Rapamune: a cosa serve, come si prende, effetti collaterali

A cosa serve

Rapamune è indicato negli adulti per la profilassi del rigetto d’organo dopo trapianto di rene, con rischio immunologico da lieve a moderato. Nella pratica prevista dalla scheda tecnica, all’inizio si usa in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi per 2-3 mesi; poi può proseguire come mantenimento con corticosteroidi soltanto se la ciclosporina può essere progressivamente sospesa.^{[1, 2, 3, 8]}

È inoltre indicato per il trattamento della linfangioleiomiomatosi sporadica, nelle pazienti con malattia polmonare moderata o funzione polmonare in diminuzione.^{[2, 3, 8]}

Formulazioni e come si usa

Rapamune esiste come compresse rivestite da 0,5 mg, 1 mg e 2 mg, e come soluzione orale 1 mg/ml; esiste anche una presentazione 2 mg/2 ml soluzione orale.^{[1, 2, 3, 9]}

Per la profilassi del rigetto dopo trapianto di rene, la scheda tecnica indica una dose di carico iniziale di 6 mg per via orale, somministrata appena possibile dopo il trapianto, seguita da 2 mg una volta al giorno. Dopo l’avvio, la dose va adattata individualmente in base ai livelli ematici minimi, che devono stare tra 4 e 12 ng/ml nella fase iniziale.^{[1, 2, 3]}

Nella fase di mantenimento, quando la ciclosporina viene sospesa gradualmente nell’arco di 4-8 settimane, la dose di Rapamune va aggiustata per ottenere livelli ematici minimi tra 12 e 20 ng/ml. Se la sospensione della ciclosporina non riesce o non può essere tentata, l’associazione ciclosporina-Rapamune non deve essere prolungata oltre 3 mesi dopo il trapianto; in tal caso si raccomanda di passare a un regime immunosoppressivo alternativo.^{[1, 2, 3]}

Per la linfangioleiomiomatosi sporadica, il Riassunto EPAR dell’EMA riporta una dose di 2 mg al giorno, con aggiustamento dopo 10-20 giorni per raggiungere livelli appropriati nel sangue.^[8]

La scheda tecnica segnala che il monitoraggio dei livelli di sirolimus è importante in pazienti con compromissione epatica e quando si usano o si sospendono induttori o inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P, oppure quando la ciclosporina viene ridotta o interrotta in modo significativo.^{[1, 2]}

Controindicazioni e avvertenze

Rapamune è controindicato in caso di ipersensibilità al sirolimus o a uno qualsiasi degli eccipienti. Per la soluzione orale, la scheda tecnica aggiunge che i pazienti allergici ad arachide o soia non devono assumere il medicinale perché contiene olio di soia.^{[1, 2, 3, 4, 6, 8]}

La scheda tecnica non raccomanda l’uso nei pazienti trapiantati di rene ad alto rischio immunologico, perché il farmaco non è stato adeguatamente studiato in questo gruppo.^{[1, 2, 3, 7, 8]}

Nei pazienti con trapianto renale e funzionalità dell’organo ritardata, sirolimus può ritardare il recupero della funzione renale. Inoltre sono state descritte reazioni di ipersensibilità anche gravi, comprese anafilassi/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite allergica.^{[1, 2, 3, 8]}

Durante la co-somministrazione con ciclosporina la funzione renale va monitorata, e la scheda tecnica invita a cautela con altri medicinali noti per danneggiare la funzione renale. È anche riportato che l’associazione protratta ciclosporina-Rapamune come mantenimento non può essere raccomandata.^{[1, 2, 3]}

Un’altra avvertenza importante riguarda la proteinuria: la scheda tecnica raccomanda un monitoraggio periodico quantitativo delle proteine urinarie, perché dopo conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune è stata osservata un’aumentata escrezione urinaria di proteine e in alcuni casi nefrosi/sindrome nefrosica.^{[1, 2, 3]}

Rapamune, come altri immunosoppressori, può aumentare la suscettibilità alle infezioni e favorire linfomi o altre neoplasie maligne, in particolare cutanee; per questo si raccomanda di limitare l’esposizione a sole e UV con indumenti protettivi e filtri solari ad alto fattore di protezione.^{[3, 4, 6, 8]}

