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SENSIBILITA' AL GLUTINE

a cura della



 

Definizione
Patogenesi
Clinica
Diagnosi

 

La recente crescita del mercato di prodotti privi di glutine negli USA, in parte sostenuta da coloro che necessitano di una dieta priva di glutine, ha sollevato questioni riguardo la possibile insorgenza di reazioni al glutine diverse dal Morbo Celiaco e dall’Allergia al Grano. Sta ora divenendo chiaro che, oltre alla Celiachia e all’Allergia al Grano, esistono casi di reazioni al glutine in cui non possono essere dimostrati meccanismi allergici o autoimmuni. Questi vengono generalmente definiti come forme non celiache di sensibilità al glutine o, più semplicemente, Sensibilità al Glutine. Alcune persone che avvertono disturbi quando mangiano cibi contenenti glutine e che mostrano un miglioramento quando seguono una dieta priva di glutine, possono essere affette da Sensibilità al Glutine piuttosto che da Celiachia. La Sensibilità al Glutine è una patologia diversa rispetto alla Celiachia e non è associata alla presenza di autoanticorpi anti-tTG2 o di altre comorbidità autoimmuni. Il piccolo intestino dei pazienti con Sensibilità al Glutine è solitamente normale. Tuttavia, le due condizioni non possono essere distinte dal punto di vista clinico, poiché i sintomi avvertiti dai pazienti con Sensibilità al Glutine sono spesso presenti anche nella Celiachia.


Figura 4 - Trend di utilizzo di tre differenti diete (dieta a basso contenuto di carboidrati, dieta priva di grassi e dieta priva di glutine) negli USA nel periodo compreso dal 2004 al 2011. Tra la popolazione generale americana, l'utilizzo di una dieta priva di glutine sta divenendo una scelta sempre più diffusa. Il mercato di cibi e bevande privi di glutine si è ampliato con un tasso di crescita annuo del 28% dal 2004 al 2011, scavalcando la dieta a ridotto contenuto di carboidrati e quella priva di grassi nel 2008, fino a circa 1,6 bilioni di dollari di vendita al dettaglio nel 2010. Entro il 2012 ci si attende il raggiungimento di circa 2,6 bilioni di dollari in vendite da parte di tale mercato. Il fatto che circa tre milioni di americani sono affetti da Celiachia e che solo in alcuni di essi è stata effettuata una vera e propria diagnosi implica che i pazienti affetti da altre forme di reazione al glutine, incluse la Sensibilità al Glutine e l'Allergia al Grano, contribuiscono alla crescita di tale mercato. Il resto del mercato comprende le persone che ne usufruiscono solo come consumatori occasionali (in assenza di una reale necessità medica) o individui affetti da malattie che si è dimostrato essere dovute all'esposizione al glutine, come i disturbi dello spettro autistico, la sindrome da deficit di attenzione ed iperattività, la sclerosi multipla e la sindrome del colon irritabile, ma per i quali non vi è alcuna evidenza di efficacia di un trattamento dietetico. (Sapone et al. BMC Medicine 2012 10:13   doi:10.1186/1741-7015-10-13)

 

Definizione

Definiamo Sensibilità al Glutine quei casi di reazioni al glutine in cui sono stati esclusi meccanismi sia allergici che autoimmuni (diagnosi per esclusione). Più nello specifico, questi sono i casi con test immuno-allergici per il grano negativi o con sierologia negativa per anticorpi anti-EMA e/o anti-tTG, in cui è stato escluso il deficit di IgA, con biopsia duodenale normale, con possibile evidenza di biomarcatori delle reazioni immuni al glutine (AGA+), con sintomi che possono sovrapporsi ai sintomi presenti nella Celiachia o nell’Allergia al Grano e pazienti che mostrano una risoluzione dei sintomi quando iniziano una dieta priva di glutine, il tutto  condotto in cieco per evitare il possibile effetto placebo dell’introduzione della suddetta dieta.

