Clopidogrel: a cosa serve, come si prende, effetti collaterali

A cosa serve

Clopidogrel da solo è indicato negli adulti per la prevenzione secondaria di eventi di origine aterotrombotica dopo infarto miocardico recente, ictus ischemico recente o arteriopatia periferica comprovata.^{[3, 4, 5, 6, 11]} È inoltre indicato negli adulti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST, anche dopo impianto di stent, in associazione con acido acetilsalicilico, e negli adulti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST in associazione con acido acetilsalicilico, con o senza trombolitici a seconda della situazione clinica.^{[3, 4, 5, 6, 11]}

In alcune formulazioni è indicato anche per la prevenzione di eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale, sempre in associazione con acido acetilsalicilico, nei pazienti che hanno almeno un fattore di rischio vascolare, non sono adatti agli antagonisti della vitamina K e hanno un basso rischio di sanguinamento.^{[5, 6, 11]} Le associazioni a dose fissa clopidogrel/acido acetilsalicilico sono invece indicate come prosecuzione della terapia nei pazienti adulti già trattati con i due farmaci separati per alcune forme di sindrome coronarica acuta o per la prevenzione secondaria dopo eventi aterotrombotici.^{[1, 2, 7, 9]}

Formulazioni e come si usa

Per le formulazioni di solo clopidogrel, la dose abituale negli adulti è di 75 mg una volta al giorno.^{[3, 4, 5, 6]} Nelle sindromi coronariche acute la scheda tecnica prevede una dose di carico iniziale di 300 mg; in una formulazione è riportata anche la possibilità di 600 mg in alcuni pazienti e contesti, ma la scelta dipende dalla specifica scheda tecnica della formulazione e dalla situazione clinica.^{[3, 4, 5, 6]} Nelle formulazioni a dose fissa con acido acetilsalicilico, la dose giornaliera singola è di 75 mg/75 mg oppure 75 mg/100 mg, a seconda del medicinale.^{[1, 2]}

La durata del trattamento non è sempre definita in modo formale. Nella sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST, i dati clinici sostengono l’uso fino a 12 mesi, con beneficio massimo osservato a 3 mesi.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]} Nell’infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST, il trattamento associato è raccomandato per almeno 4 settimane; oltre questo periodo il beneficio non è stato studiato in quel contesto.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]} Quando è previsto un PCI, le schede riportano il proseguimento fino a 12 mesi nelle formulazioni di associazione e fino a 12 mesi nelle schede di clopidogrel da solo in associazione con ASA.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Clopidogrel si assume per bocca e può essere preso con o senza cibo; nelle formulazioni di associazione è indicato che può essere assunto durante o lontano dai pasti.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]} Se si dimentica una dose, le schede indicano di assumerla entro 12 ore dall’orario previsto; se sono passate più di 12 ore, si deve prendere la dose successiva all’orario abituale senza raddoppiare.^{[1, 2, 5, 6]}

Per i bambini e gli adolescenti sotto i 18 anni, la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite per le associazioni, e per alcune formulazioni di solo clopidogrel l’uso non è raccomandato o non deve essere usato nei bambini. In pratica, la dose pediatrica dipende dal peso e va letta nella tabella della scheda tecnica o del foglietto illustrativo, con decisione del pediatra.^{[1, 2, 5, 6]}

Controindicazioni e avvertenze

Clopidogrel non deve essere usato in caso di ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti, sanguinamento patologico in atto, come ulcera peptica o emorragia intracranica, e grave compromissione della funzionalità epatica.^{[3, 4, 5, 6]} Per le associazioni con acido acetilsalicilico le controindicazioni comprendono anche la grave compromissione renale, il terzo trimestre di gravidanza e, per l’ASA, l’ipersensibilità ai FANS, la sindrome asmatica con rinite e polipi nasali e la mastocitosi preesistente.^{[1, 2]}

Il farmaco va usato con cautela nei pazienti a rischio di sanguinamento, dopo trauma o chirurgia, e in quelli trattati con altri medicinali che aumentano il rischio emorragico, come FANS, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, SSRI, trombolitici e pentossifillina.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]} Le schede avvertono anche che la triplice terapia antiaggregante con clopidogrel, ASA e dipiridamolo non è raccomandata nella prevenzione secondaria dell’ictus in alcuni pazienti con ictus ischemico acuto non cardioembolico o TIA.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]} Prima di un intervento chirurgico elettivo, le schede indicano di sospendere il trattamento 7 giorni prima.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

