร cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), รจ stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non รจ stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne.
La mortalitร totale e cardiovascolare sono state numericamente piรน elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi รจ stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. Lโendpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) รจ stato ridotto significativamente dallโatorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).
Lโeffetto dellโatorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale รจ stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di etร 40 – 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C ? 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ? 6,78 mmol/l
(600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.
I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
Lโeffetto dellโatorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo รจ stato il seguente:
Evento | Riduzione Rischio relativo (%) | N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo) | Riduzione Rischio Assoluto¹ (%) | p |
Eventi cardiovascolari maggiori [IMA fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus] | 37% | 83 vs. 127 | 3,2% | 0,0010 |
IM (IMA fatale e non-fatale, IM silente) | 42% | 38 vs. 64 | 1,9% | 0,0070 |
Ictus (fatale e non-fatale) | 48% | 21 vs. 39 | 1,3% | 0,0163 |
1Basata sulla differenza delle frequenze grezze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-
up mediano di 3,9 anni.
IMA = infarto acuto del miocardio, , CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, CHD = coronaropatia IM= infarto miocardico, PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea
Non sono state osservate differenze nellโeffetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, allโetร o al livello basale di LDL-C . ร stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalitร (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).
Ictus ricorrente
Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sullโictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di coronaropatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di etร compresa tra i 21 e 92 anni (etร media 63 anni) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dL (1,9 mmol/l) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dl (3,3 mmol/l) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.
Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dellโendpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71-0,99; p=0,03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalitร da tutte le cause รจ stata del 9,1% (216/2365) per atorvastatina rispetto allโ8,9% (211/2366) del placebo.
Unโanalisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto lโincidenza di ictus ischemico (218/2365, 9,2% versus 274/2366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato lโincidenza di ictus emorragico (55/2365, 2,3% versus 33/2366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo.
Il rischio di ictus emorragico รจ aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84 โ 19,57) e il rischio di ictus ischemico รจ simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27 โ 9,82).
Il rischio di ictus emorragico รจ aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71-14,61), ma in questi pazienti si รจ anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57-1,02). ร possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg una volta al giorno.
La mortalitร da tutte le cause รจ stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalitร da tutte le cause รจ stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.
Popolazione pediatrica
Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di etร 6-17 anni
ร stato condotto uno studio in aperto di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza e tollerabilitร di atorvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente e con colesterolo LDL al basale ? 4 mmol/l. In totale sono stati arruolati 39 bambini e adolescenti, di etร 6-17 anni. Il gruppo A ha incluso 15 bambini di etร 6-12 anni e Stadio di Tanner 1. Il gruppo B ha incluso 24 bambini di etร 10-17 anni e Stadio di Tanner ? 2.
La dose iniziale di atorvastatina รจ stata di una compressa masticabile da 5 mg al giorno nel gruppo A e di una compressa da 10 mg al giorno nel gruppo B. Se un soggetto non raggiungeva il livello target di colesterolo LDL <3,35 mmol/l alla 4a settimana e se lโatorvastatina era ben tollerata รจ stato possibile raddoppiare il dosaggio.
I valori medi di colesterolo LDL, colesterolo totale, colesterolo VLDL e apolipoproteina B si sono ridotti alla 2a settimana in tutti i soggetti. Nei soggetti nei quali la dose รจ stata raddoppiata sono state osservate ulteriori
riduzioni giร allโinizio della 2a settimana, prima valutazione dopo lโaumento della dose. La riduzione percentuale media dei parametri lipidici รจ stata simile per entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti in trattamento con la dose iniziale oppure abbiano raddoppiato la dose iniziale. Alla 8a settimana, la variazione percentuale rispetto al basale per il colesterolo LDL e per il colesterolo totale รจ stata in media rispettivamente del 40% e del 30% per tutto lโintervallo di esposizione al farmaco.
Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di etร 10-17 anni
In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze (fase post-menarca), di etร 10-17 anni (etร media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e successivamente sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) รจ stato di 10 mg per le prime 4 settimane e poi aumentato gradualmente fino a 20 mg se il livello di colesterolo LDL era >3,36 mmol/l. Lโatorvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi ed apolipoproteina B nella fase di 26 settimane in doppio cieco. Il valore medio raggiunto di colesterolo LDL รจ stato di 3,38 mmol/l (range: 1,81-6,26 mmol/l) nel gruppo in trattamento con atorvastatina rispetto al valore di 5,91 mmol/l (range: 3,93-9,96 mmol/l) ottenuto nel gruppo placebo nelle 26 settimane della fase in doppio cieco.
Un altro studio pediatrico con atorvastatina verso colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di etร 10-18 anni ha dimostrato che lโatorvastatina (N=25) ha causato una riduzione significativa del colesterolo LDL alla 26a settimana (p<0,05) rispetto al colestipolo (N=31).
Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa lโipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti trattati con atorvastatina titolata in base alla risposta al trattamento (alcuni soggetti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio รจ durato 3 anni: il colesterolo LDL si รจ ridotto del 36%.
Lโefficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina in etร pediatrica nel ridurre la morbilitร e mortalitร nellโadulto non รจ stata stabilita.
LโAgenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dallโobbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini di etร compresa tra 0 e < 6 anni nel trattamento dellโipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di etร compresa tra 0 e < 18 anni nel trattamento dellโipercolesterolemia omozigote, ipercolesterolemia mista, ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per le รฌnformazรฌonรฌ sullโuso pedรฌatrรฌco).
Torvast compresse masticabili: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Torvast compresse masticabili agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Torvast compresse masticabili รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Torvast compresse masticabili: dati sulla sicurezza
Assorbimento
Lโatorvastatina รจ assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1 – 2 ore. L’entitร dell’assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilitร delle compresse rivestite con film รจ pari al 95% – 99% rispetto alla soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilitร assoluta dellโatorvastatina รจ circa il 12% e la disponibilitร sistemica dell’attivitร inibente la HMG-CoA riduttasi รจ circa il 30%. La bassa disponibilitร sistemica รจ attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione dellโatorvastatina รจ approssimativamente 381 l. Lโatorvastatina รจ legata alle proteine plasmatiche per il 98% e piรน.
Biotrasformazione
Eliminazione
Lโatorvastatina รจ eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo, lโemivita media di eliminazione plasmatica di atorvastatina รจ di circa 14 ore. Lโemivita dell’attivitร inibente la HMG- CoA riduttasi รจ approssimativamente di 20 – 30 ore per contributo dei metaboliti attivi.
Popolazioni particolari
Pazienti anziani:
Le concentrazioni plasmatiche dellโatorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell’anziano sano sono piรน elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti piรน giovani.
Popolazione pediatrica:
In uno studio in aperto di 8 settimane, i pazienti pediatrici di etร 6-17 anni, Stadio di Tanner 1 (N=15) e Stadio di Tanner ? 2 (N=24), con ipercolesterolemia familiare eterozigote e colesterolo LDL al basale ? 4 mmol/l sono stati trattati con una monosomministrazione giornaliera rispettivamente di atorvastatina 5 mg o 10 mg in compresse masticabili o di atorvastatina 10 mg o 20 mg in compresse rivestite con film. Il peso corporeo รจ stato la sola covariante significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dellโatorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici รจ stata simile a quella degli adulti con lโutilizzo di equazioni allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni importanti del colesterolo LDL e del colesterolo totale nellโambito del range posologico di esposizione allโatorvastatina e alla o-idrossiatorvastatina.
Sesso di appartenenza:
Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dellโuomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.
Compromissione renale:
Lโinsufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica nรฉ gli effetti ipolipemizzanti dellโatorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
Compromissione epatica:
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).
Polimorfismo SLOC1B1:
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Torvast compresse masticabili: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Torvast compresse masticabili
Torvast compresse masticabili: interazioni
Effetti di altri medicinali su atorvastatina
Inibitori delle proteine di trasporto
Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina) possono aumentare lโesposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dellโinibizione dellโassorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non puรฒ essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sullโefficacia (vedere tabella 1)
Gemfibrozil/derivati dellโacido fibrico
Lโuso di fibrati da soli รจ occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi puรฒ aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dellโacido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non puรฒ essere evitata, si deve usare la dose piรน bassa di atorvastatina per il raggiungimento dellโeffetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).
