Xgeva: effetti collaterali e controindicazioni
Xgeva 150 mg soluzione iniettabile (Denosumab) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (fratture patologiche, radioterapia all’osso, compressione del midollo spinale o interventi chirurgici all’osso) negli adulti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso (vedere paragrafo 5.1).
Trattamento di adulti e adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso non resecabile o per i quali la resezione chirurgica potrebbe provocare severa morbilità.
Come tutti i farmaci, però, anche Xgeva 150 mg soluzione iniettabile ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Xgeva 150 mg soluzione iniettabile, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Xgeva 150 mg soluzione iniettabile: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipocalcemia severa, non trattata (vedere paragrafo 4.4).
Lesioni non guarite da chirurgia dentale o orale.
Xgeva 150 mg soluzione iniettabile: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza generale è coerente in tutte le indicazioni approvate per XGEVA.
L’ipocalcemia è stata riportata molto comunemente in seguito alla somministrazione di XGEVA per lo più entro le prime 2 settimane. L’ipocalcemia può essere severa e sintomatica (vedere
paragrafo 4.8 – descrizione di reazioni avverse selezionate). Le diminuzioni delle concentrazioni di calcio nel siero sono generalmente gestite in maniera appropriata con supplemento di calcio e vitamina D. Le reazioni avverse più comuni con XGEVA sono dolore muscoloscheletrico. Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate) sono stati osservati comunemente in pazienti trattati con XGEVA.
Tabella delle reazioni avverse
Per la classificazione delle reazioni avverse basate sui tassi di incidenza in quattro studi clinici di fase III, due di fase II e nell’ambito postmarketing è stata utilizzata la seguente convenzione (vedere tabella 1): molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100),
raro (? 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza e classificazione per sistemi ed organi, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Reazioni avverse riportate in pazienti con tumori in stadio avanzato con interessamento osseo, mieloma multiplo o con tumore a cellule giganti dell’osso
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Categoria di Frequenza | Reazioni avverse |
|---|---|---|
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Comune | Nuovo tumore primitivo1 |
| Disturbi del sistema immunitario | Raro | Ipersensibilità al farmaco1 |
| Raro | Reazione anafilattica1 | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Ipocalcemia1, 2 |
| Comune | Ipofosfatemia | |
| Non comune | Ipercalcemia dopo interruzione del trattamento in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso3 | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Dispnea |
| Disturbi gastrointestinali | Molto Comune | Diarrea |
| Comune | Estrazione dentale | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Iperidrosi |
| Non comune | Eruzioni lichenoidi da farmaci1 | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Dolore muscoloscheletrico1 |
| Comune | Osteonecrosi della mandibola/mascella1 | |
| Non comune | Frattura atipica del femore1 | |
| Non nota | Osteonecrosi del canale uditivo esterno3,4 |
1 Vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate
2 Vedere paragrafo Altre popolazioni speciali
3 Vedere paragrafo 4.4
4 Effetto di classe
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ipocalcemia
Negli studi clinici di prevenzione degli eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) è stata osservata una maggiore incidenza di ipocalcemia tra i soggetti trattati con denosumab rispetto all’acido zoledronico.
La più alta incidenza di ipocalcemia è stata osservata in uno studio di fase III in pazienti con mieloma multiplo. L’ipocalcemia è stata riportata nel 16,9% dei pazienti trattati con XGEVA e nel 12,4% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 3 dei livelli sierici di calcio è stata riscontrata nell’1,4% dei pazienti trattati con XGEVA e nello 0,6% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 4 dei livelli sierici di calcio è stata riscontrata nello 0,4% dei pazienti trattati con XGEVA e nello 0,1% dei pazienti trattati con acido zoledronico.
In tre studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con tumori in stadio avanzato con interessamento osseo, è stata riportata l’ipocalcemia nel 9,6% dei pazienti trattati con XGEVA e nel 5,0% dei pazienti trattati con acido zoledronico.
Una diminuzione di grado 3 nei livelli sierici del calcio è stata rilevata nel 2,5% dei pazienti trattati con XGEVA e nell’1,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 4 nei livelli sierici del calcio è stata rilevata nello 0,6% dei pazienti trattati con XGEVA e nello 0,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).
In due studi clinici di fase II a braccio singolo in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso, l’ipocalcemia è stata riportata nel 5,7% dei pazienti. Nessuno degli eventi avversi è stato considerato grave.
Durante l’utilizzo post-marketing, è stata riportata una severa ipocalcemia sintomatica (compresi casi fatali), con la maggior parte dei casi verificatisi nelle prime settimane dall’inizio della terapia. Esempi di manifestazioni cliniche di ipocalcemia sintomatica severa hanno incluso prolungamento dell’intervallo QT, tetania, convulsioni e alterazione dello stato mentale (incluso il coma) (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di ipocalcemia negli studi clinici hanno incluso parestesie o rigidità muscolare, contrazioni, spasmi e crampi muscolari.
Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)
Negli studi clinici, l’incidenza di ONJ è stata più alta con una durata di esposizione più lunga; ONJ è stata anche diagnosticata dopo la fine del trattamento con XGEVA con la maggioranza dei casi verificatasi entro 5 mesi dopo l’ultima dose. I pazienti con un’anamnesi di ONJ o osteomielite della mandibola/mascella, con flogosi dentale o mandibolare/mascellare attiva che richiede un intervento chirurgico, un esito di chirurgia dentale/orale non risolta, o pazienti per i quali erano state pianificate procedure odontoiatriche invasive, sono stati esclusi dagli studi clinici.
Una maggiore incidenza di ONJ tra soggetti trattati con denosumab rispetto all’acido zoledronico è stata osservata negli studi clinici di prevenzione degli eventi SRE. La più alta incidenza di ONJ è stata osservata in uno studio di fase III in pazienti con mieloma multiplo. Nella fase di trattamento in doppio cieco di questo studio, l’ONJ è stata confermata nel 5,9% dei pazienti trattati con XGEVA
(esposizione mediana di 19,4 mesi, range 1 – 52) e nel 3,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Al completamento della fase di trattamento in doppio cieco di questo studio, l’incidenza aggiustata per il paziente (numero di eventi per 100 anni paziente) di ONJ confermata nel gruppo XGEVA (esposizione mediana di 19,4 mesi, range 1 – 52) è stata 2,0% durante il primo anno di trattamento, 5,0% nel secondo anno ed in seguito 4,5% per anno. Il tempo mediano per l’ONJ è stato di 18,7 mesi (range: 1 – 44).
Nelle fasi di trattamento primario di tre studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con tumori in stadio avanzato con interessamento osseo, l’ONJ è stata confermata nell’1,8% dei pazienti trattati con XGEVA (esposizione mediana di 12,0 mesi; range: 0,1 – 40,5) e nell’1,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Le caratteristiche cliniche di questi casi erano simili tra i gruppi di
trattamento. Tra i pazienti con ONJ confermata, la maggior parte (81% in entrambi i gruppi di trattamento) aveva una storia di estrazioni dentali, scarsa igiene orale, e/o uso di un apparecchio dentale. La maggior parte dei soggetti riceveva o aveva ricevuto chemioterapia.
Gli studi clinici su pazienti con cancro al seno o alla prostata includevano una fase di estensione del trattamento con XGEVA (esposizione complessiva mediana di 14,9 mesi; range: 0,1 – 67,2). L’ONJ è stata confermata nel 6,9% dei pazienti con cancro al seno e cancro alla prostata durante la fase di estensione del trattamento.
L’incidenza complessiva di ONJ confermata (numero di eventi per 100 anni paziente), aggiustata per paziente-anno è stata del 1,1% durante il primo anno di trattamento, del 3,7% durante il secondo anno e del 4,6% negli anni successivi. Il tempo mediano all’insorgenza di ONJ è stato di 20,6 mesi
(range: 4 – 53).
In due studi clinici di fase II a braccio singolo in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso, l’ONJ si è verificata nel 2,3% (12 su 523) dei pazienti trattati con XGEVA (esposizione mediana complessiva di 20,3 mesi; range: 0 – 83,4). L’incidenza di ONJ, aggiustata per paziente-anno, è stata dello 0,2% durante il primo anno di trattamento e dell’1,7% durante il secondo anno. Il tempo mediano di insorgenza dell’ONJ è stato di 19,4 mesi (range: 11 – 40). Sulla base della durata dell’esposizione, non ci sono dati sufficienti relativi a pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso per valutare il rischio di ONJ oltre i 2 anni.
In uno studio clinico di fase III, in pazienti con cancro della prostata non metastatico (una popolazione di pazienti per la quale XGEVA non è indicato), con un’esposizione al trattamento più lunga fino a
7 anni, l’incidenza di ONJ confermata, corretta per paziente-anno è stata del 1,1% durante il primo anno di trattamento, del 3,0% nel secondo anno e del 7,1% negli anni successivi.
Reazioni di ipersensibilità al farmaco
Durante l’utilizzo post-marketing, in pazienti in trattamento con XGEVA sono stati riportati eventi di ipersensibilità, compresi rari eventi di reazioni anafilattiche.
Fratture atipiche del femore
Nel programma di sviluppo clinico, le fratture femorali atipiche sono state riportate con frequenza non comune nei pazienti trattati con XGEVA e il rischio aumentava con una durata del trattamento più lunga. Gli eventi si sono verificati durante il trattamento e fino a 9 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Dolore muscoloscheletrico
Nell’ambito post-marketing il dolore muscoloscheletrico, inclusi casi severi, è stato riportato nei pazienti trattati con XGEVA. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico è stato molto comune in entrambi i gruppi di trattamento con denosumab e con acido zoledronico. Il dolore muscoloscheletrico che ha portato all’interruzione del trattamento è stato non comune.
Nuovo tumore primitivo
Nelle fasi di trattamento primario in doppio cieco di quattro studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso, l’insorgenza di un nuovo tumore primitivo è stata riportata in 54/3691 (1,5%) pazienti trattati con XGEVA (esposizione mediana di 13,8 mesi; range: 1,0–51,7) e 33/3688 (0,9%) dei pazienti trattati con acido zoledronico (esposizione mediana di 12,9 mesi; range: 1,0-50,8).
L’incidenza cumulativa a un anno è stata dell’1,1% per denosumab e dello 0,6% per l’acido zoledronico, rispettivamente.
Non è stato rilevato alcun pattern correlato al trattamento né per singoli tumori né per raggruppamenti di neoplasie.
Eruzioni lichenoidi da farmaci
Nell’ambito post-marketing, nei pazienti sono state riportate eruzioni lichenoidi da farmaci (ad esempio reazioni simil-lichen planus).
Popolazione pediatrica
XGEVA è stato studiato in uno studio clinico in aperto che ha arruolato 18 adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso. Sulla base di questi dati limitati, il profilo di eventi avversi appare essere simile a quello negli adulti.
Ipercalcemia clinicamente significativa dopo interruzione del trattamento è stata riportata in ambito post-marketing in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4).
Altre popolazioni speciali
Compromissione renale
In uno studio clinico in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina
< 30 mL/min) senza un tumore in stadio avanzato o sottoposti a dialisi, vi è stato un rischio maggiore
di sviluppare ipocalcemia in assenza di supplementazione di calcio. Il rischio di