Una singola infusione di una terapia sperimentale basata su CRISPR, chiamata CTX310, ha mantenuto dopo 12 mesi una riduzione di oltre la metà del colesterolo LDL e quasi della stessa entità dei trigliceridi in un piccolo studio di fase 1. I risultati provengono da un gruppo di ricerca della Cleveland Clinic e riaccendono l’attenzione sulle terapie genetiche per il rischio cardiovascolare.
Lo studio ha coinvolto 15 persone con disturbi lipidici e ha usato l’editing genetico per inattivare nel fegato il gene ANGPTL3, che regola il metabolismo dei grassi. Nel gruppo trattato con la dose più alta di CTX310 la riduzione media del colesterolo LDL è stata del 52,5% e quella dei trigliceridi del 47,8% rispetto al valore iniziale, dopo una sola infusione. Si tratta però di un trattamento ancora sperimentale, non disponibile nella pratica clinica.
Che cosa ha mostrato lo studio di fase 1 su CTX310 in termini di LDL e trigliceridi
Lo studio di fase 1 su CTX310 è uno studio first in human, quindi il primo test sull’uomo di questo approccio. I ricercatori hanno arruolato 15 persone con disturbi lipidici e le hanno seguite per 12 mesi dopo una singola infusione endovenosa. Lo scopo principale era valutare la sicurezza e la tollerabilità. La valutazione delle riduzioni di colesterolo LDL e trigliceridi è stata un obiettivo esplorativo di efficacia.
Nel gruppo che ha ricevuto la dose più alta di CTX310, dopo un anno si è osservata una riduzione media del 52,5% del colesterolo LDL rispetto al valore basale e una riduzione del 47,8% dei trigliceridi. Si tratta di cali dell’ordine di grandezza ottenuto con alcuni cosiddetti super-farmaci per il colesterolo, come le terapie con siRNA o anticorpi monoclonali contro PCSK9, descritte anche per inclisiran e affini.
Come funziona l’editing del gene ANGPTL3 nel fegato con la tecnologia CRISPR
CTX310 utilizza la tecnologia di editing genetico CRISPR per modificare in modo mirato il gene ANGPTL3 nelle cellule del fegato. ANGPTL3 codifica per una proteina che agisce come regolatore negativo degli enzimi che degradano i trigliceridi e le lipoproteine ricche di trigliceridi. Bloccando questa proteina si facilita la rimozione dei grassi dal sangue, con un effetto combinato su LDL e trigliceridi.
La terapia viene somministrata in infusione unica e sfrutta un sistema di vettori che consegna il complesso CRISPR all’epatocita, dove avviene il taglio del DNA bersaglio. Il risultato atteso è una inattivazione stabile di ANGPTL3, quindi una riduzione potenzialmente prolungata dei lipidi senza dosi ripetute. Questo meccanismo è diverso rispetto ai farmaci ipolipemizzanti orali tradizionali, come le statine o gli inibitori dell’assorbimento del colesterolo descritti nei farmaci orali per LDL.
Benefici potenziali e rischi ancora da chiarire delle terapie genetiche cardiovascolari
Le terapie che bloccano ANGPTL3 potrebbero offrire un beneficio particolare alle persone con dislipidemie difficili da controllare con le opzioni attuali, come statine ad alta intensità, ezetimibe o farmaci mirati a PCSK9. Un effetto duraturo dopo una sola infusione potrebbe migliorare l’aderenza alla terapia, problema noto nelle malattie croniche cardiovascolari. Ridurre in modo marcato LDL e trigliceridi è associato a un minor rischio di eventi aterosclerotici nelle evidenze disponibili.
Allo stesso tempo, una modifica permanente del gene nel fegato solleva interrogativi sulla sicurezza a lungo termine. È necessario chiarire il rischio di effetti off target, cioè modifiche non intenzionali di altri tratti di DNA, e valutare possibili conseguenze su fegato e metabolismo. Le esperienze con altre terapie innovative, comprese quelle che hanno portato allo studio IMPROVE-IT sugli ipolipemizzanti, mostrano che la riduzione del colesterolo deve sempre essere valutata nel contesto del rischio cardiovascolare globale.
Perché non è ancora una cura disponibile e quali studi serviranno prima dell’uso clinico
CTX310 si trova allo stadio di studio di fase 1, quindi in una fase precoce dello sviluppo clinico. I dati pubblicati derivano da sole 15 persone trattate e con follow-up di 12 mesi. È un numero troppo piccolo per trarre conclusioni definitive su efficacia e sicurezza. Manca anche un confronto sistematico con le terapie standard, che resta un passaggio centrale nei trial di fase 3 sulle terapie ipolipemizzanti.
Prima di un eventuale impiego clinico serviranno studi di fase 2 e fase 3 su popolazioni più ampie e con profili di rischio differenti, inclusi pazienti con cardiopatia ischemica documentata. Questi studi dovranno valutare sia l’andamento dei lipidi sia la riduzione di infarti, ictus e mortalità cardiovascolare. Nel frattempo il controllo del colesterolo LDL passa attraverso la combinazione di stile di vita e farmaci già disponibili, includendo modelli alimentari come la dieta mediterranea per il colesterolo alto.
Le evidenze su CTX310 indicano che l’editing del gene ANGPTL3 con CRISPR può ottenere riduzioni durature di colesterolo LDL e trigliceridi dopo un’unica infusione, almeno in un piccolo gruppo di persone seguite per un anno. Si tratta però di un approccio ancora sperimentale. Il controllo del rischio cardiovascolare resta oggi basato su alimentazione, attività fisica e farmaci ipolipemizzanti consolidati, con le terapie genetiche che rappresentano una prospettiva da confermare in studi più ampi.