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Patogenesi

In condizioni fisiologiche, il primo contatto fra gli antigeni alimentari e il sistema immunitario locale nell’intestino avviene attraverso l'interazione delle cellule presentanti l'antigene, specificamente le cellule dendritiche che rilevano il contenuto luminale intestinale e promuovono il processo di tolleranza nei confronti degli antigeni alimentari presenti nel lume, mantenendo, così, uno stato libero da malattia. Il mantenimento della tolleranza richiede un’elevata differenziazione e maturità dei compartimenti cellulari sia epiteliale che immunitario ed una anche minima alterazione di questo equilibrio precario può comportare il passaggio ad una condizione patologica.

 Purtroppo informazioni basate sull’evidenza in questo contesto sono scarse, ma è ben accetto il fatto che la gliadina non digerita o parzialmente digerita può influenzare una vasta gamma di funzioni delle cellule umane. E’ stato recentemente dimostrato che negli uomini l’introduzione precoce di cereali contenenti gliadina aumenta il rischio di attivazione di meccanismi autoimmuni contro le cellule insulari.

Studi condotti su topi diabetici non obesi (NOD - “Non-Obese Diabetic”) e su ratti BBDP (“BioBreeding Diabetic-Prone”) hanno definito la gliadina presente nel grano come fattore diabetogeno alimentare. Nei ratti BBDP, l’esposizione alla gliadina è associata all’aumento zonulina-dipendente della permeabilità intestinale, permettendo probabilmente agli antigeni alimentari di entrare in contatto con la sottostante lamina propria. La zonulina è un’importante proteina rilasciata dalla mucosa del piccolo intestino in seguito a una serie di stimoli (ad esempio, antigeni alimentari, incluso il glutine, o batteri) e coinvolta nella regolazione della permeabilità paracellulare a livello intestinale. Un normale epitelio intestinale è impermeabile alle macromolecole, mentre la Celiachia è caratterizzata da un aumento della permeabilità intestinale e da alterazioni nelle giunzioni intercellulari, il che porta ad una compromissione della funzione della barriera intestinale. Le “tight junction” (tj) e le molteplici proteine che compongono le suddette giunzioni (ad esempio, l’occludina, la famiglia delle claudine, la proteina “zonula occludens-1” (ZO-1)) hanno un ruolo cruciale nello sviluppo della risposta immunologica intestinale. Quando l’integrità delle tj intestinali è compromessa, può attivarsi una risposta immunitaria contro gli antigeni esogeni che cross-reagiscono con gli antigeni endogeni, scatenando, così, l’insorgenza della Celiachia.

Al contrario, in uno studio condotto da Sapone et al., individui affetti da Sensibilità al Glutine mostrano una normale permeabilità intestinale, una normale espressione delle proteine claudina-1 e ZO-1 rispetto ai pazienti celiaci e livelli significativamente più elevati di claudina-4. In questi stessi pazienti affetti da Sensibilità al Glutine, l’over-espressione della claudina-4 è stata associata ad un’aumentata espressione del recettore “toll-like-2” e ad una significativa riduzione del marcatore delle cellule T-regolatrici FoxP3 rispetto ai controlli sani e ai pazienti celiaci. Inoltre, nella Sensibilità al Glutine si è riscontrato un aumento delle classi α e β degli IELs in assenza di un aumento, a livello della mucosa intestinale, dell’espressione di geni coinvolti nell’immunità adattativa, inclusi quello per l’interleuchina (IL)-6, l’IL-21 e l’interferon-γ. Le ATIs del grano sono una famiglia di cinque o più piccole proteine omologhe altamente resistenti alla proteolisi intestinale. Esse sono note per essere i maggiori allergeni responsabili dell’asma del panettiere. Prove preliminari suggeriscono che l’aggiunta da 1 a 20 μg/mL di ATIs a cellule dendritiche derivate dai monociti stimola il rilascio di tipo dose-dipendente dell’IL-8 (Detlef Schuppan, dati non pubblicati).

