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Docetaxel Hikma

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Docetaxel Hikma: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Docetaxel Hikma 20 mg/1 ml, concentrato per soluzione per infusione Docetaxel Hikma 80 mg/4 ml, concentrato per soluzione per infusione Docetaxel Hikma 160 mg/8 ml, concentrato per soluzione per infusione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml di concentrato contiene 20 mg di docetaxel.

Un flaconcino da 1 ml di concentrato contiene 20 mg di docetaxel Un flaconcino da 4 ml di concentrato contiene 80 mg di docetaxel Un flaconcino da 8 ml di concentrato contiene 160 mg di docetaxel

Eccipienti con effetto noto:

Ogni flaconcino di concentrato contiene 0,5 ml di etanolo anidro (395 mg) Ogni flaconcino di concentrato contiene 2 ml di etanolo anidro (1,58 g) Ogni flaconcino di concentrato contiene 4 ml di etanolo anidro (3,16 g)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Il concentrato è una soluzione da giallo pallido a giallo/marrone.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Cancro della mammella

Docetaxel Hikma in associazione con la doxorubicina e la ciclofosfamide è indicato come trattamento adiuvante di pazienti con:cancro della mammella operabile con linfonodo positivo

cancro della mammella operabile con linfonodo negativo

Per pazienti con cancro della mammella operabile con linfonodo negativo, il trattamento adiuvante deve essere limitato a quei pazienti eleggibili alla chemioterapia secondo i criteri stabiliti a livello internazionale per la terapia primaria del cancro precoce della mammella (vedere paragrafo 5.1).

Docetaxel Hikma in associazione con la doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella in stadio localmente avanzato o metastatico che non sono stati precedentemente trattati con farmaci citotossici per questa malattia.

Docetaxel Hikma in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella in stadio localmente avanzato o metastatico per i quali è già stata sperimentata senza successo una terapia con farmaci citotossici. I precedenti trattamenti chemioterapici devono aver compreso una antraciclina o un agente alchilante.

Docetaxel Hikma in associazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella metastatico con iperespressione del gene HER2 e che non sono stati precedentemente trattati con la chemioterapia per patologie metastatiche.

Docetaxel Hikma in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella in stadio localmente avanzato o metastatico per i quali è già stata sperimentata senza successo una terapia con farmaci citotossici. Il precedente trattamento chemioterapico deve aver compreso una antraciclina.

Cancro del polmone non a piccole cellule

Docetaxel Hikma è indicato per il trattamento di pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule in stadio localmente avanzato o metastatico sui quali è già stato sperimentato senza successo un precedente trattamento chemioterapico.

Docetaxel Hikma in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, non resecabile, in stadio localmente avanzato o metastatico, che non sono stati precedentemente sottoposti a trattamenti chemioterapici per questa patologia.

Cancro della prostata

Docetaxel Hikma in associazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti affetti da cancro della prostata metastatico refrattario alla terapia ormonale.

Adenocarcinoma gastrico

Docetaxel Hikma in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non sono stati precedentemente sottoposti a chemioterapia per patologie metastatiche.

Tumore della testa e del collo

Docetaxel Hikma in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento induttivo di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo in stadio localmente avanzato.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il docetaxel deve essere utilizzato solo in unità specializzate nella somministrazione di farmaci chemioterapici citotossici e unicamente sotto la supervisione di un medico qualificato nella somministrazione di trattamenti chemioterapici antineoplastici (vedere paragrafo 6.6).

Posologia

Per il cancro della mammella, del polmone non a piccole cellule, gastrico e per il tumore della testa e del collo è possibile somministrare un pretrattamento a base di un corticosteroide orale, come desametasone 16 mg al giorno (per esempio in due somministrazioni giornaliere da 8 mg) per 3 giorni a partire dal giorno che precede la somministrazione di docetaxel, salvo controindicazioni (vedere paragrafo 4.4).

Per il carcinoma prostatico, a causa dell’uso concomitante di prednisone o prednisolone, il regime raccomandato di pretrattamento è desametasone 8 mg per via orale, 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4).

Per limitare il rischio di tossicità ematologiche si può prevedere una profilassi con G-CSF.

Docetaxel è somministrato una volta ogni 3 settimane come infusione della durata di un’ora.

Cancro della mammella

Nel trattamento adiuvante del cancro della mammella operabile, con linfonodo positivo e con linfonodo negativo, la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 somministrata 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2, una volta ogni 3 settimane per 6 cicli (vedere anche paragrafo “Aggìustamentì posologìcì durante ìl trattamento”).

Nel trattamento di pazienti con cancro della mammella in stadio localmente avanzato o metastatico, la dose raccomandata di docetaxel è di 100 mg/m2 in monoterapia. Nel trattamento di prima scelta, docetaxel 75 mg/m2 è somministrato in associazione a doxorubicina 50 mg/m2.

In associazione con trastuzumab, la dose raccomandata di docetaxel è 100 mg/m2 ogni 3 settimane mentre il trastuzumab è somministrato ogni settimana. Nello studio pilota, l’infusione iniziale di docetaxel è avvenuta il giorno dopo la somministrazione della prima dose di trastuzumab. Le dosi successive di docetaxel sono state somministrate subito dopo l’infusione di trastuzumab (se la precedente dose di trastuzumab è stata ben tollerata). Per la dose e la somministrazione di trastuzumab, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto del trastuzumab.

In associazione alla capecitabina, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m2 ogni 3 settimane mentre la capecitabina è somministrata a un dosaggio di 1250 mg/m2 due volte al giorno (entro 30 minuti da un pasto) per due settimane seguito da un periodo di interruzione di una settimana. Per il calcolo della dose di capecitabina in base alla superficie corporea, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina.

Cancro del polmone non a piccole cellule

I pazienti naïve trattati con chemioterapia per il cancro del polmone non a piccole cellule, il regime posologico raccomandato è: docetaxel 75 mg/m2 seguito immediatamente da cisplatino 75 mg/m2 somministrato nell’arco di 30-60 minuti. Nel caso di trattamento successivo al fallimento di una precedente terapia con agenti chemioterapici a base di platino, la dose raccomandata è 75 mg/m² in monoterapia.

Cancro della prostata

La dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2. Il prednisone o il prednisolone 5 mg sono somministrati per via orale, due volte al giorno, per tutta la durata del trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Adenocarcinoma gastrico

la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 (infusione della durata di 1 ora) seguita da cisplatino 75 mg/m2 (infusione della durata da 1 – 3 ore). Entrambi i farmaci sono somministrati solo il giorno 1, seguiti da 5-fluorouracile 750 mg/m2 per giorno, somministrato come infusione continua (24 ore) per 5 giorni, a partire dalla fine dell’infusione di cisplatino. Il trattamento va ripetuto ogni 3 settimane.

Prima della somministrazione di cisplatino, i pazienti devono ricevere un pretrattamento con antiemetici e un’appropriata idratazione. Per limitare il rischio di tossicità ematologica si può utilizzare una profilassi con G-CSF (vedere anche paragrafo “Aggìustamentì posologìcì durante ìl trattamento”).

Tumore della testa e del collo

Prima e dopo la somministrazione di cisplatino, i pazienti devono ricevere un pretrattamento con antiemetici e un’appropriata idratazione. Per limitare il rischio di tossicità ematologica si può prevedere una profilassi con G-CSF. Tutti i pazienti randomizzati nel braccio di trattamento con docetaxel negli studi TAX 323 e TAX 324, hanno ricevuto una profilassi antibiotica.

Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Per il trattamento di induzione del tumore della testa e del collo a cellule squamose (SCCHN) non operabile e in stadio localmente avanzato, la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 (infusione da 1 ora) seguito entro 1 ora da cisplatino 75 mg/m2 (giorno 1) e da 5-fluorouracile 750 mg/m2/giorno in infusione continua (per 5 giorni). Il regime va ripetuto ogni 3 settimane per 4 cicli. La chemioterapia dovrà essere seguita dalla radioterapia.

Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

Per il trattamento di induzione del tumore della testa e del collo a cellule squamose in stadio localmente avanzato (tecnicamente non resecabile, con poche probabilità di essere asportato chirurgicamente e mirante alla conservazione dell’organo), la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 somministrato il giorno 1 con un’infusione endovenosa di 1 ora, seguito da cisplatino 100 mg/m2 somministrato con un’infusione della durata di 30 minuti – 3 ore e da 5-fluorouracile 1000 mg/m2 /giorno, somministrato come infusione continua dal giorno 1 al giorno 4. Questo regime sarà somministrato ogni 3 settimane per 3 cicli. La chemioterapia dovrà essere seguita dalla chemioradioterapia.

Per eventuali aggiustamenti della dose del cisplatino e del 5-fluorouracile, fare riferimento ai corrispondenti riassunti delle caratteristiche del prodotto.

Aggiustamenti posologici durante il trattamento

Principi generali

Il docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è ≥ 1.500 cellule/mm3.

In pazienti che hanno avuto un episodio di neutropenia febbrile, conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3 per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o successive o una neuropatia periferica grave durante la terapia con docetaxel, la dose del farmaco deve essere ridotta da 100 mg/m2 a 75 mg/m2 e/o da 75 a 60 mg/m². Se le reazioni si manifestano anche con la dose di 60 mg/m² sarà necessario interrompere il trattamento.

Terapia adiuvante per il cancro della mammella

Deve essere presa in considerazione una copertura profilattica primaria a base di G-CSF in pazienti che ricevono docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) come terapia adiuvante primaria per il cancro della mammella. I pazienti che hanno manifestato neutropenia febbrile e/o infezioni neutropeniche devono ridurre la dose di docetaxel a 60 mg/m² in tutti i cicli successivi (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

I pazienti che hanno manifestato stomatiti di grado 3 o 4 devono ridurre la dose a 60 mg/m².

In associazione con cisplatino

Nel caso di pazienti trattati inizialmente con una dose di docetaxel di 75 mg/m2 associato a cisplatino e un nadir della conta piastrinica durante il precedente ciclo di terapia < 25.000 cellule/mm3, o in pazienti che hanno manifestato episodi di neutropenia febbrile e pazienti con gravi episodi di tossicità non ematologica, la dose di docetaxel somministrata nei successivi cicli di terapia deve essere ridotta a 65 mg/m2. Per eventuali aggiustamenti posologici del cisplatino fare riferimento al corrispondente Riassunto delle caratteristiche del prodotto.

In associazione con capecitabina

Per eventuali aggiustamenti posologici della capecitabina fare riferimento al corrispondente Riassunto delle caratteristiche del prodotto.

In pazienti che manifestano la prima comparsa di tossicità di grado 2 che persiste anche al

momento del successivo ciclo di trattamento con docetaxel/capecitabina, ritardare il trattamento fino a quando la tossicità non torna al grado 0-1 e ricominciare dal 100% della dose iniziale.

In pazienti che manifestano la seconda comparsa di tossicità di grado 2 o la prima comparsa di

tossicità di grado 3, in qualunque momento del ciclo di trattamento, ritardare il trattamento fino a quando la tossicità non torna al grado 0-1 e ricominciare con una dose di docetaxel di 55 mg/m².

Per tutti i successivi episodi di tossicità o per eventuali episodi di grado 4, interrompere il

trattamento con docetaxel.

Per eventuali aggiustamenti posologici del trastuzumab fare riferimento al corrispondente Riassunto delle caratteristiche del prodotto.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

In caso di comparsa di episodi di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezioni neutropeniche nonostante il trattamento con G-CSF, ridurre la dose di docetaxel da 75 a 60 mg/m2. Se si manifestano episodi successivi di neutropenia complicata la dose di docetaxel deve essere ridotta da 60 a 45 mg/m2. Nel caso di trombocitopenia di grado 4 la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m2. I pazienti possono essere nuovamente sottoposti al trattamento con docetaxel solo quando i neutrofili tornano a livelli > 1.500 cellule/mm3 e le piastrine a livelli > 100.000 cellule/mm3. Se la tossicità persiste interrompere il trattamento. (Vedere paragrafo 4.4).

Aggiustamenti posologici raccomandati per motivi tossicologici in pazienti trattati con docetaxel in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU):

Tossicità Aggiustamento posologico
Diarrea di grado 3 Primo episodio: ridurre del 20% la dose del 5-FU.
Secondo episodio: ridurre del 20% la dose di docetaxel.
Diarrea di grado 4 Primo episodio: ridurre del 20% le dosi del docetaxel e del 5- FU.
Secondo episodio: interrompere il trattamento.
Stomatiti/mucositi di grado 3 Primo episodio: ridurre del 20% la dose del 5-FU.
Secondo episodio: interrompere solo il 5-FU per tutti i successivi cicli di trattamento.
Terzo episodio: ridurre del 20% la dose del docetaxel.
Stomatiti/mucositi di grado 4 Primo episodio: interrompere solo il 5-FU per tutti i successivi cicli di trattamento.
Secondo episodio: ridurre del 20% la dose del docetaxel.

Per eventuali aggiustamenti posologici del cisplatino e del 5-fluorouracile, fare riferimento ai corrispondenti riassunti delle caratteristiche del prodotto.

Nel corso degli studi pilota sul tumore della testa e del collo a cellule squamose (SCCHN), nei pazienti che hanno manifestato episodi di neutropenia complicata (compresi la neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezioni) è stato raccomandato l’uso di G-CSF come copertura profilattica (ad es. dal giorno 6 al giorno 15) in tutti i cicli successivi.

Popolazioni speciali:

Pazienti con compromissione epatica

In base ai dati di farmacocinetica relativi a docetaxel 100 mg/m² in monoterapia, nei pazienti con un aumento dei livelli di transaminasi (ALT e/o AST) 1,5 volte superiore al limite superiore dell’intervallo di normalità (ULN) e un valore della fosfatasi alcalina 2,5 superiore all’ULN, si raccomanda di ridurre il dosaggio di docetaxel a 75 mg/m2 (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). Nel caso di pazienti bilirubina sierica > al limite ULN e/o valori ALT e AST > 3,5 volte il limite ULN associati ad un valore della fosfatasi alcalina > 6 volte il limite ULN, non può essere raccomandata una riduzione della dose e il docetaxel deve essere utilizzato solo se strettamente indicato.

Nello studio clinico registrativo in cui il docetaxel è stato usato in associazione con cisplatino e 5- fluorouracile nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico, sono stati esclusi i pazienti con valori di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite ULN associati a fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite ULN e bilirubina > del limite ULN; per questi pazienti non può essere raccomandata una riduzione della dose e il docetaxel deve essere utilizzato solo se strettamente indicato. Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica trattati con docetaxel in associazione ad altri farmaci nelle altre indicazioni.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Docetaxel nel carcinoma nasofaringeo nei bambini da un anno di età a meno di 18 anni non è ancora stata stabilita.

