Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film (Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir): sicurezza e modo d’azione
Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film (Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Vosevi è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C cronica (hepatitis C virus, HCV) negli adulti (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).
Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film: come funziona?
Ma come funziona Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film
Meccanismo d’azione
Sofosbuvir è un inibitore pan-genotipico dell’RNA polimerasi NS5B RNA-dipendente dell’HCV, che è essenziale per la replicazione virale. Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico soggetto a metabolismo intracellulare, che dà origine all’analogo uridinico trifosfato (GS-461203) farmacologicamente attivo, il quale può essere incorporato nell’RNA dell’HCV dalla polimerasi NS5B e agisce da terminatore di catena. In un test biochimico, GS-461203 ha inibito l’attività polimerasica dell’NS5B ricombinante dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a dell’HCV. GS-461203 non è né un inibitore delle DNA e RNA polimerasi umane, né un inibitore della RNA polimerasi mitocondriale.
Velpatasvir è un inibitore pan-genotipico dell’HCV diretto contro la proteina NS5A dell’HCV, che è necessaria per la replicazione virale.
Voxilaprevir è un inibitore pan-genotipico delle proteasi NS3/4A dell’HCV. Voxilaprevir agisce come inibitore reversibile non covalente delle proteasi NS3/4A.
Attività antivirale
I valori della concentrazione efficace 50% (EC50) di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir nei confronti di repliconi interi o chimerici codificanti sequenze NS5B, NS5A e NS3 di ceppi di laboratorio sono riportati nella Tabella 4. I valori di EC50 di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir nei confronti di isolati clinici sono riportati nella Tabella 5.
Tabella 4: Attività di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir nei confronti di repliconi interi o chimerici in laboratorio
| Genotipo del replicone | Sofosbuvir EC50, nMa | Velpatasvir EC50, nMa | Voxilaprevir EC50, nMa |
|---|---|---|---|
| 1a | 40 | 0,014 | 3,9e |
| 1b | 110 | 0,016 | 3,3e |
| 2a | 50 | 0,005-0,016c | 3,7-4,5e |
| 2b | 15b | 0,002-0,006c | 1,8-6,6f |
| 3a | 50 | 0,004 | 6,1f |
| 4a | 40 | 0,009 | 2,9e |
| 4d | 33 | 0,004 | 3,2e |
| 5a | 15b | 0,021-0,054d | 1,9f |
| 6a | 14-25b | 0,006-0,009 | 3,0-4,0e |
| 6e | ND | 0,130d | 0,33f |
| 6n | ND | ND | 2,9f |
ND: Non disponibile.
Valore medio da esperimenti multipli sullo stesso replicone di laboratorio.
Sono stati usati per il test repliconi chimerici stabili 1b portatori di geni NS5B dai genotipi 2b, 5a o 6a.
Dati da vari ceppi di repliconi interi NS5A o repliconi chimerici NS5A portatori di geni NS5A interi che contengono i polimorfismi L31 o M31.
Dati da un replicone chimerico NS5A portatore di amminoacidi 9-184 di NS5A.
Linee cellulari stabili che esprimono repliconi che codificano per la luciferasi Renilla.
Dati ottenuti da repliconi con trasfezione transiente.
Tabella 5: Attività di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir nei confronti di repliconi transienti contenenti le proteasi NS5A, NS5B o NS3 da isolati clinici
| Genotipo del replicone | Repliconi contenenti NS5B da isolati clinici | Repliconi contenenti NS5A da isolati clinici | Repliconi contenenti proteasi NS3 da isolati clinici | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Numero di isolati clinici |
EC50 mediana di sofosbuvir, nM (range) |
Numero di isolati clinici |
EC50 mediana di velpatasvir, nM (range) |
Numero di isolati clinici |
EC50 mediana di voxilaprevir, nM (range) |
|
| 1a | 67 | 62 | 23 | 0,019 | 58 | 0,59 |
| (29-128) | (0,011-0,078) | (0,14-19,16) | ||||
| 1b | 29 | 102 | 34 | 0,012 | 29 | 0,50 |
| (45-170) | (0,005-0,500) | (0,19-2,87) | ||||
| 2a | 1 | 28 | 8 | 0,011 | 18 | 2,8 |
| (0,006-0,364) | (1,78-6,72) | |||||
| 2b | 14 | 30 | 16 | 0,002 | 43 | 2,1 |
| (14-81) | (0,0003-0,007) | (0,92-8,3) | ||||
| 3a | 106 | 81 | 38 | 0,005 | 32 | 6,3 |
| (24-181) | (0,002-1,871) | (1,3-21,48) | ||||
| 4a | ND | ND | 5 | 0,002 | 58 | 0,52 |
| (0,001-0,004) | (0,12-1,7) | |||||
| 4d | ND | ND | 10 | 0,007 | 11 | 0,85 |
| (0,004-0,011) | (0,41-1,1) | |||||
| 4r | ND | ND | 7 | 0,003 | 1 | 1,15 |
| (0,002-0,006) | ND | |||||
| 5a | ND | ND | 42 | 0,005 | 16 | 1,8 |
| (0,001-0,019) | (0,87-5,63) | |||||
| 6a | ND | ND | 26 | 0,007 | 15 | 2,7 |
| (0,0005-0,113) | (0,23-7,35) | |||||
| 6e | ND | ND | 15 | 0,024 | 12 | 0,2 |
| (0,005-0,433) | (0,12-0,43) | |||||
ND: Non disponibile.
La presenza di un 40% di siero umano non ha avuto alcun effetto sull’attività anti-HCV di sofosbuvir, ma ha ridotto rispettivamente di 13 volte e 6,8 volte l’attività anti-HCV di velpatasvir e voxilaprevir nei confronti di repliconi HCV di genotipo 1a.
Resistenza
In colture cellulari
Per sofosbuvir, la sostituzione S282T dell’NS5B è stata selezionata nei repliconi di genotipo 1-6 ed ha conferito una suscettibilità ridotta a sofosbuvir compresa tra 2 e 18 volte.
Per voxilaprevir, nei repliconi di genotipo 1-6, le sostituzioni associate alla resistenza selezionate in 2 o più genotipi erano Q41H, A156V/T/L e D168E/H/Y. La mutagenesi sito-specifica di RAV dell’NS3 note ha mostrato che le sostituzioni che conferiscono una riduzione > 100 volte della suscettibilità a voxilaprevir sono A156V, A156T o A156L nei genotipi 1a, 1b, 2a, 3a e 4. Nessuna RAV singola testata nei genotipi 2b, 5a o 6a ha conferito una riduzione > 100 volte della suscettibilità a voxilaprevir.
La combinazione di queste varianti ha mostrato spesso riduzioni maggiori della suscettibilità a velpatasvir e voxilaprevir rispetto alle singole RAV.
Resistenza crociata in colture cellulari
Voxilaprevir è attivo in vitro contro la maggior parte delle RAV dell’NS3 che conferiscono resistenza agli inibitori delle proteasi NS3/4A di prima generazione. Inoltre, velpatasvir è attivo in vitro contro la maggior parte delle RAV dell’NS5A che conferiscono resistenza a ledipasvir e daclatasvir. Sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir sono stati pienamente attivi nei confronti di sostituzioni associate a resistenza ad altre classi di DAA con diversi meccanismi d’azione; ad es., voxilaprevir è stato pienamente attivo contro le RAV dell’NI dell’NS5A e dell’NS5B.
In studi clinici
Studi in pazienti precedentemente trattati con DAA
Dei 263 pazienti precedentemente trattati con inibitori dell’NS5A che hanno ricevuto sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 12 settimane nello studio POLARIS-1 (vedere Tabella 10), 7 pazienti su 263 (3%, di cui 2 con genotipo 1, 4 con genotipo 3 e 1 con genotipo 4) non hanno raggiunto una risposta virologica sostenuta (SVR12) e sono stati selezionati per l’analisi della resistenza, 6 hanno sviluppato una recidiva e 1 ha riportato un breakthrough virologico con dati farmacocinetici compatibili con la non aderenza del paziente. Il paziente con genotipo 1a e il breakthrough virologico ha sviluppato le RAV dell’NS5A L31M e Y93H. Un paziente con genotipo 4d che ha sviluppato una recidiva ha mostrato la RAV dell’NS5A Y93H. Nessuna RAV dell’inibitore nucleosidico (NI) NS3, NS5A o NS5B è stata osservata negli altri 5 pazienti che hanno sviluppato una recidiva.
Dei 182 pazienti precedentemente trattati con DAA che hanno ricevuto sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 12 settimane nello studio POLARIS-4 (vedere Tabella 11), 1 su 182 (1%) ha sviluppato una recidiva ed è stato selezionato per l’analisi della resistenza. Nessuna RAV dell’NI NS3, NS5A o NS5B è emersa in questo paziente con infezione da HCV di genotipo 1a.
Studi in pazienti naïve ai DAA
Nel gruppo di trattamento che ha ricevuto sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 8 settimane nello studio POLARIS-2 (vedere Tabella 12), un totale di 21 pazienti su 501 (4%, di cui 16 con genotipo 1, 2 con genotipo 2, 2 con genotipo 4 e 1 con genotipo 5) è stato selezionato per l’analisi della resistenza a causa di una recidiva. Di questi 21 pazienti, 1 aveva un virus con RAV dell’NS5A Q30R e L31M emergenti al momento del fallimento virologico. In questi 21 pazienti non è emersa alcuna RAV dell’NI NS3 e NS5B 1 al momento del fallimento virologico. Nel gruppo di trattamento che ha ricevuto sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane, 3 dei 440 (1%) pazienti (due con genotipo 1, uno con genotipo 4) sono stati selezionati per l’analisi della resistenza a causa di una recidiva. Di questi tre pazienti, 1 paziente (33%) aveva un virus con RAV dell’NS5A Y93N emergente al momento del fallimento virologico. Nessuna RAV dell’NI NS5B ed NS3 è emersa in questi 3 pazienti.
Nel gruppo di trattamento che ha ricevuto sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 8 settimane nello studio POLARIS-3 (vedere Tabella 14), 2 pazienti su 110 (2%, genotipo 3) sono stati selezionati per l’analisi della resistenza a causa di una recidiva. Nessuna RAV dell’NI NS3, NS5A o NS5B è emersa in questi pazienti. Nel gruppo di trattamento che ha ricevuto sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane, 2 dei 109 (2%) pazienti sono stati selezionati per l’analisi della resistenza a causa di un fallimento virologico. Entrambi i pazienti avevano un virus con RAV dell’NS5A Y93H emergente al momento del fallimento virologico. Nessuna RAV dell’NI NS3 o NS5B è emersa in questi pazienti.
Effetto delle varianti HCV associate a resistenza al basale sull’esito del trattamento
Studi in pazienti precedentemente trattati con DAA
Sono state condotte analisi per esplorare l’associazione tra RAV dell’NS3 e dell’NS5A pre-esistenti al basale ed esiti del trattamento per pazienti trattati in precedenza con regimi a base di DAA che hanno ricevuto sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 12 settimane negli studi POLARIS-1 e POLARIS-4. Questi dati sono riportati nella Tabella 6.
Tabella 6: SVR12 in pazienti precedentemente trattati con DAA con o senza RAV dell’NS3 o dell’NS5A al basale per studio
| sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 12 settimane | ||
|---|---|---|
| POLARIS-1 (n = 260) | POLARIS-4 (n = 179) | |
| Nessuna RAV dell’NS3 o dell’NS5A | 98% (42/43) | 99% (85/86) |
| Qualsiasi RAV dell’NS3 o dell’NS5A | 97% (199/205) | 100% (83/83) |
| Solo NS3 | 100% (9/9) | 100% (39/39) |
| Solo NS5A | 97% (120/124) | 100% (40/40) |
| NS3 e NS5A | 97% (70/72) | 100% (4/4) |
| RAV non determinate né per NS3 né per NS5Aa | 100% (12/12) | 100% (10/10) |
a. Pazienti con fallimento della sequenziazione genica di NS3 e/o NS5A.
La SVR12 è stata raggiunta in 18 pazienti su 19 (95%) con RAV dell’NI NS5B al basale nello studio POLARIS-1, 2 dei quali avevano un virus con la RAV dell’NI NS5B S282T oltre a RAV dell’NS5A al basale. Nello studio POLARIS-4, un totale di 14 pazienti aveva un virus con RAV dell’NI NS5B al basale, e tutti questi pazienti hanno raggiunto la SVR12.
Studi in pazienti naïve ai DAA
Sono state condotte analisi per esplorare l’associazione tra RAV dell’NS3 e dell’NS5A pre-esistenti al basale ed esiti del trattamento per pazienti che non erano stati trattati in precedenza con regimi a base di DAA e hanno ricevuto sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 8 settimane negli studi POLARIS-2 e POLARIS-3. I risultati sono riportati nella Tabella 7.
Tabella 7: SVR12 in pazienti naïve ai DAA con o senza RAV dell’NS3 e dell’NS5A al basale per studio
| sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 8 settimane | ||
|---|---|---|
| POLARIS-2 (n = 498) | POLARIS-3 (n = 108) | |
| Nessuna RAV dell’NS3 o dell’NS5A | 98% (224/229) | 98% (80/82) |
| Qualsiasi RAV dell’NS3 o dell’NS5A | 94% (234/250) | 100% (23/23) |
| Solo NS3 | 91% (100/110) | 100% (2/2) |
| Solo NS5A | 95% (114/120) | 100% (20/20) |
| NS3 e NS5A | 100% (20/20) | 100% (1/1) |
| RAV non determinate né per NS3 né per NS5Aa | 100% (19/19) | 100% (3/3) |
a. Pazienti con fallimento della sequenziazione genica di NS3 e/o NS5A.
La SVR12 è stata raggiunta in tutti i 39 pazienti che avevano RAV NI NS5B nello studio POLARIS-2 e in 2 pazienti su 3 (67%) nello studio POLARIS-3. La RAV dell’NI NS5B S282T non è stata rilevata in alcun paziente negli studi POLARIS-2 e POLARIS-3. Tra i soggetti di genotipo 1a dello studio POLARIS-2, la SVR12 è stata dell’87% (53/61) per quelli con RAV Q80K/L/R e del 94% per quelli senza RAV Q80K/L/R.
Efficacia clinica
L’efficacia di Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voxilaprevir [VOX]) è stata valutata in quattro studi di fase 3, due studi condotti su pazienti precedentemente trattati con DAA e due studi su pazienti naïve ai DAA, con infezione da HCV di genotipo da 1 a 6 senza cirrosi o con cirrosi compensata, come riassunto nella Tabella 8. I dati demografici e le caratteristiche al basale relativi a tutti gli studi sono riportati nel dettaglio nella Tabella 9.
Tabella 8: Studi condotti con Vosevi
| Studio | Popolazione | Bracci e durata dello studio (Numero di pazienti trattati) | Ulteriori dettagli sullo studio |
|---|---|---|---|
|
POLARIS-1 (randomizza to in doppio cieco) |
Pazienti precedentemente trattati con inibitori dell’NS5A, GT1-6, con o senza cirrosi |
Studio controllato con placebo nel quale i pazienti con infezione di GT1 sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere SOF/VEL/VOX o un placebo per 12 settimane. I pazienti con infezione di GT2-6 sono stati arruolati solo nel gruppo che avrebbe ricevuto SOF/VEL/VOX per 12 settimane. |
|
|
POLARIS-4 (in aperto) |
Pazienti precedentemente trattati con DAA (che non avevano ricevuto un inibitore dell’NS5A), GT1-6, con o senza cirrosi |
12 settimane (N=151) |
I pazienti con infezione di GT1-3 sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere SOF/VEL/VOX o SOF/VEL per 12 settimane. I pazienti con infezione di GT4-6 sono stati arruolati solo nel gruppo che avrebbe ricevuto SOF/VEL/VOX per 12 settimane. |
|
POLARIS-2 (in aperto) |
Pazienti naïve ai DAA, GT 1, 2, 4,
5 o 6, con o senza cirrosi |
12 settimane N=440) |
I pazienti con GT1-4 sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere SOF/VEL/VOX per 8 settimane o SOF/VEL per 12 settimane. I pazienti con infezione di GT5-6 sono stati arruolati solo nel gruppo che avrebbe ricevuto SOF/VEL/VOX per 8 settimane. |
|
POLARIS-3 (in aperto) |
Pazienti naïve ai DAA con GT 3 e cirrosi | 12 settimane (N=109) | I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere SOF/VEL/VOX per 8 settimane o SOF/VEL per 12 settimane. |
SOF/VEL/VOX per 12 settimane (N=263)
Placebo per 12 settimane (N=152)
SOF/VEL/VOX per 12 settimane (N=182)
SOF/VEL per
SOF/VEL/VOX per 8 settimane (N=501)
SOF/VEL per
SOF/VEL/VOX per 8 settimane (N=110)
SOF/VEL per
DAA: antivirale ad azione diretta; GT: genotipo; SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; VOX: voxilaprevir
Tabella 9: Dati demografici e caratteristiche al basale dei pazienti arruolati negli studi POLARIS-1, 2, 3 e 4.
