Tolep: effetti collaterali e controindicazioni

Tolep compresse (Oxcarbazepina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Tolep è indicato per il trattamento delle crisi epilettiche parziali con o senza crisi tonico-cloniche secondariamente generalizzate.

Tolep è indicato per l’uso sia nella monoterapia che nella terapia aggiuntiva, negli adulti e nei bambini di età uguale o superiore ai 6 anni.

Tolep compresse: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Tolep compresse ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Tolep compresse, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Tolep compresse: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a eslicarbazepina o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tolep compresse: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono sonnolenza, cefalea, capogiri, diplopia, nausea, vomito e affaticamento, che si sono verificati in più del 10 % dei pazienti.

Il profilo di sicurezza si basa sugli eventi avversi rilevati negli studi clinici e valutati correlati al trattamento con Tolep. Inoltre, sono state prese in esame le segnalazioni clinicamente significative di eventi avversi derivanti dall’esperienza post-marketing e da programmi di uso compassionevole.

Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate secondo la convenzione MedDRA per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classe, le reazioni avverse sono classificate per frequenza partendo dalle più frequenti. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

.La frequenza è definita come: molto comune (?1/10), comune (?1/100, <1/10), non comune (?1/1.000, <1/100), raro (?1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Patologie del sistema
emolinfopoietico
Non comune Leucopenia
Molto raro Trombocitopenia
Non nota Depressione midollare, anemia aplastica, agranulocitosi,
pancitopenia, neutropenia
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro
Non nota
Ipersensibilità (inclusa ipersensibilità a carico di più organi) caratterizzata da rash, febbre.
Altri organi o sistemi possono essere interessati, come il sistema emolinfopoietico (es.
eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfoadenopatia, splenomegalia), il fegato (es.
risultati anormali degli esami sulla funzionalità epatica, epatite), i muscoli e le articolazioni (es.
tumefazione articolare, mialgia, artralgia), il sistema nervoso (es.
encefalopatia epatica), il rene (es.
proteinuria, nefrite interstiziale, insufficienza renale), i polmoni (es.
dispnea, edema polmonare, asma, broncospasmo, malattia polmonare interstiziale), angioedem
Reazioni anafilattiche
Patologie endocrine
Comune Non nota
Aumento di peso Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Molto raro
Iponatriemia
Iponatriemia* associata a segni e sintomi quali crisi convulsive, confusione, alterazione dello stato di coscienza, encefalopatia, disturbi della vista (es.
visione annebbiata),
vomito, nausea , carenza di acido folico
Disturbi psichiatrici
Comune
Stato confusionale, depressione, apatia, agitazione (es.
nervosismo), fragilità emotiva
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Comune
Sonnolenza, cefalea, capogiri
Atassia, tremore, nistagmo, disturbi della concentrazione, amnesia
Patologie dell’occhio
Molto comune Comune
Diplopia
Visione annebbiata, disturbo visivo
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune
Vertigini
Patologie cardiache
Molto raro
Aritmie, blocco atrio-ventricolare
Patologie vascolari
Non nota
Ipertensione
Patologie gastrointestinali
Molto comune
Comune Molto raro
Nausea, vomito
Diarrea, stipsi, dolori addominali
Pancreatite e/o aumento delle lipasi e/o amilasi
Patologie epatobiliari
Molto raro
Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Non comune Molto raro
Rash, alopecia, acne Orticaria
Angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eritema multiforme
(vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro
Lupus eritematoso sistemico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Comune
Affaticamento Astenia
Esami diagnostici
Non comune Molto raro
Non nota
Innalzamento dei valori degli enzimi epatici, innalzamento dei valori ematici della fosfatasi alcalina
Aumento dei valori delle amilasi, aumento dei valori delle lipasi
Diminuzione dei livelli di T4

*Molto raramente durante il trattamento con Tolep può verificarsi iponatriemia clinicamente significativa (sodio

< 125 mmol/l). Questo si è verificato generalmente durante i primi 3 mesi di trattamento con Tolep, sebbene in alcuni pazienti si siano riscontrati livelli sierici di sodio < 125 mmol/l per la prima volta dopo più di un anno di terapia (vedere paragrafo 4.4).

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Reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dalla letteratura (frequenza non nota)

Le seguenti reazioni avverse derivano dall’esperienza post-marketing con Tolep e si riferiscono a segnalazioni spontanee e ai casi descritti in letteratura. Poichè queste reazioni derivano spontaneamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimarne con certezza la frequenza che è pertanto indicata come “non nota”. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classe, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Disturbi del sistema immunitario

Rash farmaco-indotto con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Sindrome da inappropriata secrezione di ADH con segni e sintomi quali letargia, nausea, capogiri, diminuzione dell’osmolalità nel siero (sangue), vomito, cefalea, stato confusionale o altri segni e sintomi neurologici.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Pustolosi esantematica acuta generalizzata (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP).

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Cadute.

Patologie del sistema nervoso

Disturbi del linguaggio (compresa disartria), più frequente durante la fase di titolazione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati riportati casi di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con Tolep. Il meccanismo mediante il quale Tolep influenza il metabolismo osseo non è stato identificato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come- segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Tolep compresse: avvertenze per l’uso

Ipersensibilità

Nel periodo successivo alla commercializzazione sono state segnalate reazioni di ipersensibilità di classe I (immediata) compresi rash, prurito, orticaria, angioedema e casi di anafilassi. Casi di anafilassi e angioedema a carico della laringe, della glottide, delle labbra e delle palpebre sono stati segnalati dopo l’assunzione della prima o delle successive dosi di Tolep. Se in un paziente si verificano queste reazioni dopo il trattamento con Tolep, si deve interrompere la somministrazione di Tolep e si deve iniziare una terapia alternativa.

I pazienti in cui si sono verificate reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che il 25-30% circa degli stessi pazienti può presentare simili reazioni (es. gravi reazioni cutanee) dopo l’assunzione di Tolep (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni di ipersensibilità, incluse le reazioni di ipersensibilità a carico di più organi, possono verificarsi anche in pazienti che non hanno avuto episodi precedenti di ipersensibilità alla carbamazepina. Tali reazioni possono interessare la cute, il fegato, il sistema emolinfopoietico o altri organi, sia singolarmente sia contemporaneamente nel caso di una reazione sistemica (vedere paragrafo 4.8). In generale, se si verificano segni e sintomi che fanno sospettare reazioni di ipersensibilità, si deve interrompere immediatamente la somministrazione di Tolep.

Effetti dermatologici

In casi molto rari in associazione all’uso di Tolep sono state segnalate gravi reazioni dermatologiche, compresa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN /sindrome di Lyell ) e l’eritema multiforme. I pazienti con gravi reazioni dermatologiche potrebbero necessitare l’ospedalizzazione, poiché queste condizioni possono costituire un pericolo per la vita e molto raramente essere fatali. Episodi di questo tipo associati all’uso di Tolep sono stati segnalati sia in bambini che in adulti. Il tempo medio di insorgenza è stato di 19 giorni. Sono stati segnalati diversi casi isolati di ricomparsa di reazioni cutanee gravi quando è stato ripreso il trattamento con Tolep. I pazienti in terapia con Tolep che sviluppano una reazione cutanea devono essere prontamente valutati ed il trattamento con Tolep deve essere immediatamente interrotto a meno che il rash sia chiaramente non correlabile al farmaco. In caso di interruzione del trattamento si deve considerare l’eventualità di sostituire Tolep con un altro medicinale antiepilettico per evitare crisi da astinenza. Tolep non deve essere risomministrato in pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3).

Allele HLA-B*1502 – nella popolazione cinese di etnia Han, tailandese e nelle altre popolazioni asiatiche

Negli individui di origine cinese di etnia Han e di origine tailandese la positività all’allele HLA- B*1502 ha dimostrato di essere fortemente associata con il rischio di sviluppare gravi reazioni cutanee come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) durante il trattamento con carbamazepina. La struttura chimica di oxcarbazepina è simile a quella della carbamazepina, ed è possibile che i pazienti che sono positivi per HLA-B*1502 possono anche essere a rischio di sviluppare SJS/TEN dopo il trattamento con oxcarbazepina. Alcuni dati suggeriscono che tale associazione esiste per oxcarbazepina. La prevalenza di portatori dell’allele HLA-B*1502 è di circa il 10% nelle popolazioni cinesi di etnia Han e tailandesi. Frequenze dell’allele sino a circa il 2% e il 6% sono state segnalate rispettivamente in Corea e in India.

Quando possibile, questi individui dovrebbero essere sottoposti a screening per questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o con sostanze chimicamente correlate. Se i pazienti di queste origini risultano positivi per l’allele HLA-B*1502, l’uso di Tolep può essere preso in considerazione solo se i benefici attesi sono superiori ai rischi.

A causa della prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad esempio superiore al 15% nelle Filippine e Malesia), il test nelle popolazioni geneticamente a rischio per la presenza dell’allele HLA-B*1502 può essere considerato.

La prevalenza dell’allele HLA-B*1502 è trascurabile, ad esempio nelle popolazioni di origine europea, africana, in un campione di popolazione ispanica e nei giapponesi (<1%).

La presenza dell’allele HLA-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SJS/TEN nei pazienti cinesi che assumono altri farmaci antiepilettici che possono determinare SJS/TEN. Pertanto, in pazienti positivi per l’allele HLA-B*1502, si deve prestare attenzione ad evitare l’uso di altri farmaci che possono determinare SJS/TEN.

Allele HLA-A*3101 – nella popolazione a discendenza europea e nella popolazione giapponese Alcuni dati suggeriscono che l’allele HLA-A*3101 è associato ad un aumentato rischio di reazioni avverse cutanee indotte da carbamazepina tra cui SJS e TEN, rash con eosinofilia (DRESS), o una pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) meno grave e rash maculopapulare nelle persone di discendenza europea e giapponese.

La frequenza dell’allele HLA-A*3101 varia ampiamente tra le popolazioni etniche. L’allele HLA- A*3101 ha una prevalenza dal 2 al 5% nelle popolazioni europee e circa il 10% nella popolazione giapponese.

La presenza dell’allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee (per lo più meno gravi) indotte da assunzione di carbamazepina dal 5,0% nella popolazione generale al 26,0% tra i soggetti di origine europea, mentre la sua assenza può ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%.

Non vi sono sufficienti dati a sostegno della raccomandazione per uno screening dell’HLA-A*3101 prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o con sostanze chimicamente correlate.

Se i pazienti di discendenza europea o di origine giapponese risultano essere positivi all’allele HLA- A*3101, l’uso di carbamazepina o di sostanze chimicamente correlate deve essere preso in considerazione solo se i benefici attesi sono superiori ai rischi.

Limitazioni dello screening genetico

Lo screening genetico non deve mai sostituire un’osservazione clinica e una gestione del paziente adeguate. Molti pazienti asiatici positivi per l’allele HLA-B*1502 e trattati con Tolep non svilupperanno SJS/TEN e in pazienti di qualsiasi etnia negativi per l’allele HLA-B*1502 si possono tuttavia verificare episodi di SJS/TEN. Analogamente molti pazienti positivi per l’allele HLA-A*3101 e trattati con Tolep non svilupperanno SJS, TEN, DRESS, AGEP o rash maculopapulare, e in pazienti di qualsiasi etnia negativi per l’allele HLA-A*3101 possono tuttavia insorgere queste gravi reazioni avverse cutanee.

Rischio di peggioramento delle crisi epilettiche

Il rischio di peggioramento delle crisi epilettiche è stato segnalato durante il trattamento con oxcarbazepina. Il rischio di peggioramento delle crisi epilettiche è stato osservato principalmente nei bambini ma può anche verificarsi negli adulti. In caso di peggioramento delle crisi epilettiche, la terapia con Tolep deve essere interrotta.