Non ci sono dati sull’uso di docetaxel nella popolazione pediatrica nelle indicazioni per il cancro della mammella, cancro del polmone non a piccole cellule, cancro alla prostata, carcinoma gastrico e tumore della testa e del collo, escludendo il carcinoma nasofaringeo di tipo II e III meno differenziato.

Anziani

In base ai dati emersi da un’analisi di farmacocinetica della popolazione, non ci sono istruzioni particolari per l’uso del farmaco in pazienti anziani.

In associazione alla capecitabina in pazienti di età uguale o superiore a 60 anni, si raccomanda una riduzione della dose di capecitabina del 75% (vedere ìl Rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì capecìtabìna).

Modo di somministrazione

Per istruzioni sulla preparazione e la somministrazione del prodotto vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Docetaxel non deve essere usato in pazienti con conta neutrofila basale < 1500 cellule/mm3

Docetaxel non deve essere usato in pazienti con grave insufficienza epatica poiché non ci sono dati disponibili (vedere paragrafì 4.2 e 4.4)

Le controindicazioni relative ad altri medicinali si applicano anche quando utilizzati in associazione al docetaxel.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Nel caso di cancro della mammella e carcinoma del polmone non a piccole cellule, un pretrattamento a base di un corticosteroide orale (ad es. desametasone 16 mg al giorno, in due somministrazioni giornaliere da 8 mg) per 3 giorni a partire dal giorno che precede la somministrazione di docetaxel (salvo controindicazioni) può ridurre l’incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi e delle reazioni di ipersensibilità. Per il carcinoma prostatico, il regime raccomandato di pretrattamento è: desametasone orale 8 mg, 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

Ematologia

La neutropenia è la reazione avversa più frequente che si manifesta in seguito a trattamento con docetaxel. Il nadir dei neutrofili è stato registrato a 7 giorni (valore mediano) ma l’intervallo può ridursi in pazienti eccessivamente pretrattati. Su tutti i pazienti trattati con docetaxel devono essere eseguiti frequenti controlli della conta ematica completa. I pazienti possono essere nuovamente trattati con docetaxel quando i neutrofili tornano a livelli ≥1.500 cellule/mm3 (vedere paragrafo 4.2).

In caso di neutropenia grave (< 500 cellule/mm3 per 7 giorni o più) durante un ciclo di trattamento con docetaxel, si raccomanda una riduzione della dose del farmaco per i cicli di terapia successivi o l’uso di idonee misure sintomatiche (vedere paragrafo 4.2).

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In pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (TCF) è stata registrata una riduzione della percentuale di insorgenza di neutropenia febbrile e infezioni neutropeniche quando i pazienti sono stati sottoposti a profilassi con G-CSF. I pazienti trattati con TCF devono essere sottoposti a profilassi con G-CSF per ridurre il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezioni neutropeniche). I pazienti trattati con TCF devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

In pazienti trattati con docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) è stata registrata una riduzione della percentuale di insorgenza di neutropenia febbrile e infezioni

neutropeniche quando i pazienti sono stati sottoposti a profilassi con G-CSF. I pazienti trattati con TAC devono essere sottoposti a profilassi con G-CSF per ridurre il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezioni neutropeniche). I pazienti trattati con TAC devono essere tenuti sotto stretta osservazione (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Reazioni gastrointestinali

Si raccomanda cautela nei pazienti con neutropenia, particolarmente in quelli a rischio di sviluppare complicazioni gastrointestinali. Sebbene la maggior parte dei casi si sia verificata durante il primo o il secondo ciclo di trattamento con docetaxel, l’enterocolite potrebbe svilupparsi in qualsiasi momento e potrebbe portare alla morte già dal primo giorno di esordio. I pazienti devono essere attentamente monitorati per manifestazioni precoci di tossicità gastrointestinale grave (vedere paragrafì 4.2, 4.4 Ematologìa e 4.8).

Reazioni di ipersensibilità

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per rilevare l’eventuale insorgenza di reazioni di ipersensibilità, in modo particolare durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono insorgere pochi minuti dopo l’inizio dell’infusione di docetaxel, pertanto è necessario che siano disponibili mezzi per il trattamento di ipotensione e broncospasmo. In caso di reazione di ipersensibilità, la comparsa di sintomi minori quali arrossamento o reazioni cutanee localizzate non richiedono l’interruzione della terapia. Tuttavia, la comparsa di reazioni gravi, quali grave ipotensione, broncospasmo o eruzione cutanea generalizzata/eritema richiedono l’immediata interruzione del trattamento con docetaxel e una terapia appropriata. I pazienti che hanno sviluppato gravi reazioni di ipersensibilità non devono essere esposti nuovamente al docetaxel. I pazienti che hanno precedentemente avuto una reazione di ipersensibilità al paclitaxel possono essere a rischio di sviluppare una reazione di ipersensibilità al docetaxel, compresa una grave reazione di ipersensibilità. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati durante l’inizio della terapia con docetaxel.

Reazioni cutanee

Sono stati osservati casi di eritema cutaneo localizzato alle estremità (palmo delle mani o pianta dei piedi) con edema seguito da desquamazione. Sono stati riportati sintomi gravi quali eruzioni seguite da desquamazioni che hanno reso necessaria l’interruzione o la sospensione del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

Ritenzione di liquidi

I pazienti affetti da grave ritenzione di liquidi come versamento pleurico, pericardico e ascite devono essere attentamente monitorati.

Disturbi respiratori

Sono stati riportati sindrome da distress respiratoria acuta, polmonite interstiziale / polmonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria e possono essere associati ad esito fatale. Sono stati segnalati casi di polmonite da radiazioni in pazienti sottoposti a radioterapia concomitante.

Se si sviluppano sintomi polmonari nuovi o se peggiorano, i pazienti devono essere attentamente monitorati, prontamente indagati e trattati in modo appropriato. L’interruzione della terapia con docetaxel è raccomandata fino alla diagnosi. L’uso precoce di misure di supporto può aiutare a migliorare la condizione. Il beneficio di riprendere il trattamento con docetaxel deve essere attentamente valutato.

Pazienti affetti da compromissione epatica

In pazienti trattati con docetaxel 100 mg/m2 in monoterapia, in cui sono stati rilevati livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o AST) che superano di 1,5 volte il limite ULN associati a concentrazioni di fosfatasi alcalina sierica che superano di 2,5 volte il limite ULN, è stato evidenziato un maggior

rischio di reazioni avverse gravi, fino al decesso per tossicità che può avvenire, ad esempio, per sepsi e emorragia gastrointestinale anche letale, oltre a neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatiti e astenia. Pertanto, la dose raccomandata di docetaxel nel caso di pazienti con valori elevati dei test di funzionalità epatica (LFT) è 75 mg/m2 e i LFT devono essere misurati all’inizio dello studio e prima di ogni ciclo di terapia, (vedere paragrafo 4.2).

Nel caso di pazienti con livelli di bilirubina sierica > del limite ULN e/o valori ALT e AST > 3,5 volte il limite ULN associati a livelli di fosfatasi alcalina > 6 volte il limite ULN, non può essere raccomandata una riduzione della dose e il docetaxel deve essere utilizzato solo se strettamente indicato.

Nello studio clinico pivotal in cui il docetaxel è stato usato in associazione con cisplatino e 5- fluorouracile nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico, sono stati esclusi i pazienti con valori di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite ULN associati a fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite ULN e bilirubina > del limite ULN; per questi pazienti non può essere raccomandata una riduzione della dose e il docetaxel deve essere utilizzato solo se strettamente indicato. Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica trattati con docetaxel in associazione ad altri farmaci nelle altre indicazioni.

Pazienti con compromissione renale

Non sono disponibili dati sull’uso del docetaxel in pazienti con una grave compromissione renale. Sistema nervoso

La comparsa di una grave neurotossicità periferica richiede una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Tossicità cardiaca

Casi di insufficienza cardiaca sono stati osservati in pazienti trattati con docetaxel in associazione con trastuzumab, in modo particolare dopo un trattamento chemioterapico con antracicline (doxorubicina o epirubicina). Questa può essere da moderata a grave ed è stata associata a morte (vedere paragrafo 4.8).

Quando i pazienti sono candidati per il trattamento con docetaxel in associazione con trastuzumab, devono essere sottoposti a una valutazione iniziale dell’attività cardiaca. La funzionalità cardiaca dovrà essere tenuta sotto controllo durante tutto il trattamento (ad esempio un controllo ogni tre mesi) per identificare i pazienti che potrebbero sviluppare una disfunzione cardiaca. Per maggiori informazioni fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto del trastuzumab.

L’aritmia ventricolare, inclusa la tachicardia ventricolare (a volte fatale) è stata riportata in pazienti trattati con docetaxel in regimi combinati comprendenti doxorubicina, 5-fluorouracile e / o ciclofosfamide (vedere paragrafo 4.8).

È raccomandata la valutazione cardiaca basale.

Patologie dell’occhio

In pazienti trattati con docetaxel è stato segnalato edema cistoide maculare (CMO). I pazienti con visione compromessa devono essere prontamente sottoposti ad un esame oftalmologico. Nel caso in cui la CMO venga diagnosticata, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto ed intrapreso un appropriato trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Altro

Sia gli uomini che le donne devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e, per gli uomini, almeno per altri 6 mesi dopo la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.6).

L’uso concomitante di docetaxel con forti inibitori del CYP3A4 (per esempio chetoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) devono essere evitati (vedere paragrafo 4.5).

Ulteriori precauzioni da adottare quando il farmaco è utilizzato nel trattamento adiuvante del cancro della mammella

Neutropenia complicata

In pazienti con neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezioni) è necessario prendere in considerazione l’ipotesi di una profilassi con G-CSF e una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni gastrointestinali

Sintomi come dolore e tensione addominale precoce, febbre e diarrea, associati o meno a neutropenia, possono essere manifestazioni precoci di una grave tossicità gastrointestinale e devono essere valutati e trattati tempestivamente.

Insufficienza cardiaca congestizia (CHF)

Durante il trattamento e nel periodo di follow-up è necessario controllare i pazienti per evidenziare tempestivamente l’eventuale insorgenza di insufficienza cardiaca congestizia. In pazienti trattati con regime TAC per cancro della mammella con linfonodo positivo, il rischio di CHF è stato dimostrato essere più alto durante il primo anno di trattamento (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Leucemia

In pazienti trattati con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC), il rischio di mielodisplasia ritardata o leucemia mieloide richiede un follow-up ematologico.

Pazienti con almeno 4 linfonodi positivi

Dal momento che il beneficio osservato in pazienti con almeno 4 linfonodi positivi non è stato statisticamente significativo sulla sopravvivenza senza malattia (DSF) e sulla sopravvivenza generale (OS), il rapporto beneficio/rischio del trattamento TAC in pazienti con almeno 4 linfonodi positivi non è stato pienamente dimostrato nell’analisi finale (vedere paragrafo 5.1).

Anziani

Ci sono pochi dati disponibili su pazienti con più di 70 anni trattati con docetaxel associato a doxorubicina e ciclofosfamide.

Su 333 pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane nell’ambito di uno studio sul carcinoma prostatico, 209 avevano più di 65 anni e 68 più di 75 anni. In pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, sono stati riportati casi di alterazioni delle unghie correlate al trattamento con un’incidenza

≥ 10% in pazienti di età superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani. Sintomi quali febbre, diarrea, anoressia e edema periferico riconducibili al trattamento si sono manifestati con un’incidenza

≥ 10% in pazienti con più di 75 anni rispetto a pazienti con meno di 65 anni.

Tra i 300 pazienti che hanno partecipato allo studio sul carcinoma gastrico (221 nella fase III e 79 nella fase II) trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile, 74 avevano più di 65 anni e 4 più di 75 anni. L’incidenza di eventi avversi gravi è risultata maggiore nei pazienti più anziani rispetto a quelli più giovani. L’incidenza dei seguenti eventi avversi (di tutti i gradi) è risultata≥10% in pazienti con più di 65 anni rispetto ai pazienti più giovani: letargia, stomatite, infezione neutropenica.

I pazienti anziani trattati con TCF devono essere attentamente monitorati . Eccipienti

Questo medicinale contiene il 50% in volume di etanolo (alcol) cioè fino a 395 mg (0.5 ml) per flaconcino, equivalente a 10 ml di birra o 4 ml di vino per flaconcino di DOCETAXEL HIKMA 20 mg/1 ml

Questo medicinale contiene il 50% in volume di etanolo (alcol) cioè fino a 1580 mg (2 ml) per flaconcino, equivalente a 40 ml di birra o 17 ml di vino per flaconcino di DOCETAXEL HIKMA 80 mg/4 ml

Questo medicinale contiene il 50% in volume di etanolo (alcol) cioè fino a 3160 mg (4 ml) per flaconcino, equivalente a 80 ml di birra o 33 ml di vino per flaconcino di DOCETAXEL HIKMA 160 mg/8 ml

Pericoloso per coloro che soffrono di alcolismo.

Questo è da prendere in considerazione se lei è in gravidanza o se sta allattando, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come pazienti con patologia epatica o epilessia.

Va posta attenzione ai possibili effetti sul sistema nervoso centrale.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Il quantitativo di alcool in questo medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali.

In studi condotti in vitro è stato dimostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla somministrazione concomitante di composti che inducono, inibiscono o sono metabolizzati dal citocromo P450-3A (e che possono inibire l’enzima competitivamente ) quali ciclosporina, ketoconazolo ed eritromicina. Pertanto è necessario fare particolare attenzione quando questi farmaci sono utilizzati come terapia concomitante in quanto è possibile che si verifichi una significativa interazione.

In caso di associazione con inibitori del CYP3A4, l’insorgenza di reazioni avverse con docetaxel può aumentare come risultato di un metabolismo ridotto. Se l’uso concomitante di un forte inibitore del CYP3A4 (per esempio chetoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) non può essere evitato, è richiesto uno stretto monitoraggio clinico ed un aggiustamento del dosaggio di docetaxel può essere consigliabile durante il trattamento con forti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica con 7 pazienti, la co-somministrazione di docetaxel con il forte inibitore del CYP3A4 ketoconazolo ha portato a una significativa riduzione della clearance del 49%.

La farmacocinetica del docetaxel in presenza di prednisone è stata studiata in pazienti con cancro della prostata metastatico. Docetaxel è metabolizzato dal CYP3A4 ed il prednisone è noto indurre il CYP3A4.

Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica del docetaxel.

Il docetaxel è fortemente legato alle proteine (> 95%). Sebbene la possibile interazione del docetaxel con gli altri farmaci somministrati contemporaneamente non sia stata formalmente valutata in vivo, le interazioni in vitro con agenti ad alta affinità di legame con le proteine come l’eritromicina, la difenidramina, il propranololo, il propafenone, la fenitoina, il salicilato, il sulfametoxazolo e il sodio valproato non sembrano aver modificato la capacità del docetaxel di legarsi alle proteine. Allo stesso modo, anche il desametasone non ha influenzato il legame tra il docetaxel e le proteine. Il docetaxel non ha influenzato il legame della digitossina.

Le proprietà farmacocinetiche di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non sono state influenzate dalla loro co-somministrazione. I pochi dati derivanti da un unico studio non controllato suggeriscono l’esistenza di un’interazione tra il docetaxel e il carboplatino. Quando somministrato in associazione al docetaxel, la clearance del carboplatino è risultata > 50% rispetto ai valori riportati precedentemente per il carboplatino in monoterapia.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Non vi sono informazioni sull’uso del docetaxel durante la gravidanza. Il docetaxel ha evidenziato un’attività embriotossica e fetotossica in conigli e ratti; il farmaco, inoltre, riduce la fertilità nei ratti. Come altri medicinali citotossici, se assunto durante la gravidanza può danneggiare il feto. Pertanto, tale farmaco non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che questo non sia chiaramente indicato.

Alle donne in età fertile trattate con docetaxel deve essere consigliato di evitare eventuali gravidanze e di informare immediatamente il medico che si occupa del loro trattamento qualora ciò si dovesse verificare.

Allattamento

Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se viene escreto nel latte umano. Di conseguenza, a causa del rischio potenziale di reazioni avverse nei neonati, l’allattamento deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con docetaxel.

Contraccezione in maschi e femmine

Durante il trattamento è necessario utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

Fertilità

In studi non clinici, il docetaxel ha effetti genotossici e può alterare la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Pertanto, si consiglia agli uomini trattati con docetaxel di non concepire figli durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sospensione della terapia e di chiedere informazioni sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. La quantità di alcool in questo medicinale può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti del potenziale impatto della quantità di alcol e degli effetti collaterali di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari e devono essere avvisati di non guidare o usare macchinari se risentono di questi effetti collaterali durante il trattamento.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza per tutte le indicazioni

Reazioni avverse potenzialmente o probabilmente correlate alla somministrazione del docetaxel sono state ottenute in:

1312 e 121 pazienti trattati rispettivamente con 100 mg/m² e 75 mg/m² di docetaxel, in

monoterapia.

258 pazienti trattati con docetaxel in associazione con doxorubicina.

406 pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino.

92 pazienti trattati con docetaxel in associazione con trastuzumab.

255 pazienti trattati con docetaxel in associazione con capecitabina.

332 pazienti trattati con docetaxel in associazione con prednisone o prednisolone (sono stati riscontrati effetti indesiderati clinicamente importanti correlati al trattamento).

1276 pazienti (744 e 532 in TAX 316 e 9805 GEICAM rispettivamente) trattati con docetaxel

in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide (sono stati riscontrati effetti indesiderati clinicamente importanti correlati al trattamento).

300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 pazienti nella fase III e 79 pazienti nella fase II dello studio) trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (sono stati riscontrati effetti indesiderati clinicamente importanti correlati al trattamento).

174 e 251 pazienti con tumore della testa e del collo trattati con docetaxel in associazione con

cisplatino e 5-fluorouracile (sono stati riscontrati effetti indesiderati clinicamente importanti correlati al trattamento).

Queste reazioni sono state descritte utilizzando i Criteri Comuni di Tossicità (NCI) (grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4) e i termini COSTART e MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10); non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100); rari (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse del docetaxel in monoterapia, riportate più comunemente sono: neutropenia (reversibile e non cumulativa; il giorno mediano al nadir è 7 giorni e il valore mediano della durata della neutropenia grave (< 500 cellule/mm3) è stato 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatite, diarrea e astenia. La gravità delle reazioni avverse ascrivibili al trattamento con docetaxel può aumentare quando il farmaco è somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici.

Di seguito sono riportati gli eventi avversi (di tutti i gradi) riportati in più del 10% dei pazienti trattati con docetaxel in associazione con trastuzumab. È stata riscontrata una maggiore incidenza di eventi avversi gravi (SAE) (40% vs. 31%) e di eventi avversi (AE) di grado 4 (34% vs. 23%) nel braccio di trattamento docetaxel più trastuzumab rispetto al docetaxel in monoterapia.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati più frequenti (≥ 5%) correlabili al trattamento con docetaxel in associazione con capecitabina, rilevati in una sperimentazione di fase III in pazienti con cancro della mammella dopo fallimento del trattamento con antracicline (vedere Rìassunto delle caratterìstìche del prodotto relatìvo alla capecìtabìna).

Le reazioni avverse riportate di seguito sono osservate frequentemente con docetaxel: Patologie del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità si sono verificate in genere nell’arco di pochi minuti dall’inizio dell’infusione con docetaxel ed sono state solitamente da lievi a moderate. I sintomi più frequentemente segnalati sono stati vampate, esantema pruriginoso e non, senso di costrizione al torace, dolore dorsale, dispnea e febbre o brividi.

Reazioni gravi sono state caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o da eruzione cutanea generalizzata/eritema (vedere paragrafo 4.4)

Patologie del sistema nervoso

Lo sviluppo di una grave neurotossicità periferica richiede una riduzione della dose (vedere paragrafì

4.2 e 4.4 ). Segni neurosensoriali da lievi a moderati sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore (compreso il bruciore). Gli eventi neuromotori sono caratterizzati prevalentemente da debolezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono state osservate reazioni cutanee reversibili, in genere da lievi a moderate. Tali reazioni erano caratterizzate eruzione cutanea, comprese le eruzioni localizzate prevalentemente su piedi e mani (anche sindromi gravi delle mani e dei piedi), ma anche sulle braccia, sul viso o sul torace, frequentemente associate a prurito. Le eruzioni generalmente si sono manifestate entro una settimana dall’infusione di docetaxel. Meno frequentemente sono stati riportati sintomi gravi (ad esempio eruzioni seguite da desquamazione) che raramente hanno reso necessario l’interruzione o la

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sospensione del trattamento con docetaxel (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Anomalie gravi delle unghie sono caratterizzate da ipo- o iperpigmentazione e talvolta sono associate a dolore e onicolisi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Le reazioni al sito di infusione sono risultate generalmente lievi e riconducibili a iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o disidratazione cutanea, flebite o stravaso e gonfiore delle vene.

L’accumulo di liquidi comprende eventi quali edema periferico e, meno frequentemente, versamento pleurico, versamento pericardico, asciti e aumento di peso. L’edema periferico generalmente inizia a livello delle estremità inferiori e può diventare generalizzato con un aumento di peso di 3 kg o più. L’accumulo di liquidi è un evento cumulativo in termini di incidenza e gravità (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse nel cancro della mammella per Docetaxel 100 mg/m² in monoterapia

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni Reazioni avverse comuni Reazioni avverse non comuni
Infezioni e infestazioni Infezioni (G3/4: 5,7%; comprese sepsi e polmonite, letali nell’1,7% dei casi) Infezioni associate a neutropenia di grado G4 (G3/4: 4,6%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 76,4%);
Anemia (G3/4: 8,9%); Neutropenia febbrile
Trombocitopenia (G4: 0,2%)
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 5,3%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensitiva periferica (G3: 4,1%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 4%); Disgeusia (grave: 0,07%)
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 0,7%) Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari Ipotensione; Ipertensione; Emorragia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea (grave: 2,7%)
Patologie gastrointestinali Stomatite (G3/4: 5,3%);
Diarrea (G3/4: 4%);
Nausea (G3/4: 4%);
Vomito (G3/4: 3%)
Stipsi (grave: 0,2%); Dolore addominale (grave: 1%); Emorragia gastrointestinale (grave: 0,3%) Esofagite (grave: 0,4%)
Patologie della cute e del Alopecia;
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni Reazioni avverse comuni Reazioni avverse non comuni
Infezioni e infestazioni Infezioni (G3/4: 5,7%; comprese sepsi e polmonite, letali nell’1,7% dei casi) Infezioni associate a neutropenia di grado G4 (G3/4: 4,6%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 76,4%);
Anemia (G3/4: 8,9%); Neutropenia febbrile
Trombocitopenia (G4: 0,2%)
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 5,3%)
tessuto sottocutaneo reazione cutanea (G3/4: 5,9%);
Anomalie delle unghie (gravi: 2,6%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (grave: 1,4%) Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Ritenzione di liquidi 6,5%);
Astenia (grave: 11,2%);
Dolore
Reazione al sito di infusione;
Dolore toracico non cardiaco (grave: 0,4%)
Esami diagnostici Aumento della bilirubina ematica (< 5%) – G3/4;
Aumento della fosfatasi alcalina ematica (< 4%) – G3/4
;
Aumento AST (< 3%)
– G3/4 ;
Aumento ALT (< 2%)
– G3/4

Descrizione di alcune reazioni avverse nel cancro della mammella per Docetaxel 100mg/m2 in monoterapia

Patologie del sistema emolinfopoietico

Rari: Episodi di sanguinamento associati a trombocitopenia di grado 3/4.

Patologie del sistema nervoso

I dati di reversibilità sono disponibili per il 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato episodi di neurotossicità riconducibili al trattamento con docetaxel 100 mg/m² in monoterapia. Gli eventi sono stati reversibili in modo spontaneo entro 3 mesi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto rari: un caso di alopecia non reversibile al termine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee sono risultate reversibili entro 21 giorni.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Il valore cumulativo mediano del farmaco assunto fino al termine del trattamento è risultato superiore a 1.000 mg/m2 e il valore mediano del tempo necessario per ottenere la reversibilità dell’accumulo di liquidi è stato di 16,4 settimane (intervallo tra 0 a 42 settimane). L’insorgenza di ritenzione da moderata a grave è ritardata in pazienti sottoposti a pretrattamento (valore mediano cumulativo della dose: 818,9 mg/m2) rispetto a pazienti non sottoposti a pretrattamento (valore mediano cumulativo della dose: 489,7 mg/m2); tuttavia, è stata riportata in alcuni pazienti durante i primi cicli di terapia.

Tabella delle reazioni avverse nel cancro del polmone non a piccole cellule per Docetaxel 75 mg/m² in monoterapia

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni Reazioni avverse comuni
Infezioni e infestazioni Infezioni (G3/4: 5%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 54,2%);
Anemia (G3/4: 10,8%);
Trombocitopenia (G4: 1,7%)
Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (non grave)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensitiva periferica (G3/4: 0,8%) Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2,5%)
Patologie cardiache Aritmia (non grave)
Patologie vascolari Ipotensione
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 3,3%);
Stomatite (G3/4: 1,7%);
Vomito (G3/4: 0,8%);
Diarrea (G3/4: 1,7%)
Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia;
Reazione cutanea (G3/4: 0,8%)
Anomalie delle unghie (gravi: 0,8%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (grave: 12,4%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,8%);
Dolore
Esami diagnostici Aumento della bilirubina ematica (< 2%) – G3/4

Tabella delle reazioni avverse nel cancro della mammella per Docetaxel 75 mg/m² in associazione con doxorubicina

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni Reazioni avverse comuni Reazioni avverse non comuni
Infezioni e infestazioni Infezioni (G3/4: 7,8%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 91,7%);
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni Reazioni avverse comuni Reazioni avverse non comuni
Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febbrile; Trombocitopenia (G4: 0,8%)
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 1,2%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensitiva periferica (G3: 0,4%) Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca;
Aritmia (non grave)
Patologie vascolari Ipotensione
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 5%);
Stomatite (G3/4: 7,8%);
Diarrea (G3/4: 6,2%);
Vomito (G3/4: 5%); Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia;
Anomalie delle unghie (gravi: 0,4%); Reazione cutanea (non grave)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (grave: 8,1%); Ritenzione di liquidi (grave: 1,2%);
Dolore
Reazione al sito di infusione
Esami diagnostici Aumento della bilirubina ematica (< 2,5%) – G3/4;
Aumento della fosfatasi alcalina ematica (< 2,5%) – G3/4
Aumento AST (< 1%) – G3/4;
Aumento ALT (< 1%) – G3/4

Tabella delle reazioni avverse nel cancro del polmone non a piccole cellule per Docetaxel da 75 mg/m² in associazione con cisplatino

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni Reazioni avverse comuni Reazioni avverse non comuni
Infezioni e infestazioni Infezioni (G3/4: 5,7%)
Patologie del sistema Neutropenia (G4: 51,5%); Neutropenia
emolinfopoietico Anemia (G3/4: 6,9%); Trombocitopenia (G4: 0,5%) febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 2,5%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensitiva periferica (G3: 3,7%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%)
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 0,7%) Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari Ipotensione (G3/4: 0,7%)
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 9,6%);
Vomito (G3/4: 7,6%);
Diarrea (G3/4: 6,4%);
Stomatite (G3/4: 2%)
Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia;
Anomalie delle unghie (gravi: 0,7%);
Reazione cutanea (G3/4: 0,2%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (grave: 0,5%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (grave: 9,9%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,7%);
Febbre (G3/4: 1,2%)
Reazione al sito di infusione; Dolore
Esami diagnostici Aumento della bilirubina ematica (< 2,1%) – G3/4;
Aumento ALT (< 1,3%) – G3/4
Aumento AST (< 0,5%) – G3/4;
Aumento della fosfatasi alcalina ematica (< 0,3%) – G3/4;

Tabella delle reazioni avverse nel cancro della mammella con Docetaxel 100 mg/m² in associazione con trastuzumab

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni Reazioni avverse comuni
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4: 32%); Neutropenia febbrile (compresa la neutropenia associata a febbre e all’uso di antibiotici) o sepsi neutropenica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Disturbi psichiatrici Insonnia
Patologie del sistema nervoso Parestesia; cefalea; disgeusia; ipoestesia
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione; Congiuntivite
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari Linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi; Dolore faringolaringeo; Nasofaringite; Dispnea;
Tosse; Rinorrea
Patologie gastrointestinali Nausea; Diarrea; Vomito; Stipsi; Stomatite; Dispepsia; Dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia; Eritema; Eruzione cutanea; Anomalie delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia; Artralgia; Dolore alle estremità; Dolore alle ossa; Mal di schiena
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia; Edema periferico; Piressia; Affaticamento; Infiammazione delle mucose; Dolore; Malessere di tipo influenzale; Dolore toracico; Brividi Letargia
Esami diagnostici Peso aumentato

Descrizione di selezionate reazioni avverse in cancro della mammella per Docetaxel 100mg/m 2 in associazione con trastuzumab

Patologie cardiache

Nel 2,2% dei pazienti trattati con docetaxel più trastuzumab sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca sintomatica rispetto allo 0% riportato in pazienti trattati con docetaxel in monoterapia. Nel braccio di trattamento con docetaxel associato al trastuzumab, il 64% dei pazienti sono stati prima trattati con antraciclina come terapia adiuvante mentre nel braccio di trattamento con docetaxel in monoterapia ne sono stati trattati soltanto il 55%.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: la tossicità ematologica è aumentata in pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel rispetto a quelli trattati con docetaxel in monoterapia (32% di neutropenia di grado 3/4 versus 22%, in base al criterio NCI-CTC). Si noti che il dato potrebbe essere sottostimato in quanto è dimostrato che il docetaxel in monoterapia a una dose di 100 mg/m2 induce neutropenia nel 97% dei pazienti con il 76% dei casi di grado 4 (in base alle conte ematiche al nadir). Anche l’incidenza di neutropenia febbrile/sepsi neutropenica è risultata maggiore in pazienti trattati con Herceptin associato a docetaxel (23% versus 17% dei pazienti trattati con docetaxel in monoterapia).

Tabella delle reazioni avverse nel cancro della mammella con Docetaxel da 75 mg/m² in associazione con capecitabina

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse molto Reazioni avverse comuni
secondo MedDRA comuni
Infezioni e infestazioni Candidosi orale (G3/4: < 1%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4: 63%);
Anemia (G3/4: 10%)
Trombocitopenia (G3/4: 3%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 1%); Appetito ridotto Disidratazione (G3/4: 2%)
Patologie del sistema nervoso Disgeusia (G3/4: < 1%); Parestesia (G3/4: < 1%) Capogiri;
Cefalea (G3/4: < 1%); Neuropatia periferica
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dolore faringolaringeo (G3/4: 2%) Dispnea (G3/4: 1%); Tosse (G3/4: < 1%); Epistassi (G3/4: < 1%)
Patologie gastrointestinali Stomatite (G3/4: 18%);
Diarrea (G3/4: 14%);
Nausea (G3/4: 6%);
Vomito (G3/4: 4%);
Stipsi (G3/4: 1%);
Dolore addominale (G3/4: 2%);
Dispepsia
Dolore nella parte alta dell’addome; Secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sindrome delle mani e dei piedi (G3/4: 24%);
Alopecia (G3/4: 6%); Alterazioni delle unghie (G3/4: 2%)
Dermatite;
Esantema eritematoso (G3/4: < 1%);
Scolorimento delle unghie; Onicolisi (G3/4: 1%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4: 2%);
Artralgia (G3/4: 1%)
Dolore alle estremità (G3/4:
< 1%);
Dolore dorsale (G3/4: 1%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (G3/4: 3%);
Piressia (G3/4: 1%); Affaticamento/debolezza (G3/4: 5%);
Edema periferico (G3/4: 1%)
Letargia; Dolore
Esami diagnostici Peso diminuito; Aumento della bilirubina ematica (G3/4: 9%)

Tabella delle reazioni avverse nel cancro della prostata con Docetaxel 75 mg/m² in associazione con prednisone o prednisolone

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni Reazioni avverse comuni
Infezioni e infestazioni Infezioni (G3/4: 3,3%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4: 32%);
Anemia (G3/4: 4,9%)
Trombocitopenia (G3/4: 0,6%);
Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 0,6%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensitiva periferica (G3/4: 1,2%);
Disgeusia (G3/4: 0%)
Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%)
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione (G3/4: 0,6%)
Patologie cardiache Riduzione della funzionalità cardiaca del ventricolo sinistro (G3/4: 0,3%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi (G3/4: 0%);
Dispnea (G3/4: 0,6%);
Tosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 2,4%);
Diarrea (G3/4: 1,2%); Stomatite/faringite (G3/4: 0,9%);
Vomito (G3/4: 1,2%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia;
Anomalie delle unghie (non gravi)
Eruzione esfoliativa (G3/4: 0,3%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia (G3/4: 0,3%);
Mialgia (G3/4: 0,3%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento (G3/4: 3,9%);
Ritenzione di liquidi (grave: 0,6%)

Tabella delle reazioni avverse nel cancro della mammella per la terapia adiuvante con Docetaxel 75 mg/m² in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide in pazienti con linfonodo positivo (TAX 316) e linfonodo negativo (GEICAM 9805) dati variabili sul cancro della mammella

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni Reazioni avverse comuni Reazioni avverse non comuni
Infezioni e infestazioni Infezioni (G3/4: 3,2%);
Infezione neutropenia (G3/4: 2,6%).
Patologie del sistema emolinfopoietico Anaemia (G3/4: 3%); Neutropenia (G3/4: 59,2%);
Trombocitopenia (G3/4: 1,6%);
Neutropenia febbrile (G3/4: NA)
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 0,6%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 1,5%)
Patologie del sistema nervoso Disgeusia (G3/4: 0,6%);
neuropatia sensitiva periferica (G3/4: 0,1%)
Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%); Sincope (G3/4: 0%) Neurotossicità (G3/4: 0%);
Sonnolenza (G3/4: 0%)
Patologie dell’occhio Congiuntivite (G3/4: 0,1%) Aumento della lacrimazione (G3/4:
<0,1%);
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 0,2%);
Patologie vascolari Vasodilatazione (G3/4: 0,5%) Ipotensione (G3/4: 0%)
Flebite (G3/4: 0%);
Linfoedema (G3/4: 0%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 5,0%); Stomatite (G3/4: 6,0%);
Vomito (G3/4: 4,2%);
Diarrea (G3/4: 3,4%);
Stipsi (G3/4: 0,5%)
Dolore addominale (G3/4: 0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia (G3/4:
<3%);
Tossicità cutanea (G3/4: 0,6%);
Alterazioni delle unghie (G3/4: 0,4%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4: 0,7%); Artralgia (G3/4: 0,2%)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Amenorrea (G3/4: NA)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (G3/4: 10%); Piressia (G3/4: NA); Edema periferico (G3/4: 0,2%)
Esami diagnostici Peso aumentato (G3/4: 0%); Peso
diminuito (G3/4: 0,2%)

Descrizione di reazioni avverse selezionate per la terapia adiuvante con Docetaxel 75 mg/m² in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide in pazienti con cancro della mammella a linfonodo positivo (TAX316) e linfonodo negativo (GEICAM 9805)

Patologie del sistema nervoso

Nello studio TAX316 la neuropatia sensoriale periferica è iniziata durante il periodo di trattamento e si è protratta nel periodo di follow-up in 84 pazienti (11,3%) nel braccio TAC e 15 pazienti (2%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up (tempo medio di follow-up di 8 anni), è stata osservata una neuropatia sensoriale periferica in 10 pazienti (1,3%) nel braccio TAC e in 2 pazienti (0,3%) nel braccio FAC .

Nello studio GEICAM 9805 la neuropatia sensoriale periferica iniziata durante il periodo di trattamento è proseguita nel periodo di follow-up in 10 pazienti (1,9%) nel braccio TAC e 4 pazienti (0,8%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 10 anni e 5 mesi), è stata osservata una neuropatia sensoriale periferica in 3 pazienti (0,6%) nel braccio TAC e in 1 paziente (0,2%). nel braccio FAC.

Patologie cardiache

Nello studio TAX 316, 26 pazienti (3,5%) nel braccio TAC e 17 pazienti (2,3%) nel braccio FAC hanno evidenziato insufficienza cardiaca congestizia. A tutti i pazienti tranne uno in ogni braccio è stata diagnosticata CHF più di 30 giorni dopo il periodo di trattamento. Due pazienti nel braccio TAC e 4 pazienti nel gruppo FAC sono morti a causa di insufficienza cardiaca.

Nello studio GEICAM 9805, 3 pazienti (0.6%) nel gruppo TAC e 3 pazienti (0.6%) nel gruppo FAC hanno sviluppato insufficienza cardiaca congestizia durante il periodo di follow-up. Alla fine del periodo di follow-up (tempo medio di follow-up mediano di 10 anni e 5 mesi), nessun paziente ha avuto CHF nel braccio TAC e 1 paziente nel braccio TAC è morto a causa di cardiomiopatia dilatativa e è stato osservato che CHF è in corso in 1 paziente (0,2%) nel braccio FAC.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Nello studio TAX 316, è stata riportata alopecia persistente nel periodo di follow-up dopo la fine della chemioterapia in 687 su 744 pazienti TAC e 645 di 736 pazienti FAC.

Al termine del periodo di follow-up (effettivo tempo di follow-up mediano di 96 mesi), in 29 pazienti TAC (3,9%) e 16 pazienti FAC (2,2%) l’alopecia era ancora persistente.

Nello studio GEICAM 9805, l’alopecia perdurava nel periodo di follow-up (tempo mediano di follow- up di 10 anni e 5 mesi), ed era ancora corso presente in 49 pazienti (9,2%) nel braccio TAC e 35 pazienti (6,7%) nel braccio FAC. L’alopecia correlata al farmaco è iniziata o peggiorata nel corso del periodo di follow-up in 42 pazienti (7,9%) nel braccio TAC e 30 pazienti (5,8%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 10 anni e 5 mesi), l’alopecia è stata osservata in 3 pazienti (0,6%) nel braccio TAC e in 1 paziente (0,2%) nel FAC braccio.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

In TAX316 l’amenorrea iniziata durante il periodo di trattamento e persistita nel periodo di follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata riportata in 202 pazienti su 744 TAC (27,2%) e 125 su 736 pazienti con FAC (17,0%). È stato osservato che l’amenorrea è in corso alla fine del periodo di follow- up (tempo medio di follow-up di 8 anni) in 121 pazienti su 744 TAC (16,3%) e 86 pazienti con FAC (11,7%).

Nello studio GEICAM 9805 l’amenorrea che è iniziata durante il periodo di trattamento e si è protratta nel periodo di follow-up è stata osservata in corso in 18 pazienti (3,4%) nel braccio TAC e 5 pazienti (1,0%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 10 anni e 5 mesi), è stato osservato che l’amenorrea è in corso in 7 pazienti (1,3%) nel braccio TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel braccio FAC.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Nello studio, l’edema periferico TAX316 iniziato durante il periodo di trattamento e persistito nel periodo di follow-up dopo la fine della chemioterapia è stato osservato in 119 pazienti su 744 TAC (16,0%) e 23 su 736 pazienti con FAC (3,1%). Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano effettivo di follow-up di 8 anni), l’edema periferico era in corso in 19 pazienti TAC (2,6%) e 4 pazienti FAC (0,5%).

Nello studio il linfedema TAX316 iniziato durante il periodo di trattamento e persistito nel periodo di follow-up dopo la fine della chemioterapia è stato riportato in 11 pazienti su 744 TAC (1,5%) e 1 su 736 pazienti con FAC (0,1%). Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano effettivo di follow- up di 8 anni), è stato osservato che il linfoedema è in corso in 6 pazienti TAC (0,8%) e 1 paziente FAC (0,1%).

Nello studio TAX316 l’astenia iniziata durante il periodo di trattamento e persisteva nel periodo di follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata riportata in 236 pazienti su 744 TAC (31,7%) e 180 su 736 pazienti con FAC (24,5%). Alla fine del periodo di follow-up (tempo medio di follow-up mediano di 8 anni), è stata osservata astenia in corso in 29 pazienti TAC (3,9%) e 16 pazienti FAC (2,2%). Nello studio, l’edema periferico di GEICAM 9805 iniziato durante il periodo di trattamento è proseguito nel periodo di follow-up in 4 pazienti (0,8%) nel braccio TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up (tempo mediano di follow-up di 10 anni e 5 mesi), nessun paziente (0%) nel braccio TAC presentava edema periferico ed è stato osservato che è in corso in 1 paziente (0,2%) in Braccio FAC. Il linfedema che ha avuto inizio durante il periodo di trattamento è proseguito nel periodo di follow-up in 5 pazienti (0,9%) nel braccio TAC e 2 pazienti (0,4%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up, il linfedema è stato osservato in 4 pazienti (0,8%) nel braccio TAC e in 1 paziente (0,2%) nel braccio FAC.

L’astenia che è iniziata durante il periodo di trattamento e si è protratta nel periodo di follow-up è stata osservata in 12 pazienti (2,3%) nel braccio TAC e 4 pazienti (0,8%) nel braccio FAC. Alla fine del periodo di follow-up, è stata osservata astenia in corso in 2 pazienti (0,4%) nel braccio TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel braccio FAC.

Leucemia acuta/Sindrome mielodisplasica

Dopo 10 anni di follow up nello studio TAX316, leucemia acuta è stata segnalata in 3 su 744 pazienti TAC (0,4%) ed in 1 su 736 pazienti FAC (0.1%). Un paziente TAC (0,1%) e 1 paziente FAC (0,1%) sono deceduti a causa dell’AML durante il periodo di follow-up (tempo medio di follow-up di 8 anni).. La sindrome mielodisplasica è stata segnalata in 2 su 744 pazienti TAC (0.3%) ed in 1 su 736 pazienti FAC (0.1%).

Dopo 10 anni di follow-up dello studio GEICAM 9805, la leucemia acuta si è verificata in 1 su 532 (0,2%) pazienti nel braccio TAC. Nessun caso è stato segnalato tra i pazienti nel braccio FAC. A nessun paziente è stata diagnosticata la sindrome mielodisplasica in entrambi i gruppi di trattamento.

Complicazioni neutropeniche

La tabella sottostante mostra che l’incidenza della neutropenia di grado 4, della neutropenia febbrile e dell’infezione neutropenia si è ridotta in pazienti che hanno ricevuto profilassi primaria G-CSF dopo che questa è diventata obbligatoria nel braccio TAC – studio GEICAM.

Complicazioni neutropeniche in pazienti che ricevevano TAC con o senza profilassi primaria G-CSF- (GEICAM 9805)

Senza profilassi primaria G-CSF
(n = 111) n (%)
Con profilassi primaria G- CSF
(n = 421) n (%)
Neutropenia (Grado 4) 104 (93,7) 135 (32,1)
Neutropenia Febbrile 28 (25,2) 23 (5,5)
Infezione Neutropenica 14 (12,6) 21 (5,0)
Infezione Neutropenica
(Grado 3-4)
2 (1,8) 5 (1,2)

Tabella delle reazioni avverse nell’adenocarcinoma gastrico per Docetaxel 75 mg/m² in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni Reazioni avverse comuni
Infezioni e infestazioni Infezione neutropenica; Infezione (G3/4: 11,7%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia (G3/4: 20,9%);
Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%);
Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 1,7%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 11,7%)
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensitiva periferica (G3/4: 8,7%) Capogiri (G3/4: 2,3%);
Neuropatia motoria periferica (G3/4: 1,3%)
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione (G3/4: 0%)
Patologie dell’orecchio e del labirinto Alterazione dell’udito (G3/4: 0%)
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 1,0%)
Patologie gastrointestinali Diarrea (G3/4: 19,7%);
Nausea (G3/4: 16%);
Stomatite (G3/4: 23,7%);
Vomito (G3/4: 14,3%)
Stipsi (G3/4: 1,0%);
Dolore gastrointestinale (G3/4: 1,0%);
Esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia (G3/4: 4,0%) Esantema pruriginoso (G3/4: 0,7%); Alterazioni delle unghie (G3/4: 0,7%);
Esfoliazione cutanea (G3/4: 0%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Letargia (G3/4: 19,0%);
Febbre (G3/4: 2,3%); Ritenzione di liquidi
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni Reazioni avverse comuni
Infezioni e infestazioni Infezione neutropenica; Infezione (G3/4: 11,7%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia (G3/4: 20,9%);
Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%);
Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 1,7%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 11,7%)
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensitiva periferica (G3/4: 8,7%) Capogiri (G3/4: 2,3%);
Neuropatia motoria periferica (G3/4: 1,3%)
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione (G3/4: 0%)
Patologie dell’orecchio e del labirinto Alterazione dell’udito (G3/4: 0%)
(grave/potenzialmente letale 1%)

Descrizioni di alcune reazioni avverse nell’adenocarcinoma gastrico con Docetaxel 75mg/m2 in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Patologie del sistema emolinfopoietico

Casi di neutropenia febbrile e infezione neutropenica sono stati riportati nel 17,2% e 13,5% di pazienti rispettivamente, indipendentemente dall’uso di G-CSF. Il G-CSF è stato utilizzato per la profilassi secondaria nel 19,3% di pazienti (10,7% dei cicli). Casi di neutropenia febbrile e infezione neutropenia sono stati riportati rispettivamente nel 12,1% e 3,4% di pazienti sottoposti a profilassi con G-CSF e nel 15,6% e 12,9% di pazienti senza profilassi con G-CSF (vedere paragrafo 4.2).

Tabella delle reazioni avverse per il trattamento del tumore della testa e del collo con Docetaxel 75 mg/m² in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni Reazioni avverse comuni Reazioni avverse non comuni
Infezioni e infestazioni Infezioni (G3/4; 6,3%); Infezione neutropenica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Dolore da cancro (G3/4; 0,6%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4; 76,3%);
Anemia (G3/4; 9,2%); Trombocitopenia (G3/4; 5,2%)
Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (non grave)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4; 0,6%)
Patologie del sistema nervoso Disgeusia/Parosmia; Neuropatia sensitiva periferica (G3/4; 0,6%) Capogiri
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione; Congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto Alterazione dell’udito
Patologie cardiache Ischemia miocardica (G3/4; 1,7%) Aritmia (G3/4; 0,6%)
Patologie vascolari Patologia venosa (G3/4; 0,6%)
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4; 0,6%);
Stomatite (G3/4; 4,0%);
Diarrea (G3/4; 2,9%);
Vomito (G3/4; 0,6%)
Stipsi; Esofagite/disfagia/odinof agia (G3/4; 0,6%); Dolore addominale; Dispepsia;
Emorragia gastrointestinale (G3/4; 0,6%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia (G3/4; 10,9%) Esantema pruriginoso; Secchezza cutanea; Esfoliazione cutanea (G3/4; 0,6%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4; 0,6%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Letargia (G3/4; 3,4%);
Piressia (G3/4; 0,6%); Ritenzione di liquidi; Edema
Esami diagnostici Peso aumentato

Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni Reazioni avverse comuni Reazioni avverse non comuni
Infezioni e infestazioni Infezioni (G3/4;3,6%) Infezione neutropenica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Dolore da cancro (G3/4; 1,2%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4; 83,5%);
Anemia (G3/4; 12,4%); Trombocitopenia (G3/4;4,0%);
Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4; 12,0%)
Patologie del sistema nervoso Disgeusia/Parosmia (G3/4; 0,4%);
Neuropatia sensitiva periferica (G3/4; 1,2%)
Capogiri (G3/4; 2,0%);
Neuropatia motoria periferica (G3/4; 0,4%)
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione Congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto Alterazione dell’udito (G3/4; 1,2%)
Patologie cardiache Aritmia (G3/4; 2,0%) Ischemia miocardica
Patologie vascolari Patologia venosa
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4; 13,9%);
Stomatite (G3/4; 20,7%);
Vomito (G3/4; 8,4%);
Diarrea (G3/4; 6,8%); Esofagite/disfagia/odinof agia (G3/4; 12,0%);
Stipsi (G3/4; 0,4%)
Dispepsia (G3/4; 0,8%);
Dolore gastrointestinale (G3/4; 1,2%);
Emorragia gastrointestinale (G3/4; 0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia (G3/4; 4,0%); Esantema pruriginoso Secchezza cutanea; Desquamazione
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4; 0,4%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Letargia (G3/4; 4,0%);
Piressia (G3/4; 3,6%);
Ritenzione di liquidi (G3/4; 1,2);
Edema (G3/4; 1,2%)
Esami diagnostici Peso diminuito Peso aumentato

Esperienza post-marketing

Tumori benigni, maligni e non specificati ( cisti e polipi compresi)

Casi di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica sono stati segnalati in associazione con docetaxel quando usato in associazione con altri agenti chemioterapici e/o radioterapia.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Sono stati riportati casi di soppressione di midollo osseo e altre reazioni avverse di natura ematologica. Sono stati riportati casi di coagulazione intravascolare disseminata (CID), spesso associata a sepsi o insufficienza multiorgano.

Disturbi del sistema immunitario

Sono stati riportati alcuni casi di shock anafilattico, talvolta letale.

Reazioni di ipersensibilità (di frequenza non nota) sono state segnalate con docetaxel in pazienti che hanno precedentemente avuto reazioni di ipersensibilità al paclitaxel.

Patologie del sistema nervoso

Sono stati riportati casi (rari) di convulsioni o perdita di coscienza transitoria riconducibili alla somministrazione di docetaxel. Talvolta queste reazioni si manifestano durante l’infusione del medicinale.

Patologie dell’occhio

Sono stati riportati casi molto rari di disturbi transitori della vista (bagliori, lampi di luce, scotoma) che si manifestano durante l’infusione del medicinale e sono associati a reazioni di ipersensibilità. Tali eventi sono solitamente reversibili in seguito a interruzione dell’infusione. Sono stati riportati casi di lacrimazione associata o meno a congiuntivite, oltre a casi di ostruzione del dotto lacrimale con conseguente eccessiva lacrimazione. In pazienti trattati con Docetaxel sono stati riportati casi di edema maculare cistoide (ECM).

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Sono stati riportati casi rari di ototossicità, alterazione dell’udito e/o perdita dell’udito.

Patologie cardiache

Sono stati riportati casi rari di infarto del miocardio.

Aritmia ventricolare compresa tachicardia ventricolare (frequenza non nota), a volte fatale, è stata riportata in pazienti trattati con docetaxel in regime di associazione tra cui doxorubicina, 5- fluorouracile e / o ciclofosfamide.

Patologie vascolari

Sono stati riportati casi rari di eventi tromboembolici venosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Sono stati riportati casi rari di sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale e fibrosi polmonare. Sono stati riportati casi rari di polmonite da radiazioni in pazienti trattati contemporaneamente con radioterapia.

Patologie gastrointestinali

Sono stati riportati rari casi di enterocolite, tra cui colite, colite ischemica e enterocolite neutropenica, con un potenziale esito fatale (frequenza non nota).

Rari casi di disidratazione sono stati segnalati come conseguenza di eventi gastrointestinali tra cui enterocolite e perforazione gastrointestinale.

Sono stati segnalati rari casi di ileo e ostruzione intestinale.

Patologie epatobiliari

Sono stati riportati casi (molto rari) di epatite talvolta letale, prevalentemente in pazienti con disturbi epatici pregressi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

In pazienti trattati con docetaxel sono stati riportati casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo e eruzioni bollose quali eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. In alcuni casi fattori concomitanti possono aver contribuito allo sviluppo di tali effetti. Durante il trattamento con docetaxel, sono state segnalate manifestazioni simili alla sclerodermia di solito precedute da linfoedema periferico. Sono stati segnalati casi di alopecia permanente (frequenza non nota).

Patologie renali ed urinarie

Sono stati riportati insufficienza e scompenso renale. In circa il 20% dei casi non c’erano fattori di rischio per l’insufficienza renale acuta come prodotti medicinali nefrotossici concomitanti e disturbi gastrointestinali.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Sono stati riportati raramente fenomeni di «recall» da radiazione.

Una reazione di “recall” al sito di iniezione (recidiva della reazione cutanea in un sito di stravaso precedente in seguito alla somministrazione di docetaxel in un altro sito) è stata osservata nel sito di stravaso precedente (frequenza non nota)

La ritenzione di liquidi non è stata accompagnata da episodi acuti di oliguria o ipotensione. Sono stati riportati casi rari di disidratazione e edema polmonare.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Sono stati segnalati casi di squilibrio elettrolitico. Sono stati riportati casi di iponatriemia, per lo più associati a disidratazione, vomito e polmonite. Sono stati osservati ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, solitamente in associazione con disturbi gastrointestinali e in particolare con diarrea

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco – Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare- una-sospetta-reazione-avversa..

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono stati riportati pochi casi di sovradosaggio. Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio da docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in un’unità specializzata per il controllo delle funzioni vitali. In caso di sovradosaggio, ci si può aspettare l’esacerbazione degli eventi avversi. Le complicazioni primarie attese del sovradosaggio consistono nella soppressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e mucosite. I pazienti devono essere sottoposti prima possibile a un trattamento con G-CSF, appena identificato il sovradosaggio. Se necessario, devono essere prese anche altre misure appropriate per il trattamento dei sintomi.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: taxani, codice ATC: L01CD 02 Meccanismo d’azione

Docetaxel è un agente antineoplastico che agisce promuovendo l’aggregazione della tubulina in microtubuli stabili e inibendone la disaggregazione con conseguente notevole riduzione della tubulina libera. Il legame del docetaxel con i microtubuli non altera il numero di protofilamenti.

In vitro è stato dimostrato che il docetaxel distrugge la rete di microtubuli nelle cellule, essenziale per l’interfase e la mitosi, due fasi del ciclo vitale cellulare.

Effetti Farmacodinamici

Il docetaxel è risultato citotossico in vitro contro diverse linee cellulari tumorali, umane e murine, e contro cellule di tessuto tumorale fresco in saggi clonogenici. Il docetaxel raggiunge elevate concentrazioni intracellulari con un elevato tempo di permanenza nella cellula. Inoltre, il farmaco è risultato attivo su alcune ma non tutte le linee cellulari che sovra-esprimono la glicoproteina-p, codificata dal gene della multifarmaco-resistenza. In vivo, il docetaxel è indipendente dallo schema posologico con un ampio spettro di attività antitumorali contro tumori avanzati murini e umani innestati.

Efficacia e sicurezza clinica

Cancro della mammella

Docetaxel Hikma in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide: terapia adiuvante

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Pazienti con cancro della mammella operabile a linfonodo positivo (TAX 316)

I dati raccolti nel corso di una sperimentazione multicentrica, randomizzata, in aperto supportano l’uso del docetaxel per il trattamento adiuvante di pazienti con cancro della mammella a linfonodo positivo operabile e KPS ≥ 80%, di età compresa tra 18 e 70 anni. Dopo la stratificazione in base al numero di linfonodi positivi (1-3, 4+), 1491 pazienti sono state randomizzate per ricevere il docetaxel 75 mg/m2 somministrato 1 ora dopo la doxorubicina 50 mg/m2 e la ciclofosfamide 500 mg/m2 (braccio di trattamento TAC) oppure la doxorubicina 50 mg/m2 seguita da fluorouracile 500 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (braccio di trattamento FAC). Ogni trattamento è stato somministrato una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Il docetaxel è stato somministrato in forma di infusione della durata 1 ora mentre tutti gli altri medicinali sono stati somministrati come bolo endovenoso il giorno 1. Il G- CSF è stato somministrato come profilassi secondaria a pazienti che hanno manifestato episodi di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezioni). Le pazienti nel braccio di trattamento TAC hanno ricevuto una profilassi antibiotica con ciprofloxacina orale 500 mg due volte al giorno per 10 giorni a partire dal giorno 5 di ogni ciclo, o un farmaco equivalente. In entrambi i bracci di trattamento, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia le pazienti positive per i recettori dell’estrogeno e/o del progesterone hanno ricevuto tamoxifene 20 mg al giorno, per un massimo di 5 anni. La radioterapia adiuvante è stata prescritta in base alle linee guida in vigore presso le istituzioni partecipanti ed è stata somministrata al 69% di pazienti trattate con TAC e al 72% di pazienti trattate con FAC. Sono state condotte due analisi ad interim ed un analisi finale. La prima analisi ad interim è stata pianificata dopo 3 anni dalla data di metà arruolamento dello studio. La seconda analisi ad interim è stata fatta dopo che 400 eventi DFS sono stati complessivamente segnalati, questo ha portato ad un follow-up mediano di 55 mesi. L’analisi finale è stata condotta quando tutti i pazienti hanno raggiunto la loro visita di follow-up di 10 anni (a meno che essi non hanno avuto un evento DSF o essi hanno perso il loro follow-up precedente). La sopravvivenza senza malattia (DSF) è stato l’endpoint primario di efficacia e la sopravvivenza complessiva (OS) è stato l’endpoint secondario di efficacia.

È stata eseguita un’analisi finale con un follow-up mediano di 96 mesi. È stata dimostrata una sopravvivenza libera da malattia significativamente superiore nelle pazienti randomizzate nel braccio di trattamento TAC rispetto alle pazienti randomizzate nel braccio di trattamento FAC. L’incidenza di ricadute a 10 anni si è ridotta in pazienti che hanno ricevuto il trattamento TAC rispetto a quelle che hanno ricevuto il trattamento FAC (39% versus 45%, rispettivamente) cioè una riduzione assoluta del rischio del 6% (p = 0,0043). Anche la sopravvivenza globale a 10 anni è risultata significativamente maggiore in pazienti che hanno ricevuto il trattamento TAC rispetto a quelle che hanno ricevuto il trattamento FAC (76% versus 69%, rispettivamente) cioè una riduzione assoluta del rischio di decesso del 7% (p = 0,002). Poiché il beneficio osservato in pazienti con più di 4 linfonodi positivi non è stato

statisticamente significativo su DSF ed OS, il rapporto beneficio/rischio positivo per TAC in pazienti con più di 4 linfonodi positivi non è stato completamente dimostrato all’analisi finale.

Riassumendo i risultati degli studi dimostrano che esiste un rapporto beneficio/rischio positivo per i TAC in confronto ai FAC.