Lโuso di ezetimibe da solo รจ associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi puรฒ aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato.
Colestipolo
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando รจ stato somministrato colestipolo insieme a TORVAST. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando TORVAST e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.
Non sono stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e acido fusidico. Come con altre statine, nella fase di commercializzazione del prodotto, sono stati segnalati con tale associazione eventi legati alla muscolatura inclusa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione non รจ noto. I pazienti devono essere attentamente monitorati e puรฒ essere appropriato sospendere temporaneamente il trattamento con atorvastatina.
Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina co-somministrata con colchicina. Occorre prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina.
Effetti di atorvastatina su altri medicinali
La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha leggermente aumentato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.
La somministrazione contemporanea di TORVAST e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.
In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che รจ ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significativi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta che รจ stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atorvastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non รจ stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti.
Popolazione pediatrica
Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Non si conosce lโentitร delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.
Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina
Co-somministrazione di medicinali e dosaggio | Atorvastatina | ||||
Dose (mg) | Variazioni AUC& | Raccomandazioni cliniche4 | |||
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (14 – 21 giorni) | 40 mg giorno 1, 10 mg giorno 20 | ↑ 9,4 volte | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti | ||
Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni | 20 mg, SD | ↑ 7,9 volte | |||
Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 8,7 volte | |||
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 20 mg OD per 4 giorni | ↑ 5,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti | ||
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | ↑ 4,4 volte | |||
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID da 5-7 giorni, aumenti fino a 400 mg BID all’8 giorno), 4-18 giorni, 30 min dopo la dose di atorvastatina | 40 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. | ||
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,3 volte | |||
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni | 40 mg SD | ↑ 3,3 volte | |||
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,5 volte | |||
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,3 volte | |||
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 1,7 volte ^ | Nessuna raccomandazione specifica | ||
Succo di pompelmo, 240 ml OD * | 40 mg, SD | ↑ 37% | L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandato. | ||
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | 40 mg, SD | ↑ 51% | Dopo aver iniziato o a seguito di un aggiustamento della dose di diltiazem si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti | ||
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 10 mg, SD | ↑ 33%^ | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti | ||
Amlodipina 10 mg, dose singola | 80 mg, SD | ↑ 18% | Nessuna raccomandazione specifica | ||
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane | 10 mg OD per 2 settimane | ↓ meno di 1%^ | Nessuna raccomandazione specifica | ||
Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio, 30 ml QID, 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ 35%^ | Nessuna raccomandazione specifica | ||
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | 10 mg per 3 giorni | ↓ 41% | Nessuna raccomandazione specifica | ||
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione) | 40 mg SD | ↑ 30% | Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina e il monitoraggio clinico. | ||
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | ↓ 80% | |||
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 35% | Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti | ||
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 3% | Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti | ||
Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 2,3 volte | Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la somministrazione concomitante con boceprevir. |
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medicinali e, pertanto, lโAgenzia non puรฒ essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell’autorizzazione
Torvast compresse masticabili: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Torvast compresse masticabili: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Pazienti in etร fertile
Durante il trattamento, le donne in etร fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3).
TORVAST รจ controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non รจ stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza.
Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA riduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicitร sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
Il trattamento delle madri con atorvastatina puรฒ ridurre i livelli fetali di mevalonato che รจ un precursore della biosintesi del colesterolo. Lโaterosclerosi รจ un processo cronico e di solito lโinterruzione del medicinale ipolipemizzante durante la gravidanza, ha un piccolo impatto sul rischio a lungo termine associato allโipercolesterolemia primaria.
Per tali ragioni, TORVAST non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento con TORVAST deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato se la paziente รจ incinta (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non รจ noto se lโatorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati gravi le donne che assumono TORVAST non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). Lโatorvastatina รจ controindicata durante lโallattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilitร
In studi condotti su animali lโatorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilitร di uomini e donne (vedere paragrafo 5.3).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco