Mekinist: effetti collaterali e controindicazioni
Mekinist 1 mg (Trametinib Dimetilsulfossido) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Trametinib in monoterapia non ha dimostrato attività clinica in pazienti che sono andati incontro a progressione con una precedente terapia con un inibitore di BRAF (vedere paragrafo 5.1).
Come tutti i farmaci, però, anche Mekinist 1 mg ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Mekinist 1 mg, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Mekinist 1 mg: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Mekinist 1 mg: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di trametinib è stata valutata nella popolazione integrata per la sicurezza, di 329 pazienti con melanoma metastatico trattati con trametinib 2 mg QD. Di questi pazienti, 211 pazienti sono stati trattati con trametinib per il melanoma con mutazione BRAF V600 in uno studio di fase III randomizzato in aperto (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni (≥ 20 %) per trametinib includono rash, diarrea, affaticamento, edema periferico, nausea e dermatite acneiforme.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.
La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione della frequenza:
Molto comune ≥ 1/10
Comune da ≥ 1/100 a < 1/10
Non comune da ≥ 1/1.000 a < 1/100
Raro da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000
Non nota (non può essere stimata dai dati disponibili)
Le categorie sono state assegnate sulla base delle frequenze assolute dai dati provenienti dagli studi clinici.
Tabella 5: Reazioni avverse che si verificano nei pazienti trattati con trametinib nella popolazione integrata per la sicurezza (n=329)
| Classificazione per sistemi eorgani | Frequenza (tutti i gradi) | Reazioni avverse |
| Patologie del sistemaemolinfopoietico | Comune | Anemia |
| Disturbi del sistemaimmunitario | Comune | Ipersensibilitàa |
| Disturbi del metabolismo edella nutrizione | Comune | Disidratazione |
| Patologie dell’occhio | Comune | Visione offuscata |
| Edema periorbitale | ||
| Compromissione della vista | ||
| Non comune | Corioretinopatia | |
| Papilledema | ||
| Distacco della retina | ||
| Occlusione venosa retinica | ||
| Patologie cardiache | Comune | Disfunzione ventricolare sinistra |
| Riduzione della frazione di eiezione | ||
| Non comune | Insufficienza cardiaca | |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensione |
| Emorragiab | ||
| Comune | linfoedema | |
| Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche | Molto comune | Tosse |
| Dispnea | ||
| Comune | Polmonite | |
| Non comune | Malattia interstiziale polmonare | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea |
| Nausea | ||
| Vomito | ||
| Stipsi | ||
| Dolore addominale | ||
| Secchezza delle fauci | ||
| Comune | Stomatite | |
| Patologie della cute e deltessuto sottocutaneo | Molto comune | Rash |
| Dermatite acneiforme | ||
| Secchezza della cute | ||
| Prurito | ||
| Alopecia | ||
| Comune | Eritema | |
| Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare | ||
| Fissurazioni della cute | ||
| Pelle screpolata | ||
| Patologie del sistemamuscoloscheletrico e deltessuto connettivo | Non comune | Rabdomiolisi |
| Patologie sistemiche econdizioni relative alla sededi somministrazione | Molto comune | Affaticamento |
| Edema periferico | ||
| Piressia | ||
| Comune | Edema facciale | |
| Infiammazione delle mucose | ||
| Astenia | ||
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Follicolite |
| Paronichia | ||
| Cellulite | ||
| Rash pustolare | ||
| Esami diagnostici | Molto comune | Aumento dell’aspartato aminotransferasi |
| Comune | Aumento dell’alanina aminotransferasi | |
| Aumento della fosfatasi alcalina ematica | ||
| Aumento della creatina fosfochinasi ematica |
aPuò presentarsi con sintomi come febbre, rash, aumento dei valori dei test di funzionalità epatica, e disturbi visivi.
bGli eventi includono: epistassi, ematochezia, sanguinamento gengivale, ematuria, emorragia rettale, emorroidale, gastrica, vaginale, congiuntivale e post intervento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra
Trametinib è stato segnalato ridurre la LVEF. Negli studi clinici il tempo medio di insorgenza della disfunzione ventricolare sinistra e della riduzione del LVEF era compreso tra 2 e 4 mesi. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che potrebbero compromettere la funzione ventricolare sinistra (vedere paragrafi 4.2 and 4.4).
Ipertensione
Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati in associazione con trametinib nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente. La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato (vedere paragrafo 4.4).
Malattia interstiziale polmonare (ILD)/Polmonite
Pazienti trattati con trametinib possono sviluppare ILD o polmonite. Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, inclusi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Per i pazienti ai quali è stata diagnosticata ILD o polmonite, correlate al trattamento, trametinib deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione della vista
Disturbi associati ad alterazioni della vista inclusi RPED e RVO, sono stati osservati con trametinib. Sintomi quali visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva e altri disturbi della vista sono stati riportati negli studi clinici con trametinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Rash
Negli studi clinici con trametinib, è stato osservato rash in circa il 60 % dei pazienti. La maggior parte di questi casi è stato di Grado 1 o 2 e non ha richiesto alcuna interruzione della dose o riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Emorragia
Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori (definiti come sanguinamenti sintomatici in un’area o organo critico), si sono verificati nei pazienti che assumono trametinib. Il rischio di emorragia può essere incrementato con l’uso concomitante di terapia antipiastrinica o anticoagulante. In caso di emorragia, trattare come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).
Rabdomiolisi
Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono trametinib. Segni o sintomi di rabdomiolisi devono richiedere un’appropriata valutazione clinica e un trattamento come indicato (vedere paragrafo 4.4).
Eventi epatici
Eventi avversi epatici sono stati riportati negli studi clinici con trametinib. Tra gli eventi avversi epatici l’aumento delle ALT e AST sono stati gli eventi più comuni e la maggior parte erano di Grado 1 o 2. Per la terapia con trametinib, più del 90 % di questi eventi epatici si è verificato entro i primi 6 mesi di trattamento. Gli eventi epatici sono stati rilevati negli studi clinici mediante monitoraggio ogni quattro settimane. Si raccomanda che i pazienti in trattamento con trametinib siano sottoposti a monitoraggio della funzionalità epatica ogni quattro settimane per 6 mesi. Il controllo epatico può essere continuato in seguito, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali
Anziani
Nello studio di fase III con trametinib nei pazienti con melanoma inoperabile o metastatico (n = 211), 49 pazienti (23 %) avevano un’età ≥ 65 anni, e 9 pazienti (4 %) avevano un’età ≥ 75 anni. La percentuale di soggetti che sono andati incontro ad eventi avversi (Adverse Events – AE) e ad eventi avversi gravi (Serious Adverse Events – SAE) è risultata simile nei soggetti di età < 65 anni e in quelli di età ≥ 65 anni. I pazienti di età ≥ 65 anni hanno avuto maggiore probabilità di andare incontro ad AE che hanno portato alla sospensione definitiva del medicinale, alla riduzione della dose e all’interruzione della dose rispetto a quelli di età < 65 anni.
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Mekinist 1 mg: avvertenze per l’uso
Quando trametinib è somministrato in associazione con dabrafenib, il RCP di dabrafenib deve essere consultato prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con dabrafenib, si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib.
Test per la presenza della mutazione BRAF V600
L’efficacia e la sicurezza di trametinib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma con test negativo per la presenza della mutazione BRAF V600.
Trametinib in monoterapia a confronto con un inibitore di BRAF
Trametinib in monoterapia non è stato confrontato con un inibitore di BRAF in uno studio clinico in pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo per la mutazione BRAF V600. Sulla base dei confronti tra studi, i dati di sopravvivenza globale (Overall Survival – OS) e di sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival – PFS) mostrano un’efficacia simile tra trametinib e gli inibitori di BRAF; tuttavia i tassi di risposta globale sono stati più bassi nei pazienti trattati con trametinib rispetto a quelli riportati nei pazienti trattati con inibitori di BRAF.
Trametinib in associazione con dabrafenib in pazienti che sono andati incontro a progressione con un inibitore di BRAF
Ci sono dati limitati sui pazienti che ricevevano l’associazione di trametinib con dabrafenib che sono andati incontro a progressione con una precedente terapia con un inibitore di BRAF. Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione sarà minore in tali pazienti (vedere paragrafo 5.1). Quindi in questa popolazione precedentemente trattata con un inibitore BRAF dovrebbero venir prese in considerazione altre opzioni terapeutiche prima del trattamento con la combinazione. Non è stata ancora stabilita la sequenza dei trattamenti a seguito della progressione di malattia da terapia con un inibitore di BRAF.
Trametinib in associazione con dabrafenib in pazienti con metastasi all’encefalo
La sicurezza e l’efficacia dell’associazione di trametinib e dabrafenib non è stata valutata in pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 positiva, che ha metastatizzato all’encefalo.
Nuove Neoplasie
Nuove neoplasie, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando trametinib è utilizzato in associazione con dabrafenib.
Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)
Casi di cuSCC (compresi cheratoacantomi) sono stati riportati in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. I casi di cuSCC possono essere gestiti con escissione e non richiedono modifiche del trattamento. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).
Nuovo melanoma primitivo
Sono stati riportati casi di nuovo melanoma primitivo in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. I casi di nuovo melanoma primitivo possono essere gestiti con escissione e non richiedono modifiche del trattamento. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).
Malignità non cutanee
Sulla base del meccanismo d’azione, dabrafenib può aumentare il rischio di neoplasie non cutanee quando sono presenti mutazioni di RAS. Se trametinib è usato in associazione con dabrafenib consultare il RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4). Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib per tumori positivi a mutazione RAS.
Emorragia
Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte degli episodi di sanguinamento sono stati lievi. Emorragie intracraniche fatali si sono verificate per trametinib in associazione con dabrafenib nell’1% (3/209) dei pazienti nello studio MEK115306 e in <1% (3/350) dei pazienti nello studio MEK116513. In questi studi clinici, il tempo mediano di insorgenza della prima occorrenza di eventi emorragici è stato di 94 giorni in entrambi gli studi per l’associazione di trametinib e dabrafenib. Il potenziale di questi eventi nei pazienti con metastasi cerebrali instabili e/o sintomatiche o piastrine basse (<75.000) non è stato stabilito poichè i pazienti con queste condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici. Il rischio di emorragia può essere aumentato con l’uso concomitante di terapia antipiastrinica o anticoagulante. In caso di emorragia, i pazienti devono essere trattati come clinicamente indicato.
Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra
Con trametinib è stata riportata una riduzione della LVEF, quando usato in monoterapia o in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici il tempo mediano di insorgenza della prima occorrenza di disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e della riduzione della LVEF era compreso tra 2 e 5 mesi.
Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa. I pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca di Classe II, III o IV, secondo la New York Heart Association, sindrome coronarica acuta negli ultimi 6 mesi, aritmie incontrollate clinicamente significative, e ipertensione non controllata, sono stati esclusi dagli studi clinici. La sicurezza d’impiego in tale popolazione non è pertanto nota. La LVEF deve essere valutata in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con trametinib, un mese dopo l’inizio della terapia e successivamente ad intervalli di circa 3 mesi durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2 sulla modìfìca della dose).
Piressia
La febbre è stata osservata in studi clinici con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). L’incidenza e la gravità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione (vedere paragrafo 4.4 del RCP dì dabrafenìb). Nei pazienti a cui viene somministrato trametinib in combinazione con dabrafenib, la piressia può essere accompagnata da rigidità grave, disidratazione e ipotensione che in alcuni casi possono portare a insufficienza renale acuta.
Se trametinib è usato in associazione con dabrafenib e la temperatura del paziente è ? 38,5oC consultare il RCP di dabrafenib (paragrafo 4.2) per le modifiche della dose di dabrafenib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.
Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati in associazione con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente (vedere paragrafo 4.8). La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento con trametinib, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato.
Malattia interstiziale polmonare (Interstitial Lung Disease – ILD)/Polmonite
In uno studio di Fase 3, il 2,4 % (5/211) dei pazienti trattati con trametinib in monoterapia ha sviluppato ILD o polmonite; tutti i cinque pazienti hanno richiesto ospedalizzazione. Il tempo mediano della prima comparsa di ILD o di polmonite è stato di 160 giorni (range: da 60 a 172 giorni). Negli studi MEK115306 e MEK116513 rispettivamente <1% (2/209) e 1% (4/350) dei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib ha sviluppato polmonite o malattia interstiziale polmonare (ILD) (vedere paragrafo 4.8).
Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Trametinib deve essere sospeso definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite correlate al trattamento (vedere paragrafo 4.2). Se trametinib viene usato in associazione con dabrafenib, la terapia con dabrafenib può in seguito essere continuata alla stessa dose.
Compromissione della vista
Disturbi associati ad alterazioni della vista inclusi RPED e RVO, possono verificarsi con trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Sintomi quali visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva e altri fenomeni visivi sono stati riportati negli studi clinici con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici sono state inoltre riportate uveiti ed iridocicliti in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib.
Trametinib non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di RVO. La sicurezza di trametinib non è stata stabilita nei soggetti con fattori di predisposizione per RVO inclusi glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, o anamnesi di sindrome da iperviscosità o ipercoagulabilità.
Se il paziente riporta nuovi disturbi della vista come diminuzione della visione centrale, visione offuscata o perdita della vista in qualsiasi momento durante la terapia con trametinib, si raccomanda un’immediata valutazione oculistica. Se viene diagnosticato un RPED, seguire lo schema di modifica della dose nella Tabella 3 (vedere paragrafo 4.2); se viene diagnosticata uveite, si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di dabrafenib. Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO, il trattamento con trametinib deve essere definitivamente interrotto. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando assunto in associazione con trametinib a seguito di diagnosi di RVO o RPED. Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito di diagnosi di uveite.
Rash
Negli studi clinici con trametinib in monoterapia è stato osservato rash in circa il 60 % dei pazienti, e in circa il 25% dei pazienti negli studi MEK115306 e MEK116513 con trametinib e dabrafenib in associazione (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi casi è stato di Grado 1 o 2 e non ha richiesto alcuna interruzione o riduzione della dose.
Rabdomiolisi
Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi i pazienti sono stati in grado di continuare trametinib. Nei casi più gravi, si è resa necessaria l’ospedalizzazione, l’interruzione o la sospensione definitiva di trametinib o dell’associazione di trametinib e dabrafenib. Segni o sintomi di rabdomiolisi devono richiedere un trattamento e un’appropriata valutazione clinica come indicato.
È stata identificata insufficienza renale in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib negli studi clinici. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).
È stata riportata pancreatite nei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib negli studi clinici. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).
Prolungamento del QT
Se durante il trattamento il QTc supera i 500 msec, si prega di consultare il paragrafo 4.4 del RCP di dabrafenib.
Eventi epatici
Negli studi clinici con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib sono stati riportati eventi avversi epatici(vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti in trattamento con trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con trametinib. Il controllo epatico può essere continuato in seguito se clinicamente richiesto.
Compromissione epatica
Poiché il metabolismo e la secrezione biliare sono le vie principali di eliminazione di trametinib, la somministrazione di trametinib deve essere considerata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Trombosi venosa profonda (TVP)/embolia polmonare (PE)
Possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda quando trametinib è utilizzato in monoterapia o in assoociazione con dabrafenib. Se i pazienti sviluppano sintomi correlabili ad embolia polmonare o trombosi venosa profonda come mancanza di fiato, dolore toracico, o gonfiore di braccia o gambe, devono immediatamente cercare assistenza medica. Interrompere permanentemente il trattamento con trametinib e dabrafenib in caso di embolia polmonare potenzialmente letale.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco