Tafinlar: effetti collaterali e controindicazioni

Tafinlar 50 mg (Dabrafenib Mesilato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Melanoma

Dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Trattamento adiuvante del melanoma

Dabrafenib in associazione con trametinib è indicato nel trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma in stadio III positivo alla mutazione BRAF V600, dopo resezione completa.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Dabrafenib in associazione con trametinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato positivo alla mutazione BRAF V600.

Tafinlar 50 mg: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Tafinlar 50 mg ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Tafinlar 50 mg, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Tafinlar 50 mg: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tafinlar 50 mg: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di dabrafenib in monoterapia si basa sui dati della popolazione complessiva valutata per la sicurezza di cinque studi clinici che includevano 578 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con dabrafenib 150 mg due volte al giorno. Le reazioni avverse più frequenti (incidenza ? 15 %) che segnalate con dabrafenib sono state ipercheratosi, cefalea, piressia, artralgia, affaticamento, nausea, papilloma, alopecia, rash e vomito.

La sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib è stata valutata nella popolazione complessiva ovvero 1076 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600, melanoma in stadio III positivo alla mutazione BRAF V600 dopo resezione completa (trattamento adiuvante) e NSCLC in stadio avanzato positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno. Di questi pazienti, 559 sono stati trattati con l’associazione per il melanoma positivo alla mutazione BRAF V600 in due studi clinici randomizzati di fase III, MEK115306 (COMBI-d) e MEK116513 (COMBI-v), 435 sono stati trattati con l’associazione nel trattamento adiuvante del melanoma in stadio III positivo alla mutazione BRAF V600 dopo resezione completa in uno studio randomizzato di fase III BRF115532 (COMBI- AD) e 82 sono stati trattati con l’associazione per il NSCLC positivo alla mutazione BRAF V600 in uno studio multicoorte, non-randomizzato di fase II BRF113928 (vedereparagrafo 5.1).

Le reazioni avverse più comuni (incidenza ?20%) per dabrafenib in associazione con trametinib sono state piressia, affaticamento, nausea, brividi, cefalea, diarrea, vomito, artralgia e rash cutaneo.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la categoria di frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (? 1/10); comune (? 1/100,

< 1/10); non comune (? 1/1.000, < 1/100); raro (? 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3 Reazioni avverse riportate nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (n = 578)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza (tutti i gradi) Reazioni avverse
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Molto comune Papilloma
Comune Carcinoma cutaneo a cellule squamose
Cheratosi seborroica
Acrochordon (fibromi penduli)
Carcinoma a cellule basali
Non comune Nuovo melanoma primitivo
Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Riduzione dell’appetito
Comune Ipofosfatemia
Iperglicemia
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea
Patologie dell’occhio Non comune Uveite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse
Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea
Vomito
Diarrea
Comune Stipsi
Non comune Pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Ipercheratosi
Alopecia
Rash
Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
Comune Cute secca
Prurito
Cheratosi attinica
Lesioni della cute
Eritema
Reazione di fotosensibilità
Non comune Pannicolite
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia
Mialgia
Dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie Non comune Insufficienza renale, insufficienza renale acuta
Nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia
Affaticamento
Brividi
Astenia
Comune Sindrome simil-influenzale

