Azafor: effetti collaterali e controindicazioni

Azafor 50 mg compresse rivestite con film (Azatioprina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Azafor è indicato nei regimi immunosoppressivi in aggiunta ad agenti immunosoppressivi che costituiscono il trattamento di base (immunosoppressione di base).

Azafor è indicato in combinazione ad altri agenti immunosoppressivi per la profilassi del rigetto di trapianti in pazienti riceventi trapianti allogenici di rene, fegato, cuore, polmone o pancreas. Azafor è indicato, sia da solo, sia in combinazione con corticosteroidi e/o altri farmaci e procedure, nelle forme gravi delle seguenti malattie, in pazienti intolleranti agli steroidi o steroido-dipendenti e nei quali la risposta terapeutica risulti inadeguata nonostante un uso di steroidi ad alte dosi:

artrite reumatoide attiva grave non controllabile da agenti meno tossici (disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)

forme gravi o moderatamente gravi di malattie infiammatorie intestinali (malattia di Crohn o colite ulcerosa)

lupus eritematoso sistemico

dermatomiosite

epatite cronica attiva autoimmune

poliarterite nodosa

anemia emolitica autoimmune refrattaria

porpora trombocitopenica idiopatica cronica refrattaria

Azafor 50 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Azafor 50 mg compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Azafor 50 mg compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Azafor 50 mg compresse rivestite con film: controindicazioni

Ipersensibilità all’azatioprina, alla 6-mercaptopurina (metabolita dell’azatioprina) o ad ognuno degli eccipienti.

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Infezioni gravi.

Grave compromissione della funzione epatica o del midollo osseo.

Pancreatite.

Utilizzo di un qualsiasi vaccino vivo, in particolare BCG, vaiolo, febbre gialla.

Gravidanza, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.6).

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Azafor 50 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali

Approssimativamente il 15% dei pazienti ha la probabilità di sperimentare effetti indesiderati.

Il tipo, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse può dipendere dalla dose di azatioprina e dalla durata della terapia, così come da patologie o terapie concomitanti.

Il principale effetto indesiderato dell’azatioprina è una depressione della funzionalità del midollo osseo, dose-correlata e generalmente reversibile, che si manifesta come leucopenia, trombocitopenia e anemia. La leucopenia può insorgere in oltre il 50% di tutti i pazienti trattati con dosi convenzionali di azatioprina. Le altre manifestazioni della depressione midollare, quali la trombocitopenia, l’anemia, la macrocitosi o mutamenti del midollo osseo in senso megaloblastico insorgono meno frequentemente.

I tipi e le frequenze degli effetti indesiderati dell’azatioprina sono riassunti nella seguente tabella. I casi riportati sono classificati come molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10), poco comuni (>1/1.000, <1/100); rari (>1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000), compresi i casi isolati.

Infezioni ed infestazioni Molto comuni Nel 20% dei pazienti con omotrapianto (RH) renale
Comuni Suscettibilità alle infezioni nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale
Non comuni In < 1% dei pazienti con artrite reumatoide (RA)
Neoplasie benigne e maligne (compresi cisti e polipi) Comuni In una percentuale fino al 2,8% dei pazienti con omotrapianto renale (in frequenza decrescente): carcinoma cutaneo a cellule squamose, linfoma non-Hodgkin, carcinoma della cervice, sarcoma di Kaposi, cancro vulvare.
Rari neoplasie, fra cui disordini linfoproliferativi, tumori della pelle (melanomi e non melanomi), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ (vedere paragrafo 4.4).
Molto rari Leucemia mieloide acuta e sindromi mielodisplasiche
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comuni Leucopenia
• in >50% dei pazienti con omotrapianto renale (significativa nel 16%)
• nel 28% dei pazienti con artrite reumatoide
– nel 15% dei pazienti con Malattia di Crohn.
Comuni Trombocitopenia, anemia. Leucopenia significativa nel 5,3% dei pazienti con artrite reumatoide.
Rari Granulocitopenia, pancitopenia ed anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritroide.
Disturbi del sistema immunitario Non comuni Reazioni di ipersensibilità compresi malessere generale, ipotensione, vertigini, leucocitosi, esantema, nausea e vomito di grado severo, diarrea, febbre, rigidità, brividi, rash, mialgia, artralgia, vasculite, disfunzione renale, aumento di enzimi epatici.
Molto rari Reazioni di ipersensibilità con esito letale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Rari Polmonite interstiziale (reversibile).
Patologie gastrointestinali Molto comuni Nausea e anoressia con vomito occasionale (12% nei pazienti con artrite reumatoide)
Comuni Pancreatite (0,2-8% molto comunemente nei trapianti d’organo e nei pazienti con Malattia di Crohn)
Non comuni Steatorrea. Diarrea.
Rari Ulcera gastroduodenale, emorragia intestinale, necrosi o perforazione. Colite, diverticolite. Si tratta di complicanze che si riscontrano solo dopo il trapianto. La loro eziologia non è chiara. Comunque può giocare un ruolo il trattamento concomitante con steroidi.
Patologie epatobiliari Comuni Disfunzione epatica. Diverse patologie comprendenti colestasi, colangite distruttiva, dilatazione sinusoidale, peliosi epatica, fibrosi dello spazio di Disse, iperplasia rigenerativa nodulare nel 3-10% dei casi di omotrapianto renale.
Non comuni Epatotossicità insorgente in <1% dei pazienti con omotrapianto renale
Rari Malattia epatica veno-occlusiva che mette in pericolo di vita
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Poco comuni Alopecia

Tumori benigni, maligni e non specificati

L’immunosoppressione cronica con azatioprina, un antimetabolita delle purine, aumenta il rischio di tumori maligni nell’uomo. Reports di tumori maligni sono stati riportati in post-trapianto e linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale.

Sia nell’uso dopo il trapianto, sia in relazione alle altre indicazioni, sussiste un aumento del rischio di sviluppare tumori. Comunque, le dosi sono solitamente molto alte per l’indicazione correlata ai trapianti. Quindi, il rischio di sviluppo di neoplasie è più elevato quando il farmaco viene utilizzato nei pazienti trapiantati rispetto al suo utilizzo nelle altre indicazioni, sebbene il tipo di tumore non differisca in base alle indicazioni di utilizzo del farmaco. I tumori insorgono tipicamente in condizioni di immunosoppressione (indotta da oncovirus o dall’irradiazione naturale).

Patologie del sistema emolinfopoietico

La deficienza di TMPT, l’insufficienza epatica e renale costituiscono fattori predisponenti alla tossicità midollare dell’azatioprina. Sebbene gli effetti indesiderati a livello ematopoietico insorgano più frequentemente all’inizio del trattamento con azatioprina, sono state riportati anche effetti ad esordio tardivo. Si raccomanda perciò un accurato monitoraggio ematologico anche nei pazienti stabilmente in terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del sistema immunitario

Nel caso di una reazione di ipersensibilità, l’azatioprina va sospesa immediatamente e va istituita una terapia di supporto circolatorio che, se condotta in modo appropriato, consente il recupero completo nella maggioranza dei casi. Dopo una reazione di ipersensibilità al prodotto, l’azatioprina non deve essere nuovamente somministrata.

Patologie gastrointestinali

I disturbi gastrointestinali possono essere ridotti mediante l’assunzione dell’azatioprina in dosi divise e/o durante i pasti. Va ricordato che una esacerbazione della diarrea in pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) può essere correlata all’uso di azatioprina.

Patologie epatobiliari

È stata descritta una malattia epatica veno-occlusiva, rara ma che può mettere in pericolo di vita, durante la somministrazione cronica dell’azatioprina, soprattutto nei pazienti trapiantati. In casi occasionali la sospensione dell’azatioprina consente un recupero temporaneo o permanente del fegato sia a livello istologico sia a livello sintomatologico.

La colestasi e il peggioramento della funzionalità epatica sono solitamente reversibili con la sospensione della terapia con azatioprina.

Patologie e del tessuto sottocutaneo

Talvolta, è stata descritta perdita di capelli in pazienti in trattamento con azatioprina da sola o in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. Nella maggioranza dei casi questo sintomo scompare spontaneamente nonostante la prosecuzione della terapia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Azafor 50 mg compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso

L’uso delle compresse rivestite con film di azatioprina può comportare potenziali danni; le compresse quindi non vanno prescritte qualora non sia possibile monitorare adeguatamente il paziente per gli effetti tossici durante la durata del trattamento.

Durante le prime 8 settimane di trattamento deve esser effettuato un esame ematologico completo, comprensivo della conta piastrinica, almeno una volta alla settimana. Tali controlli devono essere più frequenti in caso di:

utilizzo di alti dosaggi

nei pazienti anziani

in caso di compromissione della funzione renale

in caso di compromissione della funzione epatica lieve-moderata (vedere anche paragrafì 4.2 e 5.2)

in caso di compromissione lieve-moderata della funzionalità del midollo osseo (vedere anche ìl paragrafo 4.2)

splenomegalia

La frequenza dei controlli ematologici può essere ridotta dopo otto settimane. E’ consigliabile un conteggio ematologico completo ogni mese o almeno ad intervalli non superiori ai tre mesi.

I pazienti devono essere avvertiti di informare immediatamente il loro medico qualora osservino ulcerazioni della gola, febbre, infezioni, ematomi, sanguinamento o altri segni di soppressione midollare.

In particolare, nei pazienti con disfunzione epatica, la funzionalità del fegato deve essere controllata regolarmente.

Si richiede uno stretto monitoraggio ematologico qualora l’azatioprina sia somministrata insieme a:

allopurinolo, ossipurinolo o tiopurinolo (vedere paragrafì 4.2 e 4.5)

derivati dell’acido aminosalicilico, quali mesalazina, olsalazina o sulfasalazina (vedere paragrafo 4.5)

ACE inibitori, trimetoprim/sulfametossazolo, cimetidina o indometacina (vedere paragrafo 4.5)

farmaci con proprietà citostatiche/mielosoppressive (vedere paragrafo 4.5)

Circa il 10% dei pazienti è affetto da una deficienza di tiopurina-metiltransferasi (TMPT) a causa di un polimorfismo genetico. Essi quindi possono non essere in grado di metabolizzare completamente l’azatioprina. Di conseguenza, questi soggetti possono essere esposti ad un aumentato effetto mielotossico. Quindi occorre particolare cautela durante la somministrazione contemporanea di derivati aminosalicilati, compresa la sulfasalazina, che sono inibitori dell’enzima TMPT. Può essere utile la caratterizzazione fenotipica o genotipica del paziente prima della somministrazione del farmaco al fine di accertare una possibile deficienza di tiopurina-transferasi.

Pochi dati indicano che l’azatioprina non è efficace nei pazienti con deficienza ereditaria di ipoxantina-guanina-fosforibosil transferasi (Sindrome di Lesch-Nyhan). Perciò, l’azatioprina non va utilizzata in questi pazienti.

Se l’allopurinolo, l’oxipurinolo e/o il tiopurinolo vengono somministrati insieme all’azatioprina, il dosaggio dell’azatioprina deve essere ridotto ad un quarto della dose originale (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

E’ necessaria particolare cautela quando l’azatioprina viene somministrata contemporaneamente ad agenti che agiscono sul sistema neuromuscolare quali tubocurarina o succinilcolina (vedere paragrafo 4.5). L’azatioprina può potenziare anche il blocco neuromuscolare prodotto dagli agenti depolarizzanti quali la succinilcolina (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvisati di informare il loro anestesista in relazione al loro trattamento con azatioprina prima di un intervento chirurgico.

I parametri della coagulazione devono essere strettamente monitorati qualora anticoagulanti di tipo cumarinico siano somministrati unitamente all’azatioprina (vedere paragrafo 4.5).

La sospensione dell’azatioprina può comportare un grave peggioramento della condizione, ad esempio nel lupus eritematoso sistemico con nefrite, nella malattia di Crohn, nella colite ulcerosa o nell’epatite autoimmune.

La sospensione dell’azatioprina deve sempre avvenire in modo graduale ed effettuata sotto stretto monitoraggio.

Qualora vengano somministrati vaccini inattivati o tossoidi insieme all’azatioprina, la risposta immune deve sempre essere controllata mediante la determinazione del titolo.

In pazienti sotto trattamento con azatioprina è stato registrato un incremento di tumori cutanei. Questi ultimi si sono sviluppati principalmente nelle aree di cute esposta al sole. I pazienti devono essere quindi avvertiti al fine di evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti e la loro cute deve essere esaminata ad intervalli regolari (vedere anche paragrafo 4.8).

Particolare cautela deve essere esercitata in pazienti con infezioni acute non trattate (vedere anche paragrafo 4.3).

I pazienti in trattamento concomitante con farmaci citotossici possono assumere l’azatioprina solo sotto supervisione.

Effetti sulla fertilità.

E’ stato riscontrato un incremento della fertilità sia nei maschi che nelle femmine trattati con l’azatioprina dopo trapianto renale per l’eliminazione dell’insufficienza renale cronica. (per le misure contraccettive vedere paragrafo 4.6).

Immunosoppressione cronica con azatioprina, un antimetabolita purine, aumenta il rischio di tumori maligni nell’uomo. Reports di tumori maligni sono stati riportati in post-trapianto e linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale. I medici che utilizzano questo farmaco devono conoscere questo rischio, così come il potenziale mutageno in uomini e donne ed eventuali tossicità ematologiche. I medici devono informare i pazienti del rischio di malignità con azatioprina (vedere paragrafo 4.8)

Nota per maneggiare il medicinale:

l’azatioprina è mutagena e potenzialmente cancerogena. Quando si maneggia questa sostanza occorre prendere precauzioni appropriate. Ciò è particolarmente importante per le operatrici sanitarie gravide (vedere paragrafo 6.6). Qualora il film di rivestimento della compressa debba essere rotto, occorre evitare che la polvere della compressa o l’area di frattura venga a contatto con la pelle (vedere paragrafì 4.2 e 6.6).


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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