Interazioni

Sirolimus è metabolizzato dal CYP3A4 ed è anche substrato della P-glicoproteina; per questo l’assorbimento e l’eliminazione possono cambiare con molte interazioni farmacologiche.^{[1, 2, 3]}

La scheda tecnica indica che gli inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina, aumentano i livelli di sirolimus, mentre gli induttori, come rifampicina o rifabutina, li riducono. La co-somministrazione con forti inibitori o induttori del CYP3A4 non è raccomandata.^{[1, 2, 3, 4]}

In particolare, con rifampicina l’esposizione a sirolimus diminuisce in modo marcato, e con ketoconazolo aumenta in modo significativo; la scheda tecnica riporta inoltre che con rifampicina, se l’uso è indispensabile, la dose di sirolimus deve essere inizialmente aumentata fino a 8 volte la dose di mantenimento, con controllo dei livelli pre-dose entro 5-7 giorni.^{[2, 3]}

Il foglietto illustrativo segnala anche interazioni con diversi antibiotici e antifungini, antiipertensivi come nicardipina, verapamil e diltiazem, antiepilettici, farmaci gastrointestinali come cisapride e cimetidina, bromocriptina, danazolo, inibitori delle proteasi e iperico.^[4]

Gravidanza e allattamento

Durante il trattamento le donne potenzialmente fertili devono usare un contraccettivo efficace e continuarlo fino a 12 settimane dopo la sospensione.^{[1, 2, 3]}

In gravidanza Rapamune non deve essere usato a meno che non sia strettamente necessario, perché i dati nell’uomo sono limitati e gli studi animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.^{[1, 2, 3]}

L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento, perché non è noto se il sirolimus passi nel latte materno e si temono reazioni avverse nel lattante.^{[1, 2, 3]}

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni, con frequenza superiore al 10% nei pazienti trattati per profilassi del rigetto, includono trombocitopenia, anemia, febbre, ipertensione, ipokaliemia, ipofosfatemia, infezione delle vie urinarie, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia, dolore addominale, linfocele, edema periferico, artralgia, acne, diarrea, dolore, stipsi, nausea, cefalea, aumento della creatinina ematica e della LDH.^{[1, 2, 3, 8]}

Tra le reazioni avverse riportate nella scheda tecnica compaiono anche infezioni opportunistiche e comuni, sepsi, disturbi ematologici, proteinuria, sindrome nefrosica, alterazioni epatiche, rash e altri eventi cutanei, oltre a disturbi gastrointestinali e muscoloscheletrici.^{[1, 2, 3, 6]}

Studi principali

Secondo il riassunto EPAR dell’EMA, due studi principali su 1.295 pazienti trapiantati di rene hanno confrontato Rapamune con azatioprina o placebo, sempre in associazione con ciclosporina e corticosteroidi. A 6 mesi il fallimento del trattamento è stato del 19% con Rapamune contro il 32% con azatioprina nel primo studio, e del 30% contro il 48% con placebo nel secondo.^[8]

In due studi successivi su 765 pazienti che avevano interrotto la ciclosporina dopo 2-3 mesi, Rapamune è risultato efficace nel sostenere la sopravvivenza del nuovo rene e nel migliorare la funzionalità renale e la pressione arteriosa rispetto alla prosecuzione della ciclosporina.^[8]

Per la S-LAM, uno studio su 81 pazienti ha mostrato un miglioramento medio del FEV1 di 1 ml al mese con Rapamune rispetto a un peggioramento di 12 ml al mese con placebo.^[8]

Domande frequenti

Rapamune si usa da solo dopo il trapianto? No: all’inizio è raccomandato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per 2-3 mesi; poi può proseguire con corticosteroidi solo se la ciclosporina può essere sospesa.^{[1, 2, 3, 8]}

La soluzione orale è uguale alle compresse? Il principio attivo è lo stesso, ma la soluzione orale contiene eccipienti diversi e, nella scheda tecnica, ha anche la controindicazione aggiuntiva per allergia ad arachide o soia.^{[1, 2, 3, 4, 6]}

Rapamune è usato nei bambini? Le fonti fornite indicano esperienza clinica insufficiente o uso non raccomandato in età pediatrica.^{[3, 4]}

Serve il controllo dei livelli nel sangue? Sì, la scheda tecnica raccomanda monitoraggio terapeutico dei livelli di sirolimus e aggiustamento individuale della dose.^{[1, 2, 3]}