È stato analizzato il sottogruppo di pazienti che hanno ricevuto il trattamento TAC in base ai principali fattori prognostici definiti in prospettiva:

Sopravvivenza libera da malattia Sopravvivenza globale
Sottogruppo di pazienti Numero di pazienti Hazard ratio* 95% IC p = Hazard ratio * 95% IC p =
N.
di linfonodi
positivi
Globale 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020
1-3 467 0,72 0,58-0.91 0,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008
4+ 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746

*un hazard ratio inferiore a 1 indica che il trattamento TAC è associato ad una maggiore sopravvivenza libera da malattia e una maggiore sopravvivenza globale rispetto ai pazienti randomizzati nel braccio di trattamento FAC

Pazienti con cancro della mammella operabile a linfonodo negativo adatto a ricevere chemioterapia (GEICAM 9805)

I dati di uno studio randomizzato multicentrico aperto sostengono l’impiego di docetaxel come trattamento adiuvante di pazienti con carcinoma mammario operabile a linfonodo negativo idoneo a ricevere la chemioterapia. 1060 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o docetaxel 75 mg/m2 somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (539 pazienti nel braccio TAC), o doxorubicina 50 mg/m2 seguito da fluorouracile 500 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (521 pazienti nel braccio FAC), come trattamento adiuvante del carcinoma mammario con linfonodo negativo operabile con alto rischio di recidiva secondo criteri 1998 St. Gallen (tumore di dimensioni> 2 cm e/o ER negativo e PR e/o alto grado istologico/nucleare (grado da 2 a 3) e/o età <

35 anni)). Entrambi i regimi sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. DOCETAXEL è stato somministrato come infusione di 1 ora; tutti gli altri medicinali venivano somministrati per via endovenosa al giorno 1 ogni tre settimane. Profilassi primaria con G-CSF è stata resa obbligatoria nel braccio TAC dopo che 230 pazienti sono stati randomizzati. L’incidenza di neutropenia di Grado 4, neutropenia febbrile e infezione neutropenica era diminuita nei pazienti che hanno ricevuto la profilassi primaria con G-CSF (vedere paragrafo 4.8). In entrambi i bracci, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, i pazienti con tumori ER+ e/o PgR+ hanno ricevuto tamoxifene 20 mg una volta al giorno per un massimo di 5 anni. Radioterapia adiuvante è stata somministrata secondo le linee guida in vigore nei centri partecipanti ed è stata data al 57,3% dei pazienti che hanno ricevuto TAC e il 51,2% dei pazienti che hanno ricevuto FAC.

Sono state eseguite una analisi primaria ed una analisi aggiornata. L’analisi primaria è stata fatta quando tutti i pazienti hanno avuto un follow-up superiore a 5 anni (follow-up mediano di 77 mesi). L’analisi aggiornata è stata eseguita quando tutti i pazienti avevano raggiunto la loro visita di follow- up dei 10 anni (tempo mediano di follow-up di 10 anni e 5 mesi) (a meno che non avevano un evento DFS o sono stati persi dal follow-up precedentemente). La sopravvivenza libera da malattia (DFS) era l’endpoint primario di efficacia e la sopravvivenza globale (OS) è stato l’endpoint secondario di efficacia.

Al follow-up mediano di 77 mesi, la sopravvivenza libera da malattia è stata dimostrata significativamente più lunga nel braccio TAC rispetto al braccio FAC. I pazienti trattati con TAC hanno avuto una riduzione del 32% del rischio di recidiva rispetto a quelli trattati con FAC (hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Al tempo di follow-up mediano di 10 anni e 5 mesi, i pazienti trattati con TAC hanno avuto una riduzione del 16,5% del rischio di recidiva rispetto a quelli trattati con FAC (hazard ratio = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p = 0,1646). Dati DFS non erano statisticamente significativi, ma erano ancora associati a un trend positivo a favore del TAC.

Al follow-up mediano di 77 mesi, la sopravvivenza globale (OS) è stata più lunga nel braccio TAC con i pazienti trattati con TAC che hanno una riduzione del 24% del rischio di morte rispetto a FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Tuttavia, la distribuzione di OS non era significativamente differente tra i 2 gruppi.

Al tempo di follow-up mediano di 10 anni e 5 mesi, i pazienti trattati con TAC hanno avuto una riduzione del 9% del rischio di morte rispetto ai pazienti trattati con FAC (hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

Il tasso di sopravvivenza è stato del 93,7% nel braccio TAC e 91,4% nel braccio FAC, al tempo di follow-up di 8 anni, e il 91,3% nel braccio TAC e 89% nel braccio FAC, a 10 anni di tempo di follow–up.

Il rapporto beneficio/rischio positivo per TAC rispetto a FAC è rimasto invariato.

I sottogruppi di pazienti trattati con TAC in base ai principali fattori prognostici definiti sono stati analizzati nell’analisi primaria (al tempo di follow-up mediano di 77 mesi) (vedere tabella sotto):

Analisi di sottogruppi – Studio della terapia adiuvante nei pazienti con cancro della mammella linfonodo negativo (Analisi Intent-to-Treat)

Sottogruppo di pazienti Numero di pazienti
nel gruppo TAC
Sopravvivenza libera da malattia
Hazard ratio* 95% CI
Globale 539 0,68 0,49-0,93
Età categoria 1
<50 anni
≥50 anni
260
279
0,67
0,67
0,43-0,93
0,13-1,05
Età categoria 2
<35 anni
≥35 anni
42
497
0,31
0,73
0,11-0,89
0,52-1,01
Stato del recettore ormonale Negativo
Positivo
195
344
0,7
0,62
0,45-1,1
0,4-0,97
Dimensioni del tumore
<2cm
>2cm
285
254
0,69
0,68
0,43-1,1
0,45-1,04
Grado istologico
Grado1 (comprende il 64 0,79 0,24-2,6
grado non valutato)
Grado 2 216 0,77 0,46-1,3
Grado 3 259 0,59 0,39-0,9
Stato menopausale
Pre-Menopausa Post-Menopausa
285
254
0,64
0,72
0,40-1
0,47-1,12

* un hazard ratio (TAC / FAC) inferiore a 1 indica che TAC è associato ad una più lunga sopravvivenza libera da malattia rispetto a FAC.

Sono state eseguite analisi esplorative di sottogruppo per la sopravvivenza libera da malattia per i pazienti che soddisfano i criteri 2009 St. Gallen per la chemioterapia – (popolazione ITT) ed i risultati sono presentati di seguito:

Hazard ratio

TAC FAC (TAC/FAC)
Sottogruppi (n=539) (n=521) (95% CI) p-value
Soddisfano le indicazioni relative per la chemioterapia a
No 18/214
26/227 0,796 (0,434 – 1,459) 0,4593
(8,4%) (11,5%)
Si 48/325 69/294 0,606 (0,42 – 0,877) 0,0072
(14,8%) (23,5%)

TAC = docetaxel, doxorubicin e ciclofosfamide

FAC = 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide CI = intervallo di confidenza

ER = recettore degli estrogeni PR = recettore del progesterone

a ER/PR-negativo o Grado 3 o dimensione del tumore >5 cm

L’hazard ratio è stato stimato usando il modello di Cox di rischio proporzionale con il gruppo di trattamento come fattore.

Docetaxel Hikma in monoterapia

Sono stati condotti due studi comparativi randomizzati, di fase III, con docetaxel alla dose raccomandata e con un regime di 100 mg/m² ogni 3 settimane, in cui sono state arruolate un totale di 326 pazienti affette da cancro metastatico della mammella precedentemente trattate senza successo con un agente alchilante o 392 pazienti affette da cancro metastatico della mammella precedentemente trattate senza successo con antracicline.

Nel caso di pazienti trattate senza successo con agente alchilante, il docetaxel è stato messo a confronto con la doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane). Pur non influenzando il tempo di sopravvivenza globale (docetaxel 15 mesi vs. doxorubicin 14 mesi, p = 0,38) o il tempo alla progressione (docetaxel 27 settimane vs. doxorubicina 23 settimane, p = 0,54), docetaxel ha indotto un aumento della percentuale di risposta (52% vs. 37%, p = 0,01) e una riduzione del tempo di risposta (12 settimane vs. 23 settimane, p = 0,007). Tre pazienti trattate con docetaxel (2%) hanno interrotto il trattamento a causa di un eccessiva ritenzione di liquidi, mentre 15 pazienti trattate con doxorubicina (9%) hanno interrotto il trattamento per l’insorgenza di tossicità cardiaca (tre casi di insufficienza cardiaca congestizia letale).

Nelle pazienti trattate senza successo con antracicline, il docetaxel è stato messo a confronto con una combinazione di mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6 mg/m² ogni 3 settimane). Il docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (33% vs. 12%, p < 0,0001), ha aumentato il tempo alla progressione (19 settimane vs. 11 settimane, p = 0,0004) ed ha aumentato il tempo di sopravvivenza globale (11 mesi vs. 9 mesi, p = 0,01).

Nel corso dei due studi di fase III, il profilo di sicurezza del docetaxel è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato negli studi di fase II (vedere paragrafo 4.8).

È stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase III per confrontare il docetaxel in monoterapia e il paclitaxel nel trattamento del cancro della mammella in stadio avanzato in pazienti precedentemente trattate con un’antraciclina. Sono state randomizzate in totale 449 pazienti per ricevere alternativamente il docetaxel in monoterapia 100 mg/m² per infusione della durata di 1 ora o il paclitaxel 175 mg/m² per infusione della durata di 3 ore. Entrambi i trattamenti sono stati somministrati ogni 3 settimane.

Pur non influenzando l’endpoint primario e la percentuale di risposta globale (32% vs 25%, p = 0,10), il docetaxel ha prolungato il tempo alla progressione (24,6 settimane vs 15,6 settimane, p = < 0,01 – valori mediani) e il tempo di sopravvivenza (15,3 mesi vs. 12,7 mesi, p = 0,03 – valori mediani).

Nelle pazienti trattate con docetaxel in monoterapia è stato osservato un numero maggiore di eventi avversi di grado 3/4 (55,4%) rispetto al paclitaxel (23,0%).

Docetaxel Hikma in associazione con doxorubicina

È stato condotto un ampio studio randomizzato, di fase III, a cui hanno partecipato 429 pazienti affette da patologia metastatica, non trattate in precedenza. Nello studio è stato messo a confronto l’effetto della doxorubicina (50 mg/m²) in associazione al docetaxel (75 mg/m²) (braccio di trattamento AT) versus doxorubicina (60 mg/m²) in associazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (braccio di trattamento AC). Entrambi i regimi sono stati somministrati il giorno 1 una volta ogni 3 settimane.

Il tempo alla progressione (TTP) è risultato significativamente maggiore nel braccio di

trattamento AT rispetto al braccio di trattamento AC (p = 0,0138). Il valore mediano del TTP è stato di 37,3 settimane (95% CI: 33,4 – 42,1) nel braccio di trattamento AT e 31,9 settimane (95% CI: 27,4 – 36,0) nel braccio di trattamento AC.

La percentuale di risposta globale (ORR) è risultata significativamente maggiore nel braccio

di trattamento AT rispetto al braccio di trattamento AC (p = 0,009). L’ORR è risultata pari a 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) nel braccio di trattamento AT rispetto al 46,5% (95% CI: 39,8 – 53,2) nel braccio di trattamento AC.

In questo studio, nel braccio di trattamento AT è stata evidenziata una maggiore incidenza di neutropenia grave (90% versus 68,6%), neutropenia febbrile (33,3% versus 10%), infezioni (8%

versus 2,4%), diarrea (7,5% versus 1,4%), astenia (8,5% versus 2,4%) e dolore (2,8% versus 0%) rispetto al braccio di trattamento AC. D’altra parte, nel braccio di trattamento AC è stata riportata una maggiore incidenza di anemia grave (15,8% versus 8,5%) rispetto al braccio di trattamento AT, oltre a una maggiore incidenza di tossicità cardiaca grave (insufficienza cardiaca congestizia [3,8% versus 2,8%], riduzione assoluta del valore LVEF ≥ 20% [13,1% versus 6,1%], riduzione assoluta del valore LVEF ≥ 30% [6,2% versus 1,1%]). Morti tossiche si sono verificate in una paziente randomizzata nel braccio di trattamento AT (insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti randomizzate nel braccio di trattamento AC (1 per shock settico e 3 per insufficienza cardiaca congestizia).

In entrambi i bracci di trattamento, la qualità della vita misurata con il questionario EORTC è risultata simile e stabile sia durante il trattamento che nel periodo di follow-up.

Docetaxel Hikma associato a trastuzumab

Docetaxel in associazione con trastuzumab è studiato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella in stadio metastatico con iperespressione del gene HER2 e che non sono state precedentemente trattate con la chemioterapia per patologie metastatiche. 186 pazienti sono state randomizzate per ricevere docetaxel (100 mg/m2) con o senza trastuzumab; il 60% delle pazienti aveva ricevuto in precedenza un trattamento con chemioterapia adiuvante a base di antracicline. Il trattamento con docetaxel più trastuzumab si è rivelato efficace, indipendentemente da un eventuale precedente trattamento adiuvante con antracicline. Il principale metodo analitico utilizzato in questo studio pivotal per stabilire la positività HER2 è stato l’immunoistochimica (IHC). Per un minor numero di pazienti è stato utilizzata la tecnica di ibridizzazione in-situ fluorescente (FISH). In questo studio, l’87% delle pazienti è risultata IHC 3+, e il 95% è risultata IHC 3+ e/o positiva all’analisi FISH. Nella tabella che segue sono riassunti i risultati sull’efficacia del trattamento:

Parametro Docetaxel più trastuzumab1 n = 92 Docetaxel1 n = 94
Percentuale di risposta 61% 34%
95% CI (50-71) (25-45)
Valore mediano della durata della
risposta (mesi) 11.4 5.1
95% CI (9,2-15,0) (4,4-6,2)
Valore TTP mediano (mesi) 10,6 5.7
95% CI (7,6-12,9) (5,0-6,5)
Valore mediano della 30,52 22,12
sopravvivenza (mesi) (26,8-ne). (17,6-28,9)
95% CI

TTP = tempo alla progressione; “ne” indica che non è stato possibile stimare il valore o che il valore non è stato ancora raggiunto.

1Popolazione per l’analisi completa (analisi intent-to-treat)

2 Tempo stimato di sopravvivenza (valore mediano)

Docetaxel Hikma associato a capecitabina

I dati derivanti da uno studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato, di fase III supportano l’uso del docetaxel in associazione con capecitabina per il trattamento di pazienti con cancro della mammella in stadio localmente avanzato o metastatico, sulle quali è già stata sperimentata senza successo una terapia con farmaci citotossici, comprese le antracicline. In questo stusio, 255 pazienti sono state randomizzate per ricevere il trattamento con docetaxel (75 mg/m2 in infusione endovenosa della durata di 1ora ogni 3 settimane) e capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguite da un periodo di riposo di 7 giorni). 256 pazienti sono state randomizzate per ricevere il trattamento con docetaxel in monoterapia (100 mg/m2 di infusione endovenosa della durata di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è risultata superiore nel braccio di trattamento docetaxel + capecitabina (p = 0,0126), con un valore mediano di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) vs. 352 giorni (docetaxel in monoterapia). Le percentuali di risposta oggettiva totale in tutta la popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) sono state del 41,6% (docetaxel + capecitabina) vs. 29,7% (docetaxel in monoterapia); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è risultato superiore nel braccio di trattamento docetaxel + capecitabina (p < 0,0001), con un valore mediano di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) vs. 128 giorni (docetaxel in monoterapia).