Iponatriemia

Livelli sierici di sodio al di sotto di 125 mmol/l, generalmente asintomatici e che non richiedono alcun aggiustamento della terapia, sono stati osservati in una percentuale fino al 2,7% dei pazienti trattati con Tolep. I risultati ottenuti dagli studi clinici mostrano che i livelli sierici di sodio tornano normali dopo la riduzione del dosaggio di Tolep, quando la somministrazione viene interrotta o quando il paziente viene sottoposto a terapia in modo conservativo (es. limitando l’assunzione di fluidi).

Nei pazienti con disfunzioni renali preesistenti associate a bassi livelli di sodio (es. sindrome da inappropriata secrezione di ADH) o nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che riducono i livelli di sodio (es. diuretici, desmopressina, molecole associate a secrezione inappropriata di ADH) così come con antinfiammatori non steroidei (es. indometacina), i livelli sierici di sodio devono essere misurati prima di iniziare la terapia. I livelli sierici di sodio devono quindi essere misurati approssimativamente dopo due settimane e successivamente ad intervalli mensili durante i primi tre mesi di terapia, o secondo le necessità cliniche. Questi fattori di rischio possono interessare soprattutto i pazienti anziani.

I pazienti già in terapia con Tolep che iniziano un trattamento con farmaci che riducono i livelli di sodio devono sottoporsi ai medesimi controlli sui livelli sierici di sodio. In generale, se durante la terapia con Tolep si verificano sintomi che fanno sospettare iponatriemia (vedere paragrafo 4.8), si può decidere di effettuare delle misurazioni dei livelli sierici di sodio. Per gli altri pazienti queste analisi possono rientrare nel quadro dei normali controlli di laboratorio.

Tutti i pazienti con insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco secondario devono controllare regolarmente il peso per accertarsi che non si verifichi ritenzione di fluidi. In caso di ritenzione di fluidi o peggioramento delle condizioni cardiache, si devono controllare i livelli sierici di sodio. Se si osserva iponatriemia, la riduzione dei liquidi assunti può rappresentare un’importante contromisura. Poiché il trattamento con oxcarbazepina può portare, in casi molto rari, ad un peggioramento della conduzione cardiaca, i pazienti con disturbi della conduzione preesistenti (es. blocco atrio- ventricolare, aritmia) devono essere tenuti sotto stretto controllo.

Ipotiroidismo

L’ipotiroidismo è una reazione avversa all’oxcarbazepina (frequenza: “Non nota”, vedere paragrafo Effetti indesiderati). Considerando l’importanza degli ormoni tiroidei nello sviluppo dei bambini dopo la nascita, si consiglia di effettuare un controllo della funzione tiroidea prima di iniziare il trattamento con Tolep nei pazienti pediatrici. Nei pazienti pediatrici si raccomanda il monitoraggio della funzione tiroidea durante il trattamento con Tolep.

Funzionalità epatica

Sono stati segnalati episodi molto rari di epatite, che nella maggior parte dei casi si sono risolti favorevolmente. Quando si sospetta un effetto a carico del fegato, si deve controllare la funzionalità epatica e prendere in considerazione l’interruzione della terapia con Tolep. Si raccomanda cautela quando si somministra Tolep a pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

Funzionalità renale

In pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) si deve procedere con cautela durante il trattamento con Tolep in particolare per quanto riguarda la dose iniziale e la titolazione della dose (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Effetti ematologici

Dopo la commercializzazione sono stati riportati, in pazienti trattati con Tolep, casi molto rari di agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia (vedere paragrafo 4.8).

Si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento qualora si verifichino segni di depressione midollare significativa.

Contraccettivi ormonali

Le pazienti in età fertile devono essere avvertite che l’uso concomitante di Tolep e di contraccettivi ormonali può annullare l’effetto di questi ultimi (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi alternativi non ormonali durante la terapia con Tolep.

Alcool

E’ necessaria la massima prudenza se si assumono bevande alcoliche durante la terapia con Tolep a causa del possibile effetto sedativo additivo.

Ideazione e comportamento suicidari

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario.

Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con Tolep.

Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.

Interruzione del trattamento

Come per gli altri farmaci antiepilettici, il trattamento con Tolep deve essere interrotto gradualmente per ridurre al minimo il rischio di un aumento della frequenza delle crisi.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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