Tabella 4 Reazioni avverse riportate nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib negli studi MEK115306, MEK116513a, BRF113928 e BRF115532 (n=1076)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza (tutti i gradi) Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni Molto commune Nasofaringite
Comune Infezione del tratto urinario
Cellulite
Follicolite
Paronichia
Eruzione pustolare
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Carcinoma cutaneo a cellule squamoseb
Papillomac
Keratosi seborroica
Non comune Nuovo melanoma primitivod
Acrochordon (fibromi penduli)
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Neutropenia
Anemia
Trombocitopenia
Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilitàe
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione dell’appetito
Comune Disidratazione
Iponatremia
Ipofosfatemia
Iperglicemia
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea
Capogiri
Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata
Compromissione della vista
Uveite
Non comune Corioretinopatia
Distacco della retina
Edema periorbitale
Patologie cardiache Comune Riduzione della frazione di eiezione
Non comune Bradicardia
Non nota Miocardite
Patologie vascolari Molto comune Ipertensione
Emorragiaf
Comune Ipotensione
Linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse
Comune Dispnea
Non comune Polmonite
Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominaleg
Stipsi
Diarrea
Nausea
Vomito
Comune Bocca secca
Stomatite
Non comune Pancreatite
Colite
Raro Perforazione gastrointestinale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Cute secca
Prurito
Rash
Eritemah
Comune Dermatite acneiforme
Cheratosi attinica
Sudorazioni notturne
Ipercheratosi
Alopecia
Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
Lesioni della cute
Iperidrosi
Pannicolite
Fissurazioni della cute
Reazione di fotosensibilità
Non nota Sindrome di Stevens-Johnson
Reazione da farmaco con eosinofilia
e sintomi sistemici
Dermatite esfoliativa generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia
Mialgia
Dolore alle estremità
Spasmi muscolarii
Patologie renali e urinarie Non comune Insufficienza renale
Nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento
Brividi
Astenia
Edema periferico
Piressia
Malattia simil-influenzale
Comune Infiammazione delle mucose
Edema facciale
Esami diagnostici Molto comune Aumento dell’alanina
aminotransferasi
Aumento dell’aspartato
aminotransferasi
Comune Aumento della fosfatasi alcalina ematica
Aumento della gamma
glutamiltransferasi
Aumento della creatinfosfochinasi
ematica

a Il profilo di sicurezza di MEK116513 è generalmente simile a quello di MEK115306 con le

eccezioni di seguito elencate: 1) Le seguenti reazioni avverse hanno una categoria di frequenza superiore rispetto a MEK115306: spasmo muscolare (molto comune); insufficienza renale e linfedema (comune); insufficienza renale acuta (non comune); 2) Le seguenti reazioni avverse si sono verificate in MEK116513 ma non in MEK115306: insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, malattia polmonare interstiziale (non comune). 3) La seguente reazione avversa si è verificata in MEK116513 e BRF115532 ma non in MEK115306 e BRF113928: rabdomiolisi (non comune)

b Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cu SCC): SCC, SCC della pelle, SCC in situ (malattia di Bowen) e cheratoacantoma

c Papilloma, papilloma cutaneo

d Melanoma maligno, melanoma maligno metastatico e melanoma superficiale diffuso in stadio III

e.Include ipersensibilità al medicinale

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f Sanguinamento da vari siti, tra cui emorragie intracraniche e sanguinamenti fatali

g Dolore all’addome superiore e inferiore

h Eritema, eritema generalizzato

i Spasmi muscolari, rigidità muscolo scheletrica

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Carcinoma cutaneo a cellule squamose

Per dabrafenib in monoterapia nello studio MEK115306, casi di carcinoma cutaneo a cellule squamose (che includono quelli classificati come cheratoacantoma o cheratoacantoma sottotipo misto) si sono verificati nel 10 % dei pazienti e approssimativamente il 70% degli eventi si erano verificati entro le prime 12 settimane di trattamento con un tempo mediano all’insorgenza di 8 settimane. Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza per dabrafenib in associazione con trametinib, il 2% dei pazienti ha sviluppato cuCCS e gli eventi si verificavano più tardi rispetto al dabrafenib in monoterapia con un tempo mediano di insorgenza di 18-31 settimane. Tutti i pazienti in trattamento con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib che hanno sviluppato cuSCC hanno continuato il trattamento senza modificare la dose.

Nuovo melanoma primitivo

Negli studi clinici sul melanoma con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib sono stati riportati nuovi melanomi primitivi. I casi sono stati trattati con l’escissione e non hanno richiesto modifiche del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati riportati nuovi melanomi primitivi nello studio di fase II NSCLC (BRF113928).

Tumori maligni non cutanei

L’attivazione del segnale MAP chinasi nelle cellule BRAF wild type che sono esposte agli inibitori del BRAF può portare ad un aumento del rischio di tumori maligni non cutanei, inclusi quelli con mutazioni RAS (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati tumori maligni non cutanei nell’1% (6/58) dei pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza trattata con dabrafenib in monoterapia, e nel <1% (8/1076) dei pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza trattata con dabrafenib in associazione con trametinib. Casi di tumori maligni con mutazioni RAS sono stati osservati con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. I pazienti devono essere monitorati come clinicamente indicato.

Emorragia

Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib.

Riduzione del LVEF/disfunzione ventricolare sinistra

Una riduzione del LVEF è stata riportata nell’6 % (65/1076) dei pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza trattata con dabrafenib in associazione con trametinib.La maggior parte degli eventi è risultata asintomatica e reversibile. I pazienti con LVEF inferiore al limite più basso dello standard normale non sono stati inclusi negli studi clinici con dabrafenib. Dabrafenib in associazione con trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che possono compromettere la funzione ventricolare sinistra. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib.

Piressia

Negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib è stata riportata febbre; l’incidenza e la severità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti in trattamento con dabrafenib in associazione con trametinib che sviluppavano piressia, approssimativamente la metà dei primi episodi di piressia avveniva nel primo mese di trattamento e approssimativamente un terzo dei pazienti manifestava 3 o più eventi. Nell’1% dei pazienti che ricevevano dabrafenib in monoterapia nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza, sono stati identificati eventi febbrili non infettivi severi quali febbre accompagnata da brividi severi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta o di origine pre-renale in soggetti con funzionalità renale normale al basale. L’insorgenza di questi eventi febbrili non infettivi severi si è tipicamente verificata entro il primo mese di trattamento. I pazienti con episodi febbrili non infettivi severi hanno risposto bene ad un’interruzione e/o riduzione della dose e a cure di supporto (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Eventi epatici

In studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati eventi avversi epatici. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib.

Ipertensione

Aumenti della pressione del sangue sono stati riportati in associazione con dabrafenib in associazione con trametinib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente. La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato.

Artralgia

Artralgia è stata riportata molto comunemente nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (25%) e di dabrafenib in associazione con trametinib (25%) sebbene fosse per la maggior parte di severità di Grado 1 e 2, presentandosi non comunemente di severità di Grado 3 (< 1 %) e non è stato riportato nessun caso di Grado 4.

Ipofosfatemia

Ipofosfatemia è stata riportata comunemente nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (7 %) e di dabrafenib in associazione con trametinib (4%). Si deve notare che circa la metà di questi casi con dabrafenib in monoterapia (4 %) e 1% con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati di severità di Grado 3.

Pancreatite

Pancreatite è stata riportata in trattamento con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente dabrafenib dopo un episodio di pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

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Insufficienza renale

Insufficienza renale, dovuta ad azotemia pre-renale associata a piressia o a nefrite granulomatosa, si è verificata con frequenza non comune; tuttavia dabrafenib non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina >1,5 volte l’ULN), pertanto deve essere usata cautela in questa condizione (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Anziani

Del numero totale di pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (n = 578), il 22 % era di età pari o superiore a 65 anni, ed il 6 % era di età pari o superiore a 75 anni. Rispetto ai soggetti più giovani (< 65), un maggior numero di soggetti di età

? 65 anni ha avuto reazioni avverse che hanno portato a riduzioni del farmaco in studio (22 % versus 12 %) o ad interruzioni (39 % versus 27 %). Inoltre, i pazienti anziani hanno presentato più reazioni avverse severe in confronto ai pazienti più giovani (41 % versus 22 %). Nessuna differenza complessiva nell’efficacia è stata osservata tra questi soggetti e i soggetti più giovani.

Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib (n = 1076), 265 pazienti (25%) erano di età ? 65 anni, 62 pazienti (6%) erano di età ?75 anni. La percentuale di pazienti che ha manifestato eventi avversi è risultata simile nei soggetti di età < 65 anni ed in quelli di età ? 65 anni in tutti gli studi clinici. I pazienti di età ? 65 anni avevano una probabilità maggiore di manifestare effetti indesiderati severi ed effetti indesiderati che hanno portato alla sospensione permanente del medicinale, alla riduzione della dose ed all’interruzione del trattamento rispetto a quelli di età < 65 anni.

Dabrafenib in combinazione con trametinib in pazienti con metastasi cerebrali

La sicurezza e l’efficacia dell’associazione di dabrafenib e trametinib sono state valutate in uno studio di fase II a più coorti, in aperto, in pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600 con metastasi cerebrali. Il profilo di sicurezza osservato in questi pazienti sembra essere coerente con il profilo di sicurezza integrato dell’associazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

Tafinlar 50 mg: avvertenze per l’uso

Quando dabrafenib è somministrato in associazione con trametinib, il RCP di trametinib deve essere consultato prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con trametinib, si prega di fare riferimento al RCP di trametinib.

Test per la presenza della mutazione BRAF V600

L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma BRAF wild-type o con NSCLC BRAF wild-type, pertanto dabrafenib non deve essere usato nei pazienti con melanoma BRAF wild-type o con NSCLC BRAF wild-type (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Dabrafenib in associazione con trametinib in pazienti con melanoma che sono andati incontro a progressione con un inibitore di BRAF

Ci sono dati limitati sui pazienti che ricevevano l’associazione di dabrafenib con trametinib che sono andati incontro a progressione ad una precedente terapia con un inibitore di BRAF. Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione sarà minore in tali pazienti (vedere paragrafo 5.1). Quindi in questa popolazione precedentemente trattata con un inibitore BRAF dovrebbero venir prese in considerazione altre opzioni terapeutiche prima del trattamento con l’associazione. Non è stata ancora stabilita la sequenza dei trattamenti a seguito della progressione di malattia ad una terapia con un inibitore di BRAF.

Nuove neoplasie

Nuove neoplasie, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando dabrafenib è utilizzato in monoterapia o in associazione con trametinib.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)

Casi di cuSCC (che includono cheratoacantomi) sono stati segnalati in pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici di Fase III MEK115306 e MEK116513 in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, si è verificato cuSCC rispettivamente nel 10% (22/211) di pazienti che hanno ricevuto dabrafenib in monoterapia e nel 18% (63/349) di pazienti che hanno ricevuto vemurafenib in monoterapia. Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza dei pazienti con melanoma e NSCLC avanzato, si è verificato cuSCC nel 2% (19/1076) dei pazienti che hanno ricevuto dabrafenib in associazione con trametinib. Il tempo mediano alla diagnosi della prima occorrenza di cuSCC nello studio MEK115306 è stato di 223 giorni (range da 56 a 510 giorni) nel braccio di terapia di associazione e di 60 giorni (range da 9 a 653 giorni) nel braccio di dabrafenib in monoterapia. Nello studio di fase III BRF115532 (COMBI- AD) nel trattamento adiuvante del melanoma, l’1% (6/435) dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib rispetto all’1% (5/432) dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato

cuSCC. Nel braccio di associazione per il trattamento in adiuvante il tempo mediano di comparsa della prima occorrenza di cuSCC era di circa 18 settimane ed era di 33 settimane nel braccio placebo.

Si raccomanda di effettuare un esame della cute, prima dell’inizio della terapia e mensilmente durante il trattamento, e fino a sei mesi dopo il trattamento del cuSCC. Il monitoraggio deve continuare per

6 mesi dopo l’interruzione di dabrafenib o fino all’inizio di un’altra terapia anti-neoplastica.

I casi di cuSCC devono essere trattati con escissione dermatologica e il trattamento con dabrafenib o, se assunto in associazione, dabrafenib e trametinib deve essere continuato senza alcun aggiustamento della dose. I pazienti devono essere istruiti ad informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni.

Nuovo melanoma primitivo

Negli studi clinici sono stati riportati nuovi melanomi primitivi nei pazienti trattati con dabrafenib. Negli studi clinici nel melanoma non resecabile o metastatico, questi casi sono stati identificati entro i primi 5 mesi di monoterapia con dabrafenib. Casi di nuovo melanoma primitivo possono essere trattati con l’escissione e non richiedono modifiche del trattamento. Il monitoraggio delle lesioni della cute deve avvenire come descritto per i cuSCC.

Tumori maligni non cutanei

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Test in vitro hanno dimostrato l’attivazione paradossa del segnale delle proteine chinasi attivate da mitogeni (MAP chinasi) nelle cellule BRAF wild-type con mutazioni RAS quando esposte a inibitori di BRAF. Questo può portare ad un aumento del rischio di tumori maligni non cutanei durante l’esposizione a dabrafenib (vedere paragrafo 4.8) quando sono presenti mutazioni RAS. Sono stati segnalati negli studi clinici tumori maligni RAS-associati, sia con un altro inibitore di BRAF (leucemia mielomonocitica cronica e SCC non cutanei della testa e del collo) sia con dabrafenib in monoterapia (adenocarcinoma pancreatico, adenocarcinoma del dotto biliare) e con dabrafenib in associazione con l’inibitore di MEK, trametinib (tumore del colon-retto, tumore pancreatico).

Prima dell’inizio del trattamento, i pazienti devono essere sottoposti ad un esame della testa e del collo con ispezione almeno visiva della mucosa orale e palpazione dei linfonodi, nonché scansione con tomografia computerizzata (CT) di torace/addome. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati come clinicamente appropriato; ciò può includere un esame della testa e del collo ogni

3 mesi ed una CT di torace/addome ogni 6 mesi. Sono raccomandate ispezioni anali e pelviche prima e alla fine del trattamento o quando considerato clinicamente indicato. Deve essere eseguita la conta ematica completa e le analisi chimiche del sangue come clinicamente indicato.

I benefici e i rischi devono essere considerati prima della somministrazione di dabrafenib nei pazienti con precedente o concomitante tumore associato a mutazioni RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.

A seguito dell’interruzione di dabrafenib, il monitoraggio per tumori maligni non-cutanei secondari/recidivanti deve continuare fino a 6 mesi o fino all’inizio di un’altra terapia anti-neoplastica. Esiti anomali devono essere trattati in base alla pratica clinica.

Emorragia

Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano l’associazione di dabrafenib con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.4) per ulteriori informazioni.

Compromissione della vista

Negli studi clinici sono state riportate reazioni oftalmologiche, comprese uveite, iridociclite e irite nei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. Mentre sono in terapia, i pazienti devono essere monitorati regolarmente per segni e sintomi visivi (quali alterazioni della vista, fotofobia e dolore all’occhio).

Non sono necessari aggiustamenti della dose fino a quando la terapia locale è in grado di controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non dovesse rispondere alla terapia oculare locale, il trattamento con dabrafenib deve essere interrotto fino a risoluzione dell’infiammazione oculare e poi ripreso con dose ridotta di un livello. Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito della diagnosi di uveite.

Possono verificarsi RPED e RVO quando dabrafenib è assunto in associazione a trametinib. Si prega fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.4). Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib a seguito di diagnosi di RVO o RPED.

Piressia

La febbre è stata osservata negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Nell’1% dei pazienti negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia, sono stati identificati eventi febbrili severi non-infettivi definiti come febbre accompagnata da brividi severi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta di origine pre-renale in soggetti con funzione renale normale al basale (vedere paragrafo 4.8). L’insorgenza di questi eventi febbrili severi non-infettivi si è verificata tipicamente nel primo mese di monoterapia con dabrafenib. I pazienti con eventi febbrili severi non-infettivi hanno risposto bene all’interruzione e/o alla riduzione della dose ed al trattamento di supporto.

L’incidenza e la gravità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione. Nel braccio della terapia di associazione dello studio MEK115306 in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, la piressia è stata riportata nel 57% (119/209) dei pazienti di cui il 7% di Grado 3, rispetto al braccio di dabrafenib in monoterapia con il 33% (69/211) dei pazienti che hanno riportato piressia, di cui il 2% di Grado 3. Nello studio di fase II BRF113928 in pazienti con NSCLC avanzato, l’incidenza e la gravità della piressia sono leggermente aumentate quando dabrafenib è stato utilizzato in associazione con trametinib (48%, 3% grado 3) rispetto a dabrafenib in monoterapia (39%, 2% grado 3). Nello studio di fase III BRF115532 sul trattamento adiuvante del melanoma, l’incidenza e la severità della piressia erano più elevate nel braccio di associazione dabrafenib più trametinib (67%; 6% di grado 3/4) rispetto al braccio placebo (15%; <1% Grado 3).

Per i pazienti con melanoma non resecabile o metastatico che ricevevano dabrafenib in associazione con trametinib e sviluppavano piressia, approssimativamente la metà dei primi episodi di piressia si è verificata entro il primo mese di terapia ed approssimativamente un terzo dei pazienti aveva 3 o più eventi.

La terapia con dabrafenib deve essere interrotta se la temperatura del paziente è ? 38,5°C (si prega di fare riferimento alla Tabella 2 per la guida alla modifica della dose). I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione. Una volta che la febbre si è risolta, dabrafenib può essere ripreso con l’appropriata profilassi utilizzando medicinali antiinfiammatori non steroidei o paracetamolo. Deve essere considerato l’uso di corticosteroidi in quei casi in cui gli antipiretici risultino insufficienti. Se la febbre è associata con altri segni o sintomi severi, dabrafenib deve essere ricominciato come clinicamente appropriato con una dose ridotta una volta che la febbre si è risolta (vedere

paragrafo 4.2). Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando trametinib è assunto in associazione con dabrafenib.

Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra

Con dabrafenib in associazione con trametinib è stata riportata una riduzione della LVEF (vedere paragrafo 4.8). Si prega fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni (vedere paragrafo 4.4). Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib.

Insufficienza renale

È stata identificata insufficienza renale in < 1 % dei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia e in

? 1 % dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib negli studi clinici. I casi osservati sono stati generalmente associati a piressia e disidratazione ed hanno risposto bene all’interruzione della dose ed a misure di supporto generali. È stata riportata nefrite granulomatosa (vedere paragrafo 4.8). I livelli di creatinina sierica devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento. Se la creatinina aumenta, può essere necessario interrompere dabrafenib come clinicamente indicato. Dabrafenib non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina > 1,5 x ULN) pertanto si raccomanda cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).

Eventi epatici

Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati eventi avversi epatici (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti in trattamento con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con trametinib. Il controllo epatico può essere continuato in seguito se clinicamente richiesto. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Ipertensione

Aumenti della pressione del sangue sono stati riportati con dabrafenib in associazione con trametinib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Malattia interstiziale polmonare (Interstitial Lung Disease

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– ILD)/Polmonite

Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati casi di polmonite o ILD. Si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni. Se dabrafenib viene usato in associazione con trametinib, la terapia con dabrafenib può essere continuata alla stessa dose.

Rash

Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib è stato osservato rash in circa il 24 % dei pazienti (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi casi erano di grado 1 o 2 e non hanno richiesto nessuna interruzione o riduzione della dose. Si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Rabdomiolisi

Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Pancreatite

È stata segnalata pancreatite in < 1 % dei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia e in associazione con trametinib negli studi clinici per melanoma non resecabile o metastatico e all’incirca nel 4% dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib nello studio clinico per NSCLC. Uno degli eventi si è verificato il primo giorno di trattamento con dabrafenib in un paziente con melanoma metastatico e si è ripresentato a seguito del ri-trattamento alla dose ridotta. Nello studio sul trattamento adiuvante del melanoma, la pancreatite è stata riportata in <1% (1/435) dei pazienti in trattamento con dabrafenib in associazione con trametinib e in nessun paziente trattato con placebo.

Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente dabrafenib dopo un episodio di pancreatite.

Trombosi venosa profonda/embolia polmonare

Possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda quando dabrafenib è utilizzato in associazione con trametinib. Se i pazienti sviluppano sintomi correlabili ad embolia polmonare o trombosi venosa profonda come respiro affannoso, dolore toracico, o gonfiore di braccia o gambe, devono immediatamente cercare assistenza medica. Interrompere permanentemente il trattamento con trametinib e dabrafenib in caso di embolia polmonare che mette in pericolo di vita.

Reazioni avverse cutanee gravi

Durante il trattamento con la terapia di associazione di dabrafenib/trametinib, sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco, con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere a rischio la vita o essere anche fatali. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di SCAR, la somministrazione di dabrafenib e trametinib deve essere interrotta.

Patologie gastrointestinali

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In pazienti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati colite e perforazione gastrointestinale, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di altri medicinali su dabrafenib

Effetti di dabrafenib su altri medicinali

Dabrafenib è un induttore di enzimi metabolizzanti che può portare a perdita di efficacia di molti medicinali comunemente usati (vedere esempì nel paragrafo 4.5). Una revisione dell’utilizzazione del farmaco (drug utilisation review – DUR) è pertanto essenziale quando si inizia il trattamento con dabrafenib. L’uso concomitante di dabrafenib con medicinali che sono substrati sensibili di alcuni enzimi metabolizzanti o trasportatori (vedere paragrafo 4.5) deve essere generalmente evitato se non è possibile il monitoraggio dell’efficacia e l’aggiustamento della dose.

La somministrazione concomitante di dabrafenib con warfarin determina una riduzione dell’esposizione a warfarin. Si deve esercitare cautela e si raccomanda un monitoraggio addizionale dell’International Normalised Ratio (INR) quando dabrafenib è usato in concomitanza con warfarin e quando dabrafenib viene interrotto (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di dabrafenib con digossina può determinare una riduzione dell’esposizione a digossina. Si deve esercitare cautela e si raccomanda un monitoraggio addizionale della digossinemia quando la digossina (un substrato trasportatore) è usata in concomitanza con dabrafenib e quando dabrafenib viene interrotto (vedere paragrafo 4.5).


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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