Carcinoma del polmone non a piccole cellule

Pazienti precedentemente trattati con chemioterapia associata o meno a radioterapia

In uno studio di fase III, in cui sono stati arruolati pazienti precedentemente trattati, il tempo alla progressione della malattia (12,3 settimane versus 7 settimane) e la sopravvivenza globale sono risultati significativamente maggiori nei pazienti trattati con docetaxel a 75 mg/m² rispetto ai pazienti trattati con la migliore terapia di supporto (MTS). Anche la percentuale di sopravvivenza a 1 anno è risultata superiore nei pazienti trattati con docetaxel (40%) versus MTS (16%).

Inoltre, i pazienti trattati con docetaxel 75 mg/m² hanno utilizzato meno analgesici a base di morfina (p < 0,01), analgesici non a base di morfina (p < 0,01), altri farmaci correlati alla malattia (p = 0,06) e radioterapia (p < 0,01) rispetto ai pazienti trattati con MTS.

La percentuale di risposta globale è stata del 6,8% nei pazienti valutabili e il valore mediano della durata della risposta è stato di 26,1 settimane.

Docetaxel Hikma in associazione con gli agenti a base di platino utilizzati in pazienti naïve alla chemioterapia

In una sperimentazione di fase III, sono stati arruolati 1218 pazienti affetti da NSCLC non resecabile di stadio IIIB o IV, con KPS pari o superiore al 70%, non trattati in precedenza con chemioterapia per questa patologia. I pazienti sono stati randomizzati nel braccio di trattamento con docetaxel (T) 75 mg/m2 (infusione endovenosa della durata di 1 ora) seguito immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m2 (in 30-60 minuti ogni 3 settimane), con docetaxel 75 mg/m2 (infusione da 1 ora) in associazione con carboplatino (AUC 6 mg/ml/min) in 30-60 minuti ogni 3 settimane oppure vinorelbina (V) 25 mg/m2 in 6-10 minuti i giorni 1, 8, 15, 22 seguita da cisplatino 100 mg/m2 somministrato il giorno 1 dei cicli ripetuti ogni 4 settimane.

Nella tabella che segue sono riassunti i dati sulla sopravvivenza, il valore mediano del tempo alla progressione e le percentuali di risposta dei due bracci di trattamento:

TCis n = 408 VCis n = 404 Analisi statistica
Sopravvivenza globale (endpoint primario):
Valore mediano della sopravvivenza
(mesi) Sopravvivenza a 1 anno (%)
Sopravvivenza a 2 anni (%)
11,3
46

21

10,1
41

14

Hazard ratio: 1,122
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
Differenza di trattamento: 5,4% 95% CI: -1,1; 12,0]
Differenza di trattamento: 6,2% 95% CI: 0,2; 12,3]
Valore mediano del tempo alla progressione
(settimane):
22,0 23,0 Hazard ratio: 1,032
95% CI: 0,876; 1,216]
Percentuale di risposta globale (%): 31,6 24,5 Differenza di trattamento: 7,1% [95% CI: 0,7; 13,5]

*: Valori corretti per confronti multipli e aggiustati per i fattori di stratificazione (stadio della malattia e area di trattamento), basati sulla popolazione di pazienti valutabili.

Gli endpoint secondari includevano modifiche nel dolore, valutazione globale della qualità della vita attraverso l’EuroQoL-5D, scala dei sintomi del tumore al polmone e modifiche nello stato di performance Karnosfky. I risultati di questi endpoint hanno confermato i risultati degli endpoint primari.

Per la combinazione docetaxel/carboplatino non è stato possibile dimostrare né l’equivalenza né la non inferiorità dell’efficacia nei confronti del trattamento di riferimento, la combinazione VCis.

Carcinoma prostatico

In uno studio multicentrico, randomizzato, di fase III è stata valutata la sicurezza e l’efficacia di docetaxel associato a prednisone o prednisolone in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla terapia ormonale. 1006 pazienti con un KPS ≥ 60 sono stati randomizzati nei seguenti gruppi di trattamento:

Docetaxel 75 mg/m2 somministrato ogni 3 settimane per 10 cicli.

Docetaxel 30 mg/m2 somministrato settimanalmente per le prime 5 settimane in un ciclo di 6 settimane, per 5 cicli.

Mitoxantrone 12 mg/m2 somministrato ogni 3 settimane per 10 cicli.

I 3 trattamenti sono stati somministrati in associazione con prednisone o prednisolone 5 mg somministrato due volte al giorno, ininterrottamente.

I pazienti trattati con docetaxel ogni 3 settimane hanno evidenziato una sopravvivenza globale significativamente superiore rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone. L’aumento della sopravvivenza osservato nel braccio di trattamento settimanale con docetaxel non è risultato statisticamente significativo rispetto al braccio di controllo con mitoxantrone. Nella tabella che segue sono riassunti gli endpoint di efficacia per il braccio di trattamento con docetaxel versus il braccio di controllo:

Endpoint Docetaxel ogni 3 settimane Docetaxel ogni settimana Mitoxantrone ogni 3 settimane
Numero di pazienti Valore mediano della sopravvivenza (mesi) 335
18,9
334
17,4
337
16,5
95% CI
Hazard ratio95% CI valore-p *
(17,0-21,2)
0,761
(0,619-0,936)
0,0094
(15,7-19,0)
0,912
(0,747-1,113)
0,3624
(14,4-18,6)


Numero di pazienti Percentuale di risposta (%) PSA**:
95% CI
valore-p *
291
45,4
(39,5-51,3)
0,0005
282
47,9
(41,9-53,9)
<0,0001
300
31,7
(26,4-37,3)
Numero di pazienti
Percentuale di risposta al dolore (%)
95% CI
valore-p *
153
34,6
(27,1-42,7)
0,0107
154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798
157
21,7
(15,5-28,9)
Numero di pazienti
Percentuale di risposta al tumore (%)
95% CI
valore-p *
141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112
134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853
137
6,6
(3,0-12,1)

†Test log-rank stratificato

*Soglia di significatività statistica = 0,0175

**PSA: Antigene prostatico-specifico

Considerato che il docetaxel somministrato settimanalmente ha evidenziato un profilo di sicurezza leggermente migliore rispetto al docetaxel somministrato ogni 3 settimane, è possibile che alcuni pazienti possano trarre beneficio dala somministrazione settimanale.

Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento in relazione alla Qualità Globale della Vita.

Adenocarcinoma gastrico

È stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato per valutare la sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non sono stati precedentemente sottoposti a chemioterapia per la patologia metastatica. Un totale di 445 pazienti con un KPS > 70 sono stati trattati con docetaxel (T) (75 mg/m2 il giorno 1) in associazione con cisplatino (C) (75 mg/m2 il giorno 1) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m2 al giorno per 5 giorni) oppure con cisplatino (100 mg/m2 il giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m2 al giorno per 5 giorni). La durata di un ciclo di trattamento è stata di 3 settimane per il braccio TCF e 4 settimane per il braccio CF. Il numero mediano di cicli somministrati per paziente è stato (con un range da 1 a 16) per il braccio TCF e 4 cicli (con un range da 1 e 12) per il braccio CF. Come endpoint primario è stato considerato il tempo alla progressione della malattia (TTP). La riduzione del rischio di progressione è stato del 32,1% ed è risultato associato ad un TTP significativamente più lungo (p = 0,0004) in favore del braccio di trattamento TCF. Anche la sopravvivenza globale è risultata significativamente maggiore (p = 0,0201) in favore del braccio di trattamento TCF con una riduzione del rischio di mortalità del 22,7%. Nella tabella che segue sono riassunti i risultati relativi all’efficacia del trattamento:

Efficacia del docetaxel nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico

Endpoint TCF
n = 221
CF
n = 224
Valore TTP mediano (mesi) 5,6 3,7
95% CI
Hazard ratio 95% CI
valore-p *
(4,86-5,91) (3,45-4,47)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
Valore mediano della sopravvivenza (mesi) 95% CI
Stima a 2 anni (%) Hazard ratio
95% CI
valore-p *
9,2
(8,38-10,58)
18,4
8,6
(7,16-9,46)
8,8
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
Tasso globale di risposta (CR+PR) (%)
valore-p
36,7 25,4
0,0106
Progressione della malattia come migliore risposta globale (%) 16,7 25,9

*Test log-rank non stratificato

Anche l’analisi dei sottogruppi in base a età, genere e razza ha costantemente favorito il braccio di trattamento TCF rispetto al braccio di trattamento CF.

Un’analisi aggiornata sulla sopravvivenza condotta per un periodo di follow-up di 41,6 mesi (valore mediano) non ha più evidenziato una differenza statisticamente significativa sebbene sempre in favore del trattamento TCF ed ha evidenziato che il beneficio del trattamento TCF rispetto al trattamento CF è più evidente nel periodo di follow-up compreso tra 18 e 30 mesi.

In generale, anche la qualità di vita (QoL) e i benefici clinici ottenuti hanno costantemente indicato un miglioramento in favore del braccio di trattamento TCF. I pazienti trattati con TCF impiegavano più tempo a raggiungere un peggioramento definitivo del 5% dello stato di salute globale sul questionario QLQ-C30 (p = 0,0121) ed a raggiungere un peggioramento definitivo dello stato di performance di Karnofsky (p = 0,0088) rispetto ai pazienti trattati con CF.

Tumore della testa e del collo

Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX323)

In uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III (TAX323) sono state state valutate la sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento induttivo di pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN). In questo studio, 358 pazienti affetti da SCCHN non operabile, localmente avanzato, con un perfomance status dell’OMS di 0 o 1, sono stati randomizzati in uno dei due bracci di trattamento. I pazienti nel braccio del docetaxel hanno ricevuto il farmaco (T) 75 mg/m2 seguito da cisplatino (P) 75 mg/m2 e 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2 al giorno, in forma di infusione continua per 5 giorni. Questo regime è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli, se dopo 2 cicli è stata osservata almeno una risposta minima (riduzione ≥ 25% della grandezza bidimensionale del tumore). Al termine della chemioterapia, con un intervallo compreso tra 4 e 7 settimane, i pazienti la cui malattia non è progredita hanno ricevuto la radioterapia (RT) per 7 settimane, in base alle linee guida istituzionali (TPF/RT). I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m2 seguito da 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2 al giorno, per 5 giorni. Questo regime è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli, se dopo 2 cicli è stata osservata almeno una risposta minima (riduzione ≥ 25% della grandezza bidimensionale del tumore). Al termine della chemioterapia, con un intervallo compreso tra 4 e 7 settimane, i pazienti la cui malattia non è progredita hanno ricevuto la radioterapia (RT) per 7 settimane, in base alle linee guida istituzionali (PF/RT). La radioterapia locoregionale è stata somministrata sia con un frazionamento convenzionale (1,8 Gy – 2,0 Gy una volta al giorno, 5 giorni a settimana per una dose totale di 66 – 70 Gy) sia con

regimi accelerati/iperfrazionati (due volte al giorno, con un intervallo minimo tra le frazioni di 6 ore, 5 giorni a settimana). Nel caso di regimi accelerati è stato raccomandato un dosaggio totale di 70 Gy mentre per gli schemi iperfrazionati è stato raccomandato un dosaggio totale di 74 Gy. Dopo la chemioterapia,prima o dopo la radioterapia, è stata permessa la resezione chirurgica. I pazienti nel braccio di trattamento TAC hanno ricevuto una profilassi antibiotica con ciprofloxacina orale 500 mg due volte al giorno per 10 giorni, a partire dal giorno 5 di ogni ciclo, o un farmaco equivalente.

L’endpoint primario di questo studio, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), è risultato significativamente maggiore nel braccio di trattamento TPF rispetto al braccio PF, p = 0,0042 (PFS mediano: 11,4 vs. 8,3 mesi rispettivamente) con un periodo globale di follow-up di 33,7 mesi (valore mediano). Anche il valore mediano di sopravvivenza globale è risultato significativamente maggiore nel braccio TPF rispetto al braccio PF (OS mediano: 18,6 vs. 14,5 mesi rispettivamente) con una riduzione del rischio di mortalità (p 0,0128). Nella tabella che segue sono riassunti i risultati relativi all’efficacia del trattamento:

Efficacia del docetaxel nel trattamento di induzione di pazienti con SCCHN non operabile, localmente avanzato (analisi Intent-to-Treat)

Endpoint Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177 Cis + 5-FU n = 181
Valore mediano della sopravvivenza libera da malattia 11,4 8,3
(mesi)
95% CI (10,1-14,0) (7,4-9,1)
Hazard ratio aggiustato 0,70
95% CI (0,55-0,89)
valore-p * 0,0042
Valore mediano della sopravvivenza (mesi) 18,6 14,5
95% CI (15,7-24,0) (11,6-18,7)
Hazard ratio 95% CI 0,72
valore-p ** (0,56-0,93)
0,0128
Migliore risposta globale alla chemioterapia (%) 67,8 53,6
95% CI (60,4-74,6) (46,0-61,0)
valore-p *** 0,006
Migliore risposta globale al trattamento sperimentale
[chemioterapia +/- radioterapia] (%) 72,3 58,6
95% CI (65,1-78,8) (51,0-65,8)
valore-p *** 0,006
Valore mediano della durata della risposta alla n = 128 n = 106
chemioterapia ± radioterapia (mesi) 15,7 11,7
95% CI (13,4-24,6) (10,2-17,4)
Hazard ratio 95% CI 0,72
valore-p ** (0,52-0,99)
0,0457

Un hazard ratio inferiore a 1 favorisce il docetaxel + cisplatino + 5-FU

*Modello di Cox (aggiustamento in base al sito del tumore primario, T e N stadi clinici e PSWHO)

**Test log-rank

**Test del Chi-quadro

Parametri per stabilire la qualità di vita

I pazienti trattati con TPF hanno mostrato un peggioramento significativamente inferiore del punteggio di salute globale rispetto ai pazienti trattati con PF (p = 0,01 in base alla scala EORTC QLQ-C30).

Parametri per stabilire i benefici clinici

La scala per stabilire lo stato diperformance, e nel caso del tumore della testa e del collo (PSS-HN) le sottoscale progettate per misurare la comprensibilità del linguaggio, la capacità di mangiare in pubblico e la normalità della dieta, sono risultate significativamente a favore del trattamento TPF rispetto al trattamento PF.

Il tempo (valore mediano) fino al primo deterioramento dello stato di performance de l’OMS è risultato significativamente maggiore nel braccio di trattamento TPF rispetto al braccio PF. Il punteggio relativo all’intensità del dolore è migliorato durante il trattamento in entrambi i gruppi indicando un’adeguata gestione del dolore.

Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX324)

In uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III (TAX324) è stata valutata la sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione di pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN). In questo studio, 501 pazienti affetti da SCCHN localmente avanzato, con un perfomance status dell’OMS di 0 o 1, sono stati randomizzati in uno dei due bracci di trattamento. La popolazione interessata dallo studio comprendeva pazienti con tumore tecnicamente non resecabile, pazienti con poche probabilità di subire un intervento chirurgico e pazienti per i quali si mirava alla conservazione dell’organo. La valutazione dell’efficacia e della sicurezza del

trattamento ha preso in considerazione unicamente gli endpoint di sopravvivenza e non il successo nella conservazione dell’organo. I pazienti randomizzati nel braccio di trattamento con docetaxel hanno ricevuto il farmaco (T) 75 mg/m² il giorno 1 per infusione endovenosa seguito da cisplatino (P) 100 mg/m² per infusione endovenosa della durata da 30 minuti a 3 ore) e 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/giorno dal giorno 1 al giorno 4 per infusione endovenosa continua. I pazienti sono stati sottoposti a 3 cicli di trattamento a intervalli di 3 settimane. Tutti i pazienti in cui non si è manifestata la progressione della malattia sono stati trattati con chemioterapia (CRT) così come indicato nel protocollo (TPF/CRT). I pazienti randomizzati nel braccio di confronto sono stati trattati con cisplatino

(P) 100 mg/m² per infusione endovenosa della durata da 30 minuti a 3 ore il giorno 1 seguito da 5- fluorouracile (F) 1000 mg/m²/giorno dal giorno 1 al giorno 5 perinfusione endovenosa continua. I cicli di trattamento sono stati ripetuti ogni 3 settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti in cui non si è manifestata la progressione della malattia sono stati trattati con CRT così come indicato nel protocollo (PF/CRT).

I pazienti di entrambi i bracci di trattamento hanno ricevuto il CRT per 7 settimane dopo la chemioterapia di induzione, con un intervallo minimo di 3 settimane e non superiore a 8 settimane dall’inizio dell’ultimo ciclo (dal giorno 22 al giorno 56 dell’ultimo ciclo). Durante la radioterapia è stato somministrato carboplatino (AUC 1,5) con cadenza settimanale per infusione endovenosa di 1 ora per un massimo di 7 dosi. La radiazione è stata somministrata con un’apparecchiatura a megavoltaggio utilizzando un frazionamento di una dose giornaliera (2 Gy per giorno, 5 giorni alla settimana per 7 settimane, per un dosaggio totale di 70-72 Gy). Al termine del trattamento CRT può essere valutata l’ipotesi di un intervento chirurgico al sito primario e/o al collo. Tutti i pazienti randomizzati nel braccio di trattamento con docetaxel hanno ricevuto una profilassi antibiotica.

L’endpoint primario di efficacia di questo studio, la sopravvivenza globale (OS), è risultato significativamente maggiore (log-rank test, p = 0,0058) nei pazienti trattati con docetaxel rispetto a quelli che hanno ricevuto il trattamento PF (valore mediano di OS: 70,6 versus 30,1 mesi rispettivamente), con una riduzione del rischio di mortalità pari al 30% rispetto al trattamento PF (hazard ratio (HR) = 0,70; intervallo di confidenza 95% (CI) = 0,54-0,90) con un periodo di follow-up mediano globale di 41,9 mesi. L’endpoint secondario, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), ha evidenziato una riduzione del rischio di progressione o mortalità del 29% e un valore mediano di PFS aumentato a 22 mesi (35,5 mesi per TPF e 13,1 per PF). Tali risultati hanno evidenziato anche una buona significatività statistica con un HR di 0,71; 95% CI di 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Nella tabella che segue sono riassunti i risultati sull’efficacia del trattamento:

Efficacia del docetaxel nel trattamento di induzione in pazienti con SCCHN localmente avanzato (analisi Intent-to-Treat)

Endpoint Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255 Cis + 5-FU n = 246
Valore mediano della sopravvivenza globale 70,6 30,1
(mesi)
95% CI (49,0-NA) (20,9-51,5)
Hazard ratio: 0,70
95% CI (0,54-0,90)
valore-p * 0,0058
Valore mediano di PFS (mesi) 35,5 13,1
(95% CI) (19,3-NA) (10,6 – 20,2)
Hazard ratio: 0,71
(95% CI) (0,56 – 0,90)
valore-p ** 0,004
Migliore risposta globale (CR + PR) alla
chemioterapia (%) 71,8 64,2
(95% CI) (65,8-77,2) (57,9-70,2)
valore-p *** 0,070
Migliore risposta globale (CR + PR) al
trattamento sperimentale [chemioterapia +/-
chemioradioterapia] (%) 76,5 71,5
(95% CI) (70,8-81,5) (65,5-77,1)
valore-p *** 0,209

Un hazard ratio inferiore a 1 favorisce il docetaxel + cisplatino + fluorouracile

*Test log-rank non aggiustato

*Test log-rank non aggiustato per confronti multipli

***Test del Chi-quadro non aggiustato per confronti multipli NA: non applicabile

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con DOCETAXEL HIKMA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il cancro allamammella, per il cancro del polmone non a piccole cellule, per il cancro alla prostata, per il carcinoma gastrico e per il tumore della testa e del collo, escluso il carcinoma nasofaringeo di tipo II e III meno differenziato (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco ).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

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Assorbimento

La farmacocinetica del docetaxel è stata valutata in pazienti con cancro dopo la somministrazione di 20-115 mg/m2 in studi di fase I. Il profilo cinetico del farmaco è indipendente dalla dose e compatibile con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite per le fasi α, β e γ di 4 min, 36 min e 11,1 ore, rispettivamente. La fase tardiva è dovuta, in parte, ad un efflusso relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico.

Distribuzione

A seguito della somministrazione di una dose di 100 mg/m2 con un’infusione della durata di un’ora, è stato ottenuto un picco medio del livello plasmatico di 3,7 μg/ml con un AUC corrispondente di 4,6 h.μg/ml. I valori medi della clearance totale e del volume di distribuzione allo steady-state sono

risultati pari a 21 l/h/m2 e 113 l, rispettivamente. La variazione interindividuale della clearance totale è risultata pari al 50% circa. Il docetaxel è fortemente legato alle proteine plasmatiche (> 95%).

Eliminazione

In tre pazienti affetti da patologia tumorale è stato condotto uno studio utilizzando il 14C-docetaxel. Il farmaco è stato eliminato entro 7 giorni sia attraverso le urine sia attraverso le feci, seguendo il metabolismo ossidativo del gruppo tert-butil estere mediato dal citocromo P450. Circa il 6% e 75% della radioattività somministrata sono stati escreti attraverso le urine e le feci, rispettivamente. L’80% circa della radioattività ritrovata nelle feci è escreto nelle prime 48 ore, prevalentemente sotto forma di un metabolita principale inattivo e 3 metaboliti minori inattivi, a cui si sommano piccole quantità di medicinale non modificato.

Popolazioni speciali

Età e genere

Un’analisi di farmacocinetica di popolazione è stata condotta su 577 pazienti trattati con docetaxel. I parametri farmacocinetici determinati attraverso il modello sono risultati molto vicini a quelli stimati attraverso gli studi di fase I. I profili farmacocinetici del docetaxel non sono risultati influenzati dall’età o dal genere del paziente.

Compromissione epatica

In un numero ridotto di pazienti (n = 23) con risultati biochimici che suggerivano una lieve o moderata compromissione epatica (ALT, AST ≥ 1,5 volte il limite ULN associati a un valore della fosfatasi alcalina ≥ 2,5 volte il limite ULN), la clearance totale è risultata ridotta, in media, del 27% (vedere paragrafo 4.2).

Retenzione di liquidi

La clearance del docetaxel non è risultata modificata in pazienti con accumulo di liquidi da lieve a moderato e non sono disponibili dati relativi a pazienti con livelli elevati di accumulo di liquidi.

Terapia in associazione

Doxorubicina

Se usato in associazione, il docetaxel non influenza la clearance della doxorubicina e i livelli plasmatici del doxorubicinolo (un metabolita della doxorubicina). Le proprietà farmacocinetiche di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non sono state influenzate dalla loro co-somministrazione.

Capecitabina

In uno studio di fase I è stato evidenziato che la capecitabina non esercita alcun effetto sui profili farmacocinetici del docetaxel (Cmax e AUC) e che il docetaxel non esercita alcun effetto sui profili farmacocinetici di un importante metabolita della capecitabina, il 5′-DFUR.

Cisplatino

La clearance del docetaxel somministrato in associazione con cisplatino è risultata simile a quella osservata quando il docetaxel è somministrato in monoterapia. Il profilo farmacocinetico del cisplatino somministrato subito dopo l’infusione di docetaxel è simile a quello osservato con la somministrazione di cisplatino da solo.

Cisplatino e 5-fluorouracile

La co-somministrazione di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha modificato i profili farmacocinetici dei singoli medicinali.

Prednisone e desametasone

In 42 pazienti è stato studiato l’effetto del prednisone sui profili farmacocinetici del docetaxel somministrato insieme a un pre-trattamento standard con desametasone.

Prednisone

Non è stato osservato alcun effetto del prednisone sulle proprietà farmacocinetiche del docetaxel.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Il potenziale cancerogeno del docetaxel non è stato studiato.

Il farmaco ha evidenziato un’azione mutagena nei test in vitro del micronucleo e di aberrazione cromosomica condotti con cellule CHO-K1 e negli esperimenti sui micronuclei condotti in vivo nel topo. Tuttavia, il farmaco non ha evidenziato un effetto mutageno nel test di Ames o nel saggio di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati appaiono compatibili con l’attività farmacologica del docetaxel.

Gli effetti indesiderati sui testicoli osservati in studi di tossicità condotti su roditori, suggeriscono che il docetaxel può compromettere la fertilità maschile.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Flaconcino di concentrato:

polisorbato 80 etanolo anidro acido citrico

 

06.2 Incompatibilità

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Il medicinale non deve essere miscelato con medicinali diversi da quelli indicati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

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Flacone sigillato 2 anni

Dopo l’apertura del flaconcino

Ogni flaconcino è per uso singolo e deve essere usato immediatamente dopo l’apertura. Se non utilizzato subito, il tempo e le condizioni di stoccaggio durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Una volta aggiunto alla sacca per infusione

Da un punto di vista microbiologico, la ricostituzione/diluizione deve avvenire in condizioni controllate e asettiche e il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore.

Una volta aggiunta come raccomandato nella sacca per infusione, la soluzione per infusione di docetaxel, se conservata a temperatura inferiore a 25 ° C, è stabile per 8 ore. Dovrebbe essere utilizzato entro 8 ore (compresa un’ora della somministrazione endovenosa per infusione).

Inoltre, la stabilità chimica e fisica in uso della soluzione per infusione preparata come raccomandato è stata dimostrata in sacchetti non-PVC fino a 48 ore se conservata tra 2 e 8 ° C.

Docetaxel soluzione per infusione è sovrasatura, quindi può cristallizzare nel tempo. Se vengono visualizzati dei cristalli, la soluzione non deve più essere utilizzata e deve essere eliminata.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

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Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere il paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino in vetro trasparente (tipo I) di 6 ml chiuso con tappo in cloro butile rivestito in teflon di 20 millimetri e chiusura flip off in alluminio, contenente 1 e 4 ml di concentrato.

Flaconcino in vetro trasparente (tipo I) di 10 ml chiuso con tappo in cloro butile rivestito in teflon di 20 millimetri e chiusura flip off in alluminio, contenente 8 ml di concentrato.

Ogni scatola contiene un flaconcino.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Docetaxel Hikma è un agente antineoplastico e, così come per altri composti potenzialmente tossici, è necessario fare particolare attenzione durante la manipolazione e la preparazione delle soluzioni di Docetaxel Hikma. Si raccomanda l’uso di guanti.

Se docetaxel concentrato, la soluzione premiscelata o la soluzione per infusione vengono a contatto con la pelle, lavare immediatamente e abbondantemente con acqua e sapone. Se Docetaxel concentrato, la soluzione premiscelata o la soluzione per infusione vengono a contatto con le mucose, lavare immediatamente e abbondantemente con acqua.

Preparazione per la somministrazione endovenosa

a) Preparazione della soluzione per infusione

NON USI altri medicinali contenenti docetaxel costituiti da 2 flaconcini (concentrato e solvente) con questo medicinale (DOCETAXEL HIKMA 20mg/1ml, 80mg/4ml e 160mg/8ml concentrato per soluzione per infusione, che contiene solo 1 flaconcino).

DOCETAXEL HIKMA 20mg/1ml, 80mg/4ml e 160mg/8ml concentrato per soluzione per infusione NON richiede alcuna precedente diluizione con solvente ed è pronto per essere aggiunto alla soluzione per infusione.

Ogni flaconcino è monouso e deve essere utilizzato immediatamente.

Se i flaconcini sono conservati in frigorifero, lasciare il numero richiesto di confezioni di DOCETAXEL HIKMA concentrato per soluzione per infusione ad una temperatura inferiore a 25 ° C per 5 minuti prima dell’uso.

Per ottenere la dose richiesta per il paziente può essere necessario più di un flaconcino di DOCETAXEL HIKMA concentrato per soluzione per infusione . Prelevare in asepsi la quantità necessaria di DOCETAXEL HIKMA concentrato per soluzione per infusione con una siringa graduata con ago 21G.

In DOCETAXEL HIKMA flacone 20mg/1ml, flacone 80 mg/4 ml e flacone 160 mg/8 ml la concentrazione di docetaxel è 20 mg/ml.

Il volume richiesto di DOCETAXEL HIKMA concentrato per soluzione per infusione deve essere iniettato attraverso una singola iniezione (one shot) in una sacca per infusione da 250 ml o un flacone contenente o soluzione al 5% di glucosio o soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Se è necessaria una dose maggiore di 190 mg di docetaxel, utilizzare un volume maggiore di soluzione da infusione in modo che la concentrazione di 0,74 mg/ml di docetaxel non venga superata.

Mescolare la sacca per infusione o il flacone manualmente utilizzando un movimento rotatorio.

La soluzione per infusione nella sacca deve essere utilizzata entro 8 ore a temperatura inferiore ai 25

° C, includendo un’ora per l’infusione al paziente.

Come per tutti i prodotti per uso parenterale, DOCETAXEL HIKMA soluzione per infusione deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso, le soluzioni contenenti precipitati devono essere eliminate.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicnale devono essere smaltiti secondo le procedure standard ospedaliere applicabili agli agenti citotossici nel rispetto delle norme vigenti sullo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó, nº 8, 8A – 8B Fervença

2705 – 906 Terrugem SNT

Portogallo

Tel.: +351 21 960 84 10

Fax: +351 21 961 51 02

e-mail: [email protected]

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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044686018 – "20 mg/1 ml concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 6 ml 044686020 – "80 mg/4 ml concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 6 ml 044686032 – "160 mg/8 ml concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 10 ml

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

27 Ottobre 2016

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 15/12/2018

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 21/10/2020
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Docetaxel hikma – Inf 20 mg/ml (Docetaxel)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: L01CD02 AIC: 044686018 Prezzo: 84,37 Ditta: Hikma Farmaceutica S.a.


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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