| Studi con pazienti precedentemente trattati con DAA | Studi con pazienti naïve ai DAA | |||
|---|---|---|---|---|
| Caratteristiche dei pazienti | POLARIS-1 (n =415) | POLARIS-4 (n =333) | POLARIS-2 (n =941) | POLARIS-3 (n =219) |
| Età media in anni (range) | 59 (27-84) | 58 (24-85) | 55 (18-82) | 56 (25-75) |
| Sesso maschile | 77% (321) | 77% (257) | 52% (492) | 72% (157) |
| Etnia | ||||
| Nera/afroamericana | 14% (60) | 9% (29) | 10% (95) | < 1% (1) |
| Bianca | 81% (335) | 87% (291) | 80% (756) | 90% (197) |
| Ispanica/latina | 6% (25) | 8% (27) | 9% (84) | 8% (17) |
| Genotipo | ||||
| Genotipo 1a | 53% (218) | 29% (98) | 36% (341) | 0 |
| Genotipo 1b | 18% (76) | 14% (46) | 13% (122) | 0 |
| Genotipo 2 | 1% (5) | 19% (64) | 12% (116) | 0 |
| Genotipo 3 | 19% (78) | 32% (106) | 19% (181) | 100% (219) |
| Genotipo 4 | 5% (22) | 5,7% (19) | 13% (120) | 0 |
| Genotipo 5 | < 1% (1) | 0 | 2% (18) | 0 |
| Genotipo 6 | 2% (8) | 0 | 4% (39) | 0 |
| IL28B CC | 18% (74) | 19% (62) | 32% (302) | 42% (93) |
| HCV RNA ? 800.000 IU/ml | 74% (306) | 75% (249) | 69% (648) | 69% (151) |
| Cirrosi compensata | 41% (172) | 46% (153) | 18% (174) | 100% (219) |
| Luogo | ||||
| negli Stati Uniti | 57% (236) | 56% (188) | 59% (552) | 44% (96) |
| al di fuori degli Stati Uniti | 43% (179) | 44% (145) | 41% (389) | 56% (123) |
I valori sierici di HCV RNA sono stati misurati negli studi clinici mediante il COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV test (versione 2.0), con un limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantification, LLOQ) di 15 UI per ml. La risposta virologica sostenuta (SVR12), definita come HCV RNA inferiore a LLOQ a 12 settimane dopo la fine del trattamento, era l’endpoint primario per determinare il tasso di cura dell’HCV.
Studi clinici in pazienti precedentemente trattati con DAA
Adulti precedentemente trattati con inibitori dell’NS5A (POLARIS-1)
La Tabella 10 presenta la SVR12 per genotipo dell’HCV per lo studio POLARIS-1. Il tempo mediano tra il precedente insuccesso degli DAA e la prima dose di Vosevi per i pazienti arruolati in POLARIS-1 era di 39 settimane (intervallo: da 11 a 299 settimane). Nessun paziente nel gruppo placebo ha raggiunto SVR4.
Tabella 10: SVR12 nei pazienti precedentemente trattati con inibitori dell’NS5A per genotipo HCV nello studio POLARIS-1*
| SOF/VEL/VOX per 12 settimane (n = 263) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Totale (tutti i GT)a (n = 263) | GT-1 | GT-2 (n = 5) | GT-3 (n = 78) | GT-4 (n = 22) | GT-5 (n = 1) | GT-6 (n = 6) | |||
| GT-1a (n = 101) | GT-1b (n = 45) | Totaleb (n = 150) | |||||||
| SVR12 | 96% | 96% | 100% | 97% | 100% | 95% | 91% | 100% | 100% |
| (253/263) | (97/101) | (45/45) | (146/150) | (5/5) | (74/78) | (20/22) | (1/1) | (6/6) | |
| Risultati nei pazienti senza SVR | |||||||||
| Fallimento virologico durante il trattamentoc | <1% (1/263) | 1% (1/101) | 0/45 | 1% (1/150) | 0/5 | 0/78 | 0/22 | 0/1 | 0/6 |
| Recidivad | 2% | 1% | 0/45 | 1% | 0/5 | 5% | 5% | 0/1 | 0/6 |
| (6/261) | (1/100) | (1/149) | (4/78) | (1/21) | |||||
| Altroe | 1% | 2% | 0/45 | 1% | 0/5 | 0/78 | 5% | 0/1 | 0/6 |
| (3/263) | (2/101) | (2/150) | (1/22) | ||||||
GT = genotipo
* Gli inibitori dell’NS5A utilizzati più spesso nei trattamenti precedenti erano ledipasvir (LDV, 51%), daclatasvir (27%) e ombitasvir (11%).
Un paziente con genotipo indeterminato ha raggiunto la SVR12.
Quattro pazienti presentavano sottotipi del genotipo 1 diversi da 1a o 1b; tutti i 4 pazienti hanno raggiunto la SVR12.
I dati farmacocinetici per l’unico paziente con fallimento virologico durante il trattamento erano compatibili con la non aderenza del paziente.
Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.
“Altro” comprende i pazienti con dati mancanti e quelli che hanno interrotto il trattamento prima della soppressione virologica.
Adulti precedentemente trattati con DAA che non avevano ricevuto un inibitore dell’NS5A (POLARIS-4)
La Tabella 11 presenta la SVR12 per genotipo dell’HCV e i risultati virologici per lo studio POLARIS-4. Il tempo mediano tra il precedente insuccesso degli DAA e la prima dose di Vosevi o di sofosbuvir/velpatasvir per i pazienti arruolati in POLARIS-4 era di 76 settimane (intervallo: da 10 a 549 settimane).
Tabella 11: SVR12 per genotipo dell’HCV e i risultati virologici nello studio POLARIS-4
|
SOF/VEL/VOX per 12 settimane (n = 182) |
SOF/VEL per 12 settimane (n = 151) |
|
|---|---|---|
| SVR12 complessiva | 98% (178/182) | 90% (136/151) |
| Genotipo 1 | 97% (76/78) | 91% (60/66) |
| Genotipo 1a | 98% (53/54) | 89% (39/44) |
| Genotipo 1b | 96% (23/24) | 95% (21/22) |
| Genotipo 2 | 100% (31/31) | 97% (32/33) |
| Genotipo 3 | 96% (52/54) | 85% (44/52) |
| Genotipo 4 | 100% (19/19) | 0/0 |
| Risultati nei pazienti senza SVR | ||
| Fallimento virologico durante il trattamentoa | 0/182 | 1% (1/151) |
| Recidivab | 1% (1/182) | 9% (14/150) |
| Altroc | 2% (3/182) | 0/151 |
La maggior parte (85%) dei pazienti era stata precedentemente trattata, senza successo, con un regime a base di sofosbuvir.
Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.
“Altro” comprende i pazienti con dati mancanti e quelli che hanno interrotto il trattamento prima della soppressione virologica.
Studi clinici in pazienti naïve ai DAA
Adulti naïve ai DAA con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 (POLARIS-2)
La Tabella 12 presenta la SVR12 per genotipo dell’HCV e i risultati virologici per lo studio POLARIS-2.
Tabella 12: SVR12 per genotipo dell’HCV e i risultati virologici nello studio POLARIS-2*
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SOF/VEL/VOX
8 settimane |
SOF/VEL
12 settimane |
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|---|---|---|
| SVR12 complessivaa | 95% (477/501) | 98% (432/440) |
| Genotipo 1b | 93% (217/233) | 98% (228/232) |
| Genotipo 1a | 92% (155/169) | 99% (170/172) |
| Genotipo 1b | 97% (61/63) | 97% (57/59) |
| Genotipo 2 | 97% (61/63) | 100% (53/53) |
| Genotipo 3 | 99% (91/92) | 97% (86/89) |
| Genotipo 4 | 94% (59/63) | 98% (56/57) |
| Genotipo 5 | 94% (17/18) | 0/0 |
| Genotipo 6 | 100% (30/30) | 100% (9/9) |
| Risultati nei pazienti senza SVR | ||
| Fallimento virologico durante il trattamento | 0/501 | 0/440 |
| Recidivac | 4% (21/498) | 1% (3/439) |
| Altrod | 1% (3/501) | 1% (5/440) |
* Il 23% dei pazienti arruolati in POLARIS-2 era stato trattato in precedenza con un regime a base di interferone.
