Docetaxel: a cosa serve, come si prende, effetti collaterali

A cosa serve

Docetaxel è indicato nel tumore della mammella in più scenari: in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide nel trattamento adiuvante di pazienti con tumore operabile linfonodo positivo o linfonodo negativo selezionato; in associazione con doxorubicina nel tumore localmente avanzato o metastatico non pretrattato con citotossici; in monoterapia dopo fallimento di una chemioterapia citotossica; in associazione con trastuzumab nel tumore metastatico con iperespressione di HER2 e senza precedente chemioterapia per malattia metastatica; in associazione con capecitabina dopo fallimento di una chemioterapia citotossica.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

È indicato anche nel tumore del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di una precedente chemioterapia, oppure in associazione con cisplatino nei pazienti non precedentemente trattati.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6, 10]}

Nel carcinoma della prostata metastatico viene usato con prednisone o prednisolone; in alcune schede viene descritto per la forma resistente alla castrazione, in altre anche per la forma ormono-sensibile o in associazione alla terapia di deprivazione androgenica quando questa è ancora efficace. Questa differenza dipende dalla formulazione e dalla versione della scheda tecnica.^{[2, 4, 5, 6, 10]}

È inoltre indicato nell’adenocarcinoma gastrico metastatico in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile, e nel tumore della testa e del collo localmente avanzato in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile.^{[2, 4, 5, 6, 10]}

Formulazioni e come si usa

Le formulazioni riportate nelle fonti sono concentrati per soluzione per infusione da somministrare in ambito ospedaliero, sotto il controllo di un medico esperto in chemioterapia antitumorale.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11]}

Docetaxel viene somministrato in infusione endovenosa di un’ora, in genere ogni 3 settimane.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6, 10]}

Per il cancro della mammella operabile, la dose adiuvante raccomandata è 75 mg/m², somministrata 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Nel tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, la monoterapia raccomandata è 100 mg/m²; in prima linea con doxorubicina la dose è 75 mg/m²; con trastuzumab la dose è 100 mg/m² ogni 3 settimane; con capecitabina la dose è 75 mg/m² ogni 3 settimane.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Nel tumore del polmone non a piccole cellule, nei pazienti non trattati in precedenza la dose è 75 mg/m² seguita da cisplatino 75 mg/m², mentre dopo fallimento di una chemioterapia a base di platino la dose è 75 mg/m² in monoterapia.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Nel carcinoma della prostata, la dose è 75 mg/m² e il prednisone o prednisolone è somministrato a 5 mg per via orale due volte al giorno per tutta la durata del trattamento, nelle schede che riportano questa indicazione.^{[2, 3, 4, 5, 6]}

Nell’adenocarcinoma gastrico, la dose è 75 mg/m² in infusione di 1 ora seguita da cisplatino e quindi da 5-fluorouracile; nel tumore della testa e del collo, docetaxel è usato in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile.^{[2, 4, 5, 6]}

La premedicazione con un corticosteroide orale, in particolare desametasone, è raccomandata salvo controindicazioni per ridurre ritenzione di liquidi e reazioni di ipersensibilità nei tumori della mammella e del polmone non a piccole cellule; per la prostata è previsto un regime diverso, con desametasone prima dell’infusione.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Controindicazioni e avvertenze

Docetaxel non deve essere usato in caso di ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti, in presenza di conta iniziale dei neutrofili inferiore a 1.500 cellule/mm³ e in caso di grave compromissione epatica o insufficienza epatica grave.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

La neutropenia è la reazione avversa più frequente; per questo sono necessari controlli frequenti dell’emocromo e il trattamento non va ripetuto finché i neutrofili non tornano almeno a 1.500 cellule/mm³.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Se compare neutropenia grave, definita nelle schede come neutrofili < 500 cellule/mm³ per 7 giorni o più, è raccomandata una riduzione della dose nei cicli successivi o misure sintomatiche adeguate.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Le schede tecniche avvertono anche del rischio di reazioni di ipersensibilità, che possono comparire entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione, e richiedono la disponibilità di strutture e trattamenti per ipotensione e broncospasmo.^{[3, 4, 5, 6]}

È richiesta cautela nei pazienti neutropenici, perché possono sviluppare complicanze gastrointestinali anche gravi, inclusa enterocolite, che in alcuni casi può essere fatale.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Con alcune associazioni, in particolare docetaxel con cisplatino e 5-fluorouracile, il G-CSF deve essere usato come profilassi per ridurre il rischio di neutropenia complicata; con il regime TAC il G-CSF va considerato o raccomandato per attenuare questo rischio.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Interazioni

Docetaxel è metabolizzato dal citocromo CYP3A4, quindi farmaci che lo inibiscono o lo inducono possono modificare il metabolismo del docetaxel. Le schede citano in particolare ciclosporina, ketoconazolo ed eritromicina come esempi di medicinali che possono interagire.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Se non è possibile evitare un forte inibitore del CYP3A4, come ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina o voriconazolo, è richiesta una stretta sorveglianza clinica e può essere necessario adattare la dose di docetaxel.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

In uno studio farmacocinetico su 7 pazienti, ketoconazolo ha ridotto del 49% la clearance di docetaxel.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Gravidanza e allattamento

Docetaxel non deve essere somministrato in gravidanza a meno che non sia chiaramente indicato, perché nelle fonti è descritto come embriotossico e fetotossico negli studi animali e potenzialmente dannoso per il feto come altri citotossici.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]}

L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento, perché non è noto se il farmaco passi nel latte materno e potrebbe causare reazioni avverse nel lattante.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]}

Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 2 mesi dopo la sospensione; gli uomini devono usarla durante il trattamento e per 4 mesi dopo la sospensione, oppure fino a 6 mesi in alcune schede e foglietti.^{[1, 2, 4, 5, 6, 7, 8]}

Le fonti raccomandano anche di valutare la conservazione dello sperma prima del trattamento, perché docetaxel può alterare la fertilità maschile.^{[1, 2, 4, 5, 6, 7, 8]}

Effetti indesiderati

Tra le reazioni avverse riportate più spesso con il solo docetaxel ci sono neutropenia, anemia, alopecia, nausea e vomito; nelle schede è specificato che la neutropenia è reversibile e non cumulativa.^{[2, 4, 5, 6]}

Le fonti ricordano inoltre che gli eventi avversi clinicamente importanti variano in base all’associazione usata, con dati raccolti in numerosi studi su migliaia di pazienti per monoterapia e combinazioni con doxorubicina, cisplatino, trastuzumab, capecitabina, prednisone o prednisolone, doxorubicina e ciclofosfamide, 5-fluorouracile e altri schemi.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Studi principali e motivo dell’autorizzazione

Il riassunto EPAR dell’EMA descrive docetaxel come un medicinale antitumorale già noto e autorizzato come generico di riferimento rispetto a Taxotere; l’Agenzia ha concluso che è paragonabile al medicinale di riferimento e che i benefici sono superiori ai rischi, motivo per cui ne ha autorizzato l’uso nell’Unione europea.^[10]

L’EPAR riassume anche gli usi approvati: monoterapia o associazioni nel tumore della mammella, tumore del polmone non a piccole cellule, carcinoma della prostata metastatico, adenocarcinoma gastrico metastatico e tumore della testa e del collo localmente avanzato.^[10]

Domande frequenti

Docetaxel è un farmaco ospedaliero? Sì. Le fonti indicano che va somministrato solo in reparti specializzati nella chemioterapia citotossica e sotto controllo medico esperto.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6, 10]}

Serve una premedicazione prima dell’infusione? Spesso sì. Per molti tumori è prevista una premedicazione con desametasone per ridurre ritenzione di liquidi e reazioni di ipersensibilità; per la prostata il regime è diverso.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Qual è il problema di sicurezza più importante? La neutropenia, che è la reazione avversa più frequente e richiede emocromi frequenti e attenzione a febbre o infezioni.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}

Si può usare in gravidanza? No, non deve essere somministrato in gravidanza a meno che sia chiaramente indicato dal medico.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]}

Posso allattare durante la terapia? No. L’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento.^{[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]}