È segnalata la porpora trombotica trombocitopenica, molto rara ma potenzialmente grave, che richiede trattamento immediato; una scheda segnala anche l’emofilia acquisita come evento riportato con clopidogrel.^{[3, 4, 5, 6]} In caso di segni di sanguinamento, le schede raccomandano di considerare un esame emocromocitometrico e altri esami appropriati.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Interazioni

L’uso insieme ad anticoagulanti orali non è raccomandato nelle formulazioni di associazione e non è consigliato nelle formulazioni di solo clopidogrel, perché può aumentare l’intensità dei sanguinamenti.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]} Con ASA è possibile un’interazione farmacodinamica che aumenta il rischio di sanguinamento, anche se i due farmaci sono stati usati insieme negli studi clinici per periodi fino a 1 anno.^{[3, 4, 5, 6]} Con eparina e con inibitori della glicoproteina IIb/IIIa l’uso concomitante va fatto con cautela.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Gravidanza e allattamento

Per clopidogrel non ci sono dati clinici sufficienti in gravidanza; a scopo precauzionale è preferibile evitarlo durante la gravidanza.^{[3, 4, 5, 6]} Nelle associazioni clopidogrel/acido acetilsalicilico, il farmaco non va usato nei primi due trimestri se non strettamente necessario e è controindicato nel terzo trimestre, secondo la presenza di ASA nella formulazione.^{[1, 2]} L’allattamento va interrotto durante il trattamento con clopidogrel o con la combinazione clopidogrel/ASA.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Effetti indesiderati

L’effetto indesiderato più comune segnalato con clopidogrel è il sanguinamento, osservato soprattutto nel primo mese di trattamento.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]} Nello studio CAPRIE, l’incidenza complessiva di qualsiasi sanguinamento è stata del 9,3% sia con clopidogrel sia con ASA, con casi gravi simili tra i due gruppi.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]} Nello studio CURE, il rischio di sanguinamento maggiore con clopidogrel più ASA aumentava con dosi più alte di ASA.^{[3, 4, 5, 6]} Nello studio CLARITY si è visto un aumento complessivo dei sanguinamenti nel gruppo clopidogrel più ASA rispetto al solo ASA, mentre l’incidenza dei sanguinamenti maggiori è rimasta simile; nello studio COMMIT il tasso di sanguinamenti maggiori cerebrali e non cerebrali è stato basso e simile nei due gruppi.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Tra gli eventi riportati nelle schede compaiono anche trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, eosinofilia, rari casi di porpora trombotica trombocitopenica, emorragie intracraniche o intraoculari, epistassi, disturbi gastrointestinali come diarrea, dolore addominale, dispepsia, nausea e vomito.^{[3, 4, 10]}

Studi principali

L’EPAR EMA riporta che clopidogrel, in uno studio su circa 19.000 pazienti con infarto miocardico recente, ictus ischemico recente o arteriopatia periferica, ha portato a 939 nuovi eventi ischemici contro 1.020 con acido acetilsalicilico, pari a una riduzione relativa del rischio del 9%.^[11] In tre studi su oltre 61.000 pazienti con sindrome coronarica acuta, l’associazione con ASA ha ridotto del 20% il rischio relativo di eventi rispetto al placebo più ASA.^[11] In due studi su 49.000 pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST, gli eventi sono stati 262 contro 377 nello studio CLARITY e 2.121 contro 2.310 nello studio COMMIT.^[11] Nell’EPAR, inoltre, in uno studio su circa 7.500 pazienti con fibrillazione atriale, l’associazione clopidogrel più ASA ha ridotto del 11% il rischio di nuovi eventi rispetto a placebo più ASA, con una riduzione del 28% per l’ictus.^[11]

Domande frequenti

Clopidogrel è un anticoagulante? No, è un antiaggregante piastrinico: riduce l’aggregazione delle piastrine e quindi la formazione dei coaguli nelle arterie.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6, 11]}

Posso prenderlo con o senza cibo? Sì, le schede tecniche indicano uso orale con o senza cibo; per le associazioni è specificato anche durante o lontano dai pasti.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Se devo fare un intervento chirurgico cosa devo sapere? Le schede raccomandano di informare medico e dentista e, se necessario, sospendere il trattamento 7 giorni prima di un intervento elettivo.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Il sanguinamento è comune? Sì, è l’effetto indesiderato più frequentemente segnalato, soprattutto nel primo mese di terapia.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Si usa anche in associazione con acido acetilsalicilico? Sì, alcune formulazioni sono proprio associazioni a dose fissa e altre indicazioni prevedono clopidogrel più ASA.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11]}