Due pazienti con genotipo indeterminato nel gruppo SOF/VEL/VOX hanno raggiunto la SVR12.
Due pazienti presentavano sottotipi del genotipo 1 diversi da 1° e 1b; entrambi hanno raggiunto la SVR12.
Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA <LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.
“Altro” comprende i pazienti con dati mancanti e quelli che hanno interrotto il trattamento prima della soppressione virologica.
Il trattamento con Vosevi per 8 settimane nello studio POLARIS-2 non ha mostrato una non inferiorità rispetto al trattamento con sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane con un margine predefinito del -5%. La differenza nella SVR12 è stata dovuta al tasso di risposta inferiore nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1a e/o cirrosi. Nei pazienti con genotipo 1a senza cirrosi trattati con Vosevi per 8 settimane, l’esito è stato influenzato dai seguenti fattori basali: IMC ?30 kg/m2, RAV Q80K/L/R, IL28B non-CC, HCV RNA ? 800.000 UI/ml. L’SVR12 era del 98% tra i pazienti con due o meno fattori e dell’81% tra i pazienti con tre o quattro fattori. La Tabella 13 presenta la SVR12 per genotipo dell’HCV e stato della cirrosi per lo studio POLARIS-2.
Tabella 13: SVR12 per genotipo dell’HCV e risultati virologici nei pazienti che hanno ricevuto Vosevi per 8 settimane senza cirrosi o con cirrosi nello studio POLARIS-2
| SOF/VEL/VOX per 8 settimane | ||
|---|---|---|
| Senza cirrosi (411/501) | Con cirrosi (90/501) | |
| SVR12 complessivaa | 96% (395/411) | 91% (82/90) |
| Genotipo 1b | 94% (162/172) | 90% (55/61) |
| Genotipo 1a | 92% (109/118)c | 90% (46/51) |
| Genotipo 1b | 98% (52/53) | 90% (9/10) |
| Genotipo 2 | 96% (47/49) | 100% (14/14) |
| Genotipo 3 | 99% (90/91) | 100% (1/1) |
| Genotipo 4 | 96% (51/53) | 80% (8/10) |
| Genotipo 5 | 94% (16/17) | 100% (1/1) |
| Genotipo 6 | 100% (27/27) | 100% (3/3) |
| Risultati nei pazienti senza SVR | ||
| Fallimento virologico durante il trattamento | 0/411 | 0/90 |
| Recidivad | 3% (14/409) | 8% (7/89) |
| Altroe | < 1% (2/411) | 1% (1/90) |
Due pazienti senza cirrosi con genotipo indeterminato nel gruppo SOF/VEL/VOX hanno raggiunto la SVR12.
Un paziente senza cirrosi presentava sottotipi del genotipo 1 diversi da 1a o 1b; il paziente ha raggiunto la SVR12.
La SVR12 è dell’89% nei pazienti con genotipo 1a arruolati in centri statunitensi e del 97% nei pazienti con genotipo 1a arruolati in centri al di fuori degli Stati Uniti.
Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA <LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.
“Altro” comprende i pazienti con dati mancanti e quelli che hanno interrotto il trattamento prima della soppressione virologica.
Adulti naïve ai DAA con infezione da HCV di genotipo 3 e cirrosi compensate (POLARIS-3)
La tabella 14 presenta la SVR12 e i risultati virologici per lo studio POLARIS-3.
Tabella 14: SVR12 e risultati virologici nello studio POLARIS-3 (HCV di genotipo 3 con cirrosi compensata)*
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SOF/VEL/VOX
8 settimane |
SOF/VEL
12 settimane |
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|---|---|---|
| SVR12 | 96% (106/110) | 96% (105/109) |
| Risultati nei pazienti senza SVR | ||
| Fallimento virologico durante il trattamento | 0/110 | 1% (1/109) |
| Recidivaa | 2% (2/108) | 1% (1/107) |
| Altrob | 2% (2/110) | 2% (2/109) |
* Il 29% dei pazienti arruolati in POLARIS-3 era stato trattato in precedenza con un regime a base di interferone.
Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA <LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.
“Altro” comprende i pazienti con dati mancanti e quelli che hanno interrotto il trattamento prima della soppressione virologica.
Adulti precedentemente trattati con regimi contenenti sofosbuvir/velpatasvir
Vosevi per 12 settimane è stato valutato in pazienti precedentemente trattati con un regime contenente sofosbuvir/velpatasvir. Il tempo mediano al ritrattamento era di 414 giorni (range 198-1271). Dei
31 pazienti arruolati, il 74% (23/31) erano uomini, l’81% (25/31) bianchi, il 71% (22/31) avevano un indice di massa corporea al basale < 30 kg/m2, il 48% (15/31) soffrivano di cirrosi compensata, il 58% (18/31) avevano precedentemente ricevuto sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir, e il 42% (13/31) avevano precedentemente ricevuto sofosbuvir e velpatasvir. La maggior parte dei soggetti aveva un’infezione da HCV di genotipo 1 (61% (19/31) [1a, 48% (15/31); 1b, 13% (4/31)]) o genotipo 3 (26% (8/31)). Il tasso complessivo di SVR12 era del 100% (31/31).
Anziani
Gli studi clinici su Vosevi includevano 189 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (il 17% del totale dei pazienti negli studi clinici di fase 2 e 3). I tassi di risposta osservati nei pazienti di età ? 65 anni sono stati simili a quelli dei pazienti di età < 65 anni in tutti i gruppi di trattamento.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite C cronica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film
Assorbimento
Le proprietà farmacocinetiche di sofosbuvir, di GS-331007, velpatasvir e voxilaprevir sono state determinate in soggetti adulti sani e in pazienti affetti da epatite C cronica.
Sofosbuvir
Dopo somministrazione orale di Vosevi, sofosbuvir è stato assorbito rapidamente e il picco di concentrazione plasmatica mediano è stato osservato 2 ore dopo la somministrazione. Il picco di concentrazione plasmatica mediano di GS-331007 è stato osservato 4 ore dopo la somministrazione. Sulla base dell’analisi di farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione da HCV, l’AUC0-24 e la Cmax medie allo stato stazionario per sofosbuvir (n = 1038) sono state, rispettivamente, di 1665 ng•h/ml e 678 ng/ml; l’AUC0-24 e la Cmax medie allo stato stazionario per GS-331007 (n = 1593) sono state, rispettivamente, di 12834 ng•h/ml e 744 ng/ml. L’AUC0-24 e la Cmax medie allo stato stazionario di sofosbuvir e GS-331007 erano simili in soggetti adulti sani e in pazienti con infezione da HCV.
Velpatasvir
Il picco di concentrazione plasmatica mediano di velpatasvir è stato osservato 4 ore dopo la somministrazione. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione da HCV, l’AUC0-24 e la Cmax medie allo stato stazionario per velpatasvir (n = 1595) sono state, rispettivamente, di 4041 ng•h/ml e 311 ng/ml. Rispetto ai soggetti sani (n = 137), l’AUC0-24 e la Cmax
erano rispettivamente più basse del 41% e del 39% nei pazienti con infezione da HCV.
Voxilaprevir
Le concentrazioni di picco mediane di voxilaprevir sono state osservate 4 ore dopo la somministrazione. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione da HCV, l’AUC0-24 e la Cmax medie per voxilaprevir (n = 1591) sono state, rispettivamente, di 2577 ng•h/ml e 192 ng/ml. Rispetto ai soggetti sani (n = 63), l’AUC0-24 e la Cmax di voxilaprevir sono state entrambe superiori del 260% nei pazienti con infezione da HCV.
Effetti dell’assunzione di cibo
Quando Vosevi o i suoi componenti presi assieme sono stati somministrati insieme con del cibo, l’AUC0-inf e la Cmax di sofosbuvir sono state più alte, rispettivamente, del 64-144% e del 9-76%; l’AUC0-inf e la Cmax di velpatasvir sono state più alte, rispettivamente, del 40-166% e del 37-187%; l’AUC0-inf e la Cmax di voxilaprevir sono state più alte, rispettivamente, del 112-435% e del 147-680%. L’AUC0-inf di GS-331007 non è cambiata, mentre la relativa Cmax è stata inferiore del 19-35% quando Vosevi o i suoi componenti presi assieme sono stati somministrati con del cibo.