Recentemente, al fine di testare l’ipotesi secondo cui il glutine può causare sintomi gastrointestinali in pazienti non celiaci, è stato condotto uno studio clinico randomizzato “re-challenge” in doppio cieco contro placebo in pazienti con IBS soddisfacenti i criteri del Rome III Criteria System, nei quali è stata esclusa la diagnosi di Celiachia con i migliori metodi della pratica clinica e che hanno dimostrato un miglioramento dei sintomi grazie ad una dieta priva di glutine. I pazienti sono stati randomizzati secondo una lista generata da un computer o secondo numerazione casuale tenuta da un osservatore non facente parte né del gruppo sottoposto a trattamento con glutine né a quello placebo. Durante tutto il periodo dello studio,  i punteggi di gravità del dolore, la ridotta consistenza delle feci e l’astenia erano significativamente più elevati negli individui sottoposti a una dieta a base di glutine rispetto al gruppo placebo, mentre non è stata riscontrata alcuna evidenza di infiammazione o danno intestinale né di Celiachia latente che spiegasse il peggioramento dei sintomi causato dal glutine. Pertanto, questo studio fornisce un ulteriore supporto all’ipotesi secondo la quale le forme non celiache di Sensibilità al Glutine fanno parte della gamma di disturbi legati al glutine e conferma scoperte risalenti a più di 30 anni fa.

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Clinica

I sintomi nella Sensibilità al Glutine possono essere simili a quelli associati alla Celiachia ma con una prevalenza di sintomi extraintestinali, come cambi comportamentali, dolori ossei o articolari, crampi muscolari, intorpidimento alle gambe, perdita di peso e astenia cronica. Tra il 2004 e il 2010, sono stati studiati 5.896 pazienti presso il Center for Celiac Research, nell’Università del Maryland. I criteri per Sensibilità al Glutine sono stati soddisfatti da 347 (1:17; 6%) dei pazienti studiati. I loro sintomi includevano dolore addominale (68%), eczema e/o rash (40%), cefalea (35%), obnubilamento (34%), astenia (33%), diarrea (33%), depressione (22%), anemia (20%), intorpidimento di gambe, braccia o dita (20%) e dolore articolare (11%).

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Diagnosi

Mentre gli aplotipi MHC II HLA-DQ2 e HLA-DQ8 sono presenti in quasi tutti i pazienti con Celiachia, questi geni sono presenti solo in circa il 50% dei pazienti con Sensibilità al Glutine, percentuale comunque più elevata rispetto alla popolazione generale. Allo stesso modo, è stata riscontrata un’associazione aplotipo HLA-DQ2 e Sensibilità al Glutine nella forma con diarrea predominante della sindrome del colon irritabile (IBS). Pertanto, il coinvolgimento di una risposta immunitaria adattativa MHC-dipendente nella Sensibilità al Glutine è tutt’ora poco chiaro e richiederà ulteriori studi. Nel corso della scorsa decade, diversi studi hanno identificato segni e sintomi associati alle forme non celiache di Sensibilità al Glutine, in particolare i disturbi neuropsichiatrici. I pazienti con schizofrenia hanno titoli di anticorpi AGA, correlati alla Celiachia e alla Sensibilità al Glutine, più alti di quanto atteso, tenendo che l’introduzione di una dieta priva di glutine sembra migliorare il comportamento di un sottogruppo di bambini affetti da Disturbi dello Spettro Autistico (ASD). Tuttavia, attualmente non esistono biomarcatori specifici per la Sensibilità al Glutine. Di solito la diagnosi si basa su criteri di esclusione; l’eliminazione di alimenti contenenti glutine è più spesso utilizzata per valutare se la salute migliora con l’eliminazione o la riduzione del glutine dalla dieta.

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Pagina aggiornata il: 28/11/2012