Distribuzione
Sofosbuvir è legato per il 61-65% circa alle proteine plasmatiche umane e il legame è indipendente dalla concentrazione del medicinale nell’intervallo compreso tra 1 µg/ml e 20 µg/ml. Il legame di GS-331007 alle proteine plasmatiche umane è risultato minimo. Dopo una dose singola da 400 mg di [14C]-sofosbuvir in soggetti sani, il rapporto sangue-plasma della radioattività del [14C] è stato di circa 0,7.
Velpatasvir è legato per > 99% alle proteine plasmatiche umane e il legame è indipendente dalla concentrazione del medicinale nell’intervallo compreso tra 0,09 µg/ml e 1,8 µg/ml. Dopo una dose singola da 100 mg di [14C]-velpatasvir in soggetti sani, il rapporto sangue-plasma della radioattività del [14C] è stato compreso tra 0,5 e 0,7.
Voxilaprevir è legato per > 99% alle proteine plasmatiche umane. Dopo una dose singola da 100 mg di [14C]-voxilaprevir in pazienti sani, il rapporto sangue-plasma della radioattività del [14C] è stato compreso tra 0,5 e 0,8.
Biotrasformazione
Sofosbuvir è ampiamente metabolizzato nel fegato a formare l’analogo nucleosidico trifosfato GS-461203, farmacologicamente attivo. La via di attivazione metabolica comprende l’idrolisi sequenziale del residuo estere carbossilico, catalizzata dagli enzimi umani catepsina A (CatA) o carbossilesterasi 1 (CES1) e il clivaggio del fosforamidato da parte della proteina HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1) seguito da fosforilazione da parte della via di biosintesi del pirimidin nucleotide. La defosforilazione induce la formazione del metabolita nucleosidico GS-331007, che non può essere ri-fosforilato in misura efficace e non possiede alcuna attività anti-HCV in vitro. Dopo una dose orale singola da 400 mg di [14C]-sofosbuvir, GS-331007 è stato responsabile per circa > 90% dell’esposizione totale sistemica.
Eliminazione
Dopo una singola dose orale da 400 mg di [14C]-sofosbuvir, il recupero totale medio della [14C]-radioattività è stato superiore al 92%, di cuil’80%, il 14% e il 2,5% circa, rispettivamente, nelle urine, nelle feci e nell’aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir recuperata nelle urine era costituita da GS-331007 (78%), mentre il 3,5% è stato recuperato sotto forma di sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via di eliminazione principale di GS-331007. L’emivita terminale mediana di sofosbuvir e GS-331007 dopo la somministrazione di Vosevi è stata, rispettivamente, di 0,5 e 29 ore.
Dopo una singola dose orale da 100 mg di [14C]-velpatasvir, il recupero totale medio della [14C]-radioattività è stato del 95%, di cui il 94% e lo 0,4%, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Velpatasvir immodificato era la specie principale presente nelle feci e costituiva in media il 77% della dose somministrata, seguito da velpatasvir monoidrossilato (5,9%) e da velpatasvir desmetilato (3,0%). Questi dati indicano che l’eliminazione biliare del medicinale immodificato era la via principale di eliminazione di velpatasvir. L’emivita terminale mediana di velpatasvir in seguito a somministrazione di Vosevi era di circa 17 ore.
Dopo una singola dose orale da 100 mg di [14C]-voxilaprevir, il recupero totale medio della [14C]-radioattività è stato del 94%; tutta la radioattività è stata misurata nelle feci, mentre non ne è stata riscontrata traccia nelle urine. Voxilaprevir immodificato era la specie principale presente nelle feci e costituiva in media il 40% della dose somministrata. Tra i metaboliti di voxilaprevir identificati nelle feci comparivano des-[metilciclopropilsulfonamide]-voxilaprevir (22,1%), che si forma nell’intestino, deidro-voxilaprevir (7,5%) e due metaboliti des-[metilciclopropilsulfonamide]-ossi- voxilaprevir (5,4% e 3,9%). L’eliminazione biliare del medicinale immodificato era la via principale di eliminazione di voxilaprevir. L’emivita terminale mediana di voxilaprevir in seguito a somministrazione di Vosevi era di circa 33 ore.
Linearità/Non linearità
Le AUC di sofosbuvir e GS-331007 sono pressoché proporzionali alla dose nell’intervallo compreso tra 200 mg e 1.200 mg. L’aumento dell’AUC di velpatasvir risulta superiore a quello proporzionale alla dose nell’intervallo compreso tra 5 a 50 mg e inferiore a quello proporzionale alla dose nell’intervallo compreso tra 50 a 450 mg, a indicare che l’assorbimento di velpatasvir è limitato dalla solubilità. L’aumento dell’AUC di voxilaprevir (in pazienti a stomaco pieno) risulta superiore a quello proporzionale alla dose nell’intervallo compreso tra 100 e 900 mg.
Potenziale di interazione in vitro di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir su altri medicinali
Proprietà farmacocinetiche in popolazioni particolari
Etnia e sesso
Per sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir o voxilaprevir non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti dovute all’etnia o al sesso.
Anziani
L’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che, nella fascia d’età analizzata (18-85 anni), l’età non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir o voxilaprevir. Nei 13 pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni con dati farmacocinetici disponibili, l’esposizione media a voxilaprevir è stata del 93% superiore rispetto all’esposizione media osservata nei pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni.
Compromissione renale
La Tabella 15 riassume gli effetti dei vari gradi di compromissione renale (CR) sull’esposizione ai componenti di Vosevi rispetto a soggetti con funzione renale normale, descritti nel paragrafo seguente.
Tabella 15: Effetti dei vari gradi di compromissione renale sull’esposizione (AUC) a SOF, GS-331007, velpatasvir e voxilaprevir rispetto a soggetti con funzione renale normale
| Soggetti HCV negativi | Soggetti con infezione da HCV | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
CR lieve (eGFR ?50 e <80 ml/min/ 1,73m2) |
CR moderata (eGFR ?30 e <50 ml/min/ 1,73m2) |
CR severa (eGFR <30 ml/min/ 1,73m2) |
ESRD che richiedeva dialisi |
CR severa (eGFR <30 ml/ min/ 1,73m2) |
ESRD che richiedeva dialisi |
||
|
Dosato
1 ora prima della dialisi |
Dosato
1 ora dopo la dialisi |
||||||
| Sofosbuvir | ?1,6 volte | ?2,1 volte | ?2,7 volte | ?1,3 volte | ?1,6 volte | ?~2 volte | ?1,8 volte |
| GS-331007 | ?1,6 volte | ?1,9 volte | ?5,5 volte | ??10 volte | ??20 volte | ?~7 volte | ?18 volte |
| Velpatasvir | – | – | ?1,5 volte | – | – | – | ?1,4 volte |
| Voxilaprevir | – | – | ?1,7 volte | – | – | – | – |
La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata in pazienti HCV negativi con compromissione renale lieve (eGFR ? 50 e < 80 ml/min/1,73 m2), moderata (eGFR ? 30 e < 50 ml/min/1,73m2) e severa (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) e in pazienti con ESRD e necessità di emodialisi dopo una dose singola da 400 mg di sofosbuvir, rispetto ai pazienti con funzione renale normale (eGFR
> 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 viene rimosso con successo tramite emodialisi, con un coefficiente di estrazione di circa il 53%. Dopo una dose singola da 400 mg di sofosbuvir, un’emodialisi della durata di 4 ore ha rimosso il 18% della dose somministrata.
Nei pazienti con infezione da HCV e con compromissione renale severa trattati con sofosbuvir 200 mg e ribavirina (n=10) o con sofosbuvir 400 mg e ribavirina (n=10) per 24 settimane, oppure con ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n=18) per 12 settimane, la farmacocinetica di sofosbuvir e di GS-331007 era in linea con quella osservata nei pazienti HCV negativi con compromissione renale severa.
La farmacocinetica di velpatasvir è stata studiata con una dose singola da 100 mg di velpatasvir in pazienti HCV negativi con compromissione renale severa (eGFR < 30 ml/min secondo Cockroft-Gault). Voxilaprevir non è eliminato per via renale.
Inoltre, la farmacocinetica di voxilaprevir è stata studiata con una dose singola da 100 mg di voxilaprevir in pazienti HCV negativi con compromissione renale severa (eGFR < 30 ml/min secondo Cockroft-Gault). La farmacocinetica di voxilaprevir non è stata studiata nei soggetti con ESRD che richiedeva dialisi (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir è stata studiata in pazienti con infezione da HCV e con ESRD che richiedeva dialisi trattati con sofosbuvir/velpatasvir 400/100 mg una volta al giorno per 12 settimane, ed è stata confrontata con la farmacocinetica nei pazienti senza compromissione renale degli studi clinici di fase 2/3 su sofosbuvir/velpatasvir.
Sebbene le esposizioni dell’associazione a dose fissa di sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir e voxilaprevir non siano state valutate direttamente nei pazienti con infezione da HCV e con ESRD che richiedeva dialisi dopo la somministrazione di Vosevi, si prevede che le esposizioni a sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir siano simili a quelle osservate dopo la somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir 400/100 mg nei pazienti con infezione da HCV e con ESRD che richiedeva dialisi.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata dopo la somministrazione di 400 mg di sofosbuvir per 7 giorni in pazienti con infezione da HCV e compromissione epatica moderata o severa (classe B e C secondo CPT). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, l’AUC0-24 di sofosbuvir è aumentata del 126% e del 143%, rispettivamente nei pazienti con compromissione epatica moderata e severa, mentre l’AUC0-24
di GS-331007 è aumentata del 18% e del 9%. L’analisi farmacocinetica di
popolazione nei pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che la cirrosi (classe A secondo CPT) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione a sofosbuvir e GS-331007.
La farmacocinetica di velpatasvir è stata studiata con una singola dose da 100 mg di velpatasvir in pazienti HCV negativi e compromissione epatica moderata o severa (classe B e C secondo CPT). L’esposizione plasmatica a velpatasvir (AUCinf) era simile in pazienti con compromissione epatica moderata, pazienti con compromissione epatica severa e controlli con funzione epatica normale. L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che la cirrosi (classe A secondo CPT) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione di velpatasvir.
La farmacocinetica di voxilaprevir è stata studiata con una singola dose da 100 mg di voxilaprevir in pazienti HCV negativi e compromissione epatica moderata o severa(classe B e C secondo CPT). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, l’AUCinf di voxilaprevir era aumentata del 299% e del 500% rispettivamente nei pazienti con compromissione epatica moderata e severa. La frazione non legata di voxilaprevir è stata circa due volte superiore nei pazienti con compromissione epatica severa rispetto a quanto osservato nei pazienti con compromissione epatica moderata o funzione epatica normale. L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che la cirrosi (classe A secondo CPT) ha prodotto un’esposizione di voxilaprevir superiore del 73% rispetto a quanto osservato nei pazienti senza cirrosi (vedere paragrafo 4.2).
Peso corporeo
Il peso corporeo non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione a sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir secondo un’analisi farmacocinetica di popolazione.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di Vosevi nei pazienti pediatrici non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).
Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film: dati sulla sicurezza
Sofosbuvir
Sofosbuvir non è risultato genotossico in una serie di test in vitro o in vivo comprendenti mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti umani del sangue periferico e test del micronucleo nel topo in vivo. Non sono stati osservati effetti teratogeni negli studi di tossicità dello sviluppo condotti con sofosbuvir nel ratto e nel coniglio. Sofosbuvir non ha mostrato effetti avversi sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della prole nel ratto nello studio sullo sviluppo pre e post natale.
Sofosbuvir non si è dimostrato cancerogeno nello studio di cancerogenicità di due anni su topo e ratto a esposizioni di GS-331007 fino a 17 e 10 volte più alte, rispettivamente, di quella umana.
Velpatasvir
Velpatasvir non è risultato genotossico in una serie di test in vitro o in vivo comprendenti mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti umani del sangue periferico e test in vivo del micronucleo nel ratto.
Velpatasvir non si è dimostrato cancerogeno negli studi di cancerogenicità di 26 settimane condotto su topi transgenici e di 2 anni condotto su ratti a esposizioni, rispettivamente, fino a 67 e 5 volte più alte di quella umana.
Velpatasvir non ha avuto effetti avversi sull’accoppiamento e sulla fertilità. Negli studi di tossicità dello sviluppo sul topo e sul ratto, non sono stati osservati effetti teratogeni con esposizioni AUC di circa 23 e 4 volte più alte, rispettivamente, dell’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Tuttavia, un possibile effetto teratogeno è stato identificato nei conigli, in cui è stato osservato un aumento del totale delle malformazioni viscerali in animali esposti ad AUC fino a 0,5 volte più alte
dell’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata. La rilevanza per l’uomo di questo dato non è nota. Velpatasvir non ha avuto effetti avversi sul comportamento, sulla riproduzione, o sullo sviluppo della prole del ratto nello studio pre e post natale a esposizioni AUC circa 3 volte più alte dell’esposizione umana alla dose clinica raccomandata.
Voxilaprevir
Voxilaprevir non è risultato genotossico in una serie di test in vitro o in vivo comprendenti mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti umani del sangue periferico e test in vivo del micronucleo nel ratto.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità su voxilaprevir.
Voxilaprevir non ha avuto effetti avversi sull’accoppiamento e sulla fertilità. Negli studi di tossicità dello sviluppo sul ratto e sul coniglio, non sono stati osservati effetti teratogeni con esposizioni AUC di circa 141 e 4 volte più alte, rispettivamente, dell’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Voxilaprevir non ha avuto effetti avversi sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della prole del ratto nello studio pre e post natale a esposizioni AUC circa 238 volte più alte dell’esposizione umana alla dose clinica raccomandata.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film
Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film: interazioni
Poiché Vosevi contiene sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir, qualsiasi interazione identificata con questi singoli principi attivi può verificarsi con Vosevi.
Interazioni farmacocinetiche
Potenziale effetto di Vosevi su altri medicinali
Potenziale effetto di altri medicinali su Vosevi
Medicinali che possono ridurre l’esposizione plasmatica di Vosevi
I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati del CYP (ad es., efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Vosevi. La co- somministrazione di questi medicinali con Vosevi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2).
Medicinali che possono aumentare l’esposizione plasmatica di Vosevi
Interazioni farmacodinamiche
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Vosevi.
Impatto della terapia con antivirali ad azione diretta (DAA) sui medicinali metabolizzati nel fegato
Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con DAA, correlate all’eliminazione del virus dell’HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es. agenti immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina).
Pazienti trattati con medicinali contenenti etinilestradiolo
La co-somministrazione con medicinali contenenti etinilestradiolo può aumentare il rischio di innalzamento dell’alanina aminotransferasi (ALT) ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2).
Interazioni tra Vosevi e altri medicinali
La Tabella 2 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche note o potenzialmente clinicamente significative (dove l’intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least-squares mean, GLSM] è rimasto entro “?” o è stato superiore “?” o inferiore “?” ai limiti di interazione prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte si basano sugli studi condotti con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, i relativi componenti (sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir), oppure costituiscono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con Vosevi. La tabella non è esaustiva.
Tabella 2: Interazioni tra Vosevi e altri medicinali
| Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Vosevi | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| MEDICINALI CHE RIDUCONO L’ACIDITÀ | |||||
| Antiacidi | |||||
|
Ad es. idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio (La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? Velpatasvir ? Voxilaprevir |
Si raccomanda di lasciar trascorrere 4 ore tra la somministrazione dell’antiacido e la somministrazione di Vosevi. | |||
| Antagonisti del recettore H2 | |||||
|
Famotidina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c Famotidina somministrata contemporaneamente a Vosevi |
Effetto osservato: Sofosbuvir | ? | ? | Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere somministrati contemporaneamente o a distanza da Vosevi ad una dose non superiore a quella paragonabile a 40 mg di famotidina due volte al giorno. | |
| Velpatasvir | ? | ? | |||
| Cimetidinad Nizatidinad Ranitidinad | |||||
| Voxilaprevir | ? | ? | |||
| (La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH) | |||||
|
Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Vosevi |
|||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
|
Famotidina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c Famotidina somministrata 12 ore prima di Vosevi (La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH ) |
Effetto osservato: Sofosbuvir |
? | ? | ||
| Velpatasvir | ? | ? | |||
| Voxilaprevir | ? | ? | |||
| Inibitori della pompa protonica | |||||
|
Omeprazolo (20 mg una volta al giorno) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c Omeprazolo somministrato 2 ore prima di Vosevi Lansoprazolod Rabeprazolod Pantoprazolod Esomeprazolod (La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH ) |
Effetto osservato: Sofosbuvir |
? 0,77 (0,65; 0,91) |
? 0,73 (0,67; 0,79) |
Gli inibitori della pompa protonica possono essere somministrati con Vosevi ad una dose non superiore a quella paragonabile a 20 mg di omeprazolo. |
|
| Velpatasvir |
? 0,43 (0,38; 0,49) |
? 0,46 (0,41; 0,52) |
|||
| Voxilaprevir |
? 0,76 (0,69; 0,85) |
? | |||
|
Omeprazolo (20 mg una volta al giorno) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c Omeprazolo somministrato 4 ore dopo Vosevi (La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH ) |
Effetto osservato: Sofosbuvir |
? | ? | ||
| Velpatasvir |
? 0,49 (0,43; 0,55) |
? 0,49 (0,43; 0,55) |
|||
| Voxilaprevir | ? | ? | |||
| ANTIARITMICI | |||||
| Amiodarone |
Interazione non studiata. Effetto sulle concentrazioni di amiodarone, voxilaprevir, velpatasvir e sofosbuvir non noto. |
Utilizzare solo in assenza di terapie alternative. Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di co- somministrazione di questo medicinale con Vosevi (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). |
|||
|
Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Vosevi |
|||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Digossina |
Interazione studiata solo con velpatasvir. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? Voxilaprevir |
La co-somministrazione di Vosevi con digossina può aumentare la concentrazione di digossina. È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina. |
|||
|
Digossina (dose singola da 0,25 mg)e + velpatasvir (dose singola da 100 mg) (Inibizione della P-gp) |
Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato Effetto atteso: ? Velpatasvir |
||||
|
Effetto osservato: Digossina |
? 1,88 (1,71; 2,08) |
? 1,34 (1,13; 1,60) |
|||
| ANTICOAGULANTI | |||||
|
Dabigatran etexilato (dose singola da 75 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f (Inibizione della P-gp) |
Effetto sulle concentrazioni di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir non studiato Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? Velpatasvir ? Voxilaprevir |
Vosevi è controindicato con dabigatran etexilato (vedere paragrafo 4.3). |
|||
|
Effetto osservato: Dabigatran |
? 2,87 (2,61; 3,15) |
? 2,61 (2,41; 2,82) |
|||
|
Edoxaban ) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Edoxaban (metabolita attivo) ? Sofosbuvir ? Velpatasvir ? Voxilaprevir |
La co-somministrazione di Vosevi con edoxaban non è raccomandata. Nel caso in cui l’uso di un inibitore diretto del fattore Xa fosse considerato necessario, è possibile prendere in considerazione apixaban o rivaroxaban. |
|||
|
Antagonisti della vitamina K (Alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Vosevi). |
Interazione non studiata. |
Si raccomanda un attento monitoraggio dell’INR in caso di co-somministrazione di Vosevi sia co-somministrato durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. |
|||
| ANTICONVULSIVANTI | |||||
|
Fenitoina Fenobarbital (Induzione di P-gp e CYP) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? Velpatasvir ? Voxilaprevir |
Vosevi è controindicato con fenobarbital e fenitoina (vedere paragrafo 4.3). |
|||
|
Carbamazepina (Induzione di P-gp e CYP) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Velpatasvir ? Voxilaprevir |
Vosevi è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3). |
|||
|
Effetto osservato: Sofosbuvir |
? 0,52 (0,43; 0,62) |
? 0,52 (0,46; 0,59) |
|||
|
Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Vosevi |
|||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ANTIFUNGINI | |||||
|
Ketoconazolo (Inibizione di P-gp e CYP3A) |
Interazione studiata solo con velpatasvir Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? Voxilaprevir |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o ketoconazolo. |
|||
|
Ketoconazolo (200 mg due volte al giorno) + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f Itraconazolod Posaconazolod Isavuconazolod (Inibizione di P-gp e CYP3A) |
Effetto sull’esposizione a ketoconazolo non studiato. Effetto atteso: ? Ketoconazolo |
||||
|
Effetto osservato: Velpatasvir |
? 1,29 (1,02; 1,64) |
? 1,71 (1,35; 2,18) |
|||
|
Voriconazolo (Inibizione del CYP3A) |
Interazione studiata solo con voxilaprevir. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? Velpatasvir |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o voriconazolo. |
|||
|
Voriconazolo (200 mg due volte al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f |
Effetto osservato: Voxilaprevir |
? |
? 1,84 (1,66; 2,03) |
||
|
Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Vosevi |
|||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ANTIMICOBATTERICI | |||||
|
Rifampicina (dose singola) (Inibizione di OATP1B) |
Interazione studiata solo con velpatasvir e voxilaprevir. Effetto atteso: ? Rifampicina ? Sofosbuvir |
Vosevi è controindicato con rifampicina (vedere paragrafo 4.3). |
|||
|
Rifampicina (dose singola da 600 mg) + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f |
Effetto osservato: Velpatasvir |
? 1,28 (1,05; 1,56) |
? 1,46 (1,17; 1,83) |
||
|
Rifampicina (dose singola da 600 mg) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f |
Voxilaprevir |
? 11,10 (8,23; 14,98) |
? 7,91 (6,20; 10,09) |
||
|
Rifampicina (dose multipla) (Induzione di P-gp e CYP) |
Effetto sull’esposizione a rifampicina non studiato. Effetto atteso: ? Rifampicina |
||||
|
Rifampicina (600 mg una volta al giorno) + sofosbuvir (dose singola da 400 mg)f |
Effetto osservato: Sofosbuvir |
? 0,23 (0,19; 0,29) |
? 0,28 (0,24; 0,32) |
||
|
Rifampicina (600 mg una volta al giorno) + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f |
Velpatasvir |
? 0,29 (0,23; 0,37) |
? 0,18 (0,15; 0,22) |
||
|
Rifampicina (600 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f |
Voxilaprevir | ? |
? 0,27 (0,23; 0,31) |
||
|
Rifabutina (Induzione di P-gp e CYP) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Velpatasvir ? Voxilaprevir |
Vosevi è controindicato con rifabutina (vedere paragrafo 4.3). |
|||
|
Effetto osservato: Sofosbuvir |
? 0,64 (0,53; 0,77) |
? 0,76 (0,63; 0,91) |
|||
|
Rifapentina (Induzione di P-gp e CYP) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? Velpatasvir ? Voxilaprevir |
La co-somministrazione di Vosevi con rifapentina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
|||
|
Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Vosevi |
|||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA TRANSCRITTASI INVERSA | |||||
|
Tenofovir disoproxil fumarato (Inibizione di P-gp) |
Vosevi ha mostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir (inibizione di P-gp). L’aumento dell’esposizione di tenofovir (AUC e Cmax) è stata di circa il 40% durante il trattamento concomitante con Vosevi e darunavir + ritonavir + tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina. I pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato in associazione a Vosevi devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafo 4.4). |
||||
|
Efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600/200/300 mg/una volta al giorno)g + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)f, h (Induzione dei CYP) |
Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir Effetto atteso: ? Voxilaprevir |
La co-somministrazione di Vosevi ed efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
|||
|
Effetto osservato: Efavirenz |
? | ? | ? | ||
| Sofosbuvir |
? 1,38 (1,14; 1,67) |
? | |||
| Velpatasvir |
? 0,53 (0,43; 0,64) |
? 0,47 (0,39; 0,57) |
? 0,43 (0,36; 0,52) |
||
|
Emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir alafenamide (200/25/25 mg/una volta al giorno)i + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f |
Effetto osservato: Rilpivirina |
? | ? | ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir alafenamide. |
| Sofosbuvir | ? | ? | |||
| Velpatasvir | ? | ? | ? | ||
| Voxilaprevir | ? | ? | ? | ||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV | |||||
|
Atazanavir potenziato con ritonavir (dose singola da 300 + 100 mg) + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)f (Inibizione di OATP1B, P-gp e CYP3A) |
Effetto sull’esposizione ad atazanavir e ritonavir non studiato. Effetto atteso: ? Atazanavir ? Ritonavir |
Si prevede che la co- somministrazione di Vosevi con atazanavir determini un aumento della concentrazione di voxilaprevir. La co- somministrazione di Vosevi con regimi contenenti atazanavir non è raccomandata. |
|||
|
Effetto osservato: Sofosbuvir |
? 1,29 (1,09; 1,52) |
? 1,40 (1,25; 1,57) |
|||
| Velpatasvir |
? 1,29 (1,07; 1,56) |
? 1,93 (1,58; 2,36) |
|||
| Voxilaprevir |
? 4,42 (3,65; 5,35) |
? 4,31 (3,76; 4,93) |
|||
|
Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Vosevi |
|||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
|
Darunavir potenziato con ritonavir (800 + 100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)j + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f (Inibizione di OATP1B, P-gp e CYP3A) |
Effetto osservato: Darunavir |
? | ? |
? 0,66 (0,58; 0,74) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi, darunavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Ritonavir |
? 1,60 (1,47; 1,75) |
? 1,45 (1,35; 1,57) |
? | ||
| Sofosbuvir |
? 0,70 (0,62; 0,78) |
? | |||
| Velpatasvir | ? | ? | ? | ||
| Voxilaprevir |
? 1,72 (1,51; 1,97) |
? 2,43 (2,15; 2,75) |
? 4,00 (3,44; 4,65) |
||
|
Lopinavir (Inibizione di OATP1B) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Lopinavir ? Sofosbuvir ? Velpatasvir ? Voxilaprevir |
La co-somministrazione di Vosevi con regimi contenenti lopinavir non è raccomandata. |
|||
|
Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Vosevi |
|||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI | |||||
|
Raltegravir (400 mg due volte al giorno)k + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)j + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)f, h |
Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir Effetto atteso: ? Voxilaprevir |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi, raltegravir o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. |
|||
|
Effetto osservato: Raltegravir |
? | ? |
? 0,79 (0,42; 1,48) |
||
| Sofosbuvir | ? | ? | |||
| Velpatasvir | ? | ? | ? | ||
|
Elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato (150/150/200 /10 mg una volta al giorno)l + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f (Inibizione di OATP1B, P-gp/BCRP e CYP3A) |
Effetto osservato: Elvitegravir |
? | ? |
? 1,32 (1,17; 1,49) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato. |
| Cobicistat | ? |
? 1,50 (1,44; 1,58) |
? 3,50 (3,01; 4,07) |
||
| Tenofovir |
? 0,79 (0,68; 0,92) |
? | |||
| Sofosbuvir |
? 1,27 (1,09; 1,48) |
? | |||
| Velpatasvir | ? | ? |
? 1,46 (1,30; 1,64) |
||
| Voxilaprevir |
? 1,92 (1,63; 2,26) |
? 2,71 (2,30; 3,19) |
? 4,50 (3,68; 5,50) |
||
|
Dolutegravir (50 mg una volta al giorno) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)h |
Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir Effetto atteso: ? Voxilaprevir |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o dolutegravir. |
|||
|
Effetto osservato: Dolutegravir |
? | ? | ? | ||
| Sofosbuvir | ? | ? | |||
| Velpatasvir | ? | ? | ? | ||
| INTEGRATORI A BASE DI ERBE | |||||
|
Iperico (Induzione di P-gp e CYP) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? Velpatasvir ? Voxilaprevir |
Vosevi è controindicato con iperico (vedere paragrafo 4.3). |
|||
|
Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Vosevi |
|||
|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI | |||||
| Atorvastatina |
Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir. Effetto atteso: ? Voxilaprevir |
Atorvastatina ad una dose non superiore a 20 mg può essere somministrata con Vosevi. |
|||
|
Atorvastatina (dose singola da
40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)f |
Effetto osservato: Atorvastatina |
? 1,7 (1,5; 1,9) |
? 1,5 (1,5; 1,6) |
||
| Rosuvastatina |
Effetto su sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir non studiato. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? Velpatasvir ? Voxilaprevir |
Vosevi è controindicato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.3). |
|||
|
Rosuvastatina (dose singola da 10 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg una volta al giorno) f (Inibizione di OATP1B e BCRP) |
Effetto osservato: Rosuvastatina |
? 18,9 (16,2; 22,0) |
? 7,4 (6,7; 8,2) |
||
| Pravastatina |
Effetto su sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir non studiato. Effetto atteso: ? Sofosbuvir ? Velpatasvir ? Voxilaprevir |
Pravastatina ad una dose non superiore a 40 mg può essere somministrata con Vosevi. |
|||
|
Pravastatina (dose singola da
40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg una volta al giorno)f |
Effetto osservato: Pravastatina |
? 1,89 (1,53; 2,34) |
? 2,16 (1,79; 2,60) |
||
|
Altre statine (Inibizione di OATP1B) |
Effetto su fluvastatina, lovastatina, pitavastatina e simvastatina non studiato. |
Non possono essere escluse interazioni con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La co-somministrazione con Vosevi non è raccomandata. |
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Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Vosevi |
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|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ANALGESICI NARCOTICI | |||||
| Metadone |
Interazione studiata solo con sofosbuvir Effetto atteso: ? Velpatasvir ? Voxilaprevir |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o metadone. |
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Metadone (Terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die]) + sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)f |
Effetto osservato: R-metadone |
? | ? | ? | |
| S-metadone | ? | ? | ? | ||
| Sofosbuvir | ? |
? 1,30 (1,00; 1,69) |
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| IMMUNOSOPPRESSORI | |||||
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Ciclosporina (dose singola da 600 mg)f + sofosbuvir (dose singola da 400 mg)e (Inibizione di OATP1B o P-gp o BCRP) |
Effetto osservato: Ciclosporina |
? | ? |
La co-somministrazione di Vosevi con ciclosporina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
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| Sofosbuvir |
? 2,54 (1,87; 3,45) |
? 4,53 (3,26; 6,30) |
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Ciclosporina (dose singola da 600 mg)e + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f |
Ciclosporina | ? |
? 0,88 (0,78; 1,0) |
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| Velpatasvir |
? 1,56 (1,22; 2,01) |
? 2,03 (1,51; 2,71) |
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Ciclosporina (dose singola da 600 mg)e + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f |
Ciclosporina | ? | ? | ||
| Voxilaprevir |
? 19,0 (14,1; 25,6) |
? 9,4 (7,4; 12,0) |
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| Tacrolimus |
Effetto sull’esposizione a velpatasvir o voxilaprevir non studiato. Effetto atteso: ? Velpatasvir ? Voxilaprevir |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o tacrolimus all’inizio della co-somministrazione. In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di tacrolimus. |
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Tacrolimus (dose singola da
5 mg)e + |
Effetto osservato: Tacrolimus |
? 0,73 (0,59; 0,90) |
? 1,09 (0,84; 1,40) |
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| Sofosbuvir |
? 0,97 (0,65; 1,43) |
? 1,13 (0,81; 1,57) |
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Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Vosevi |
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|---|---|---|---|---|---|
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| CONTRACCETTIVI ORALI | |||||
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Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/etinil estradiolo 0,025 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f |
Effetto osservato: Norelgestromina |
? | ? | ? |
La somministrazione di Vosevi con medicinali contenenti etinilestradiolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). È necessario prendere in considerazione l’utilizzo di metodi contraccettivi alternativi (ad es., contraccezione con solo progestinico o metodi non ormonali). |
| Norgestrel | ? | ? | ? | ||
|
Etinil estradiolo |
? | ? | ? | ||
| STIMOLANTI | |||||
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Modafinil (Induzione di P-gp e CYP) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? Modafinil ? Sofosbuvir ? Velpatasvir ? Voxilaprevir |
La co-somministrazione di Vosevi con modafinil non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
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Rapporto medio (IC 90%) della farmacocinetica dei medicinali co-somministrati con uno o entrambi i medicinali
sperimentali. Nessun effetto = 1,00.
Tutti gli studi di interazione sono stati condotti su volontari sani.
Assenza di interazione farmacocinetica inferiore al 70%.
Si tratta di medicinali compresi in una classe in cui si possono prevedere interazioni simili.
Limite di bioequivalenza/equivalenza all’80-125%.
Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 70-143%.
Somministrato come associazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
Somministrato come associazione a dose fissa di sofosbuvir e velpatasvir.
Somministrato come associazione a dose fissa di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir alafenamide.
Somministrato come associazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 50-200%.
Somministrato come associazione a dose fissa di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide.
Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg cp riv con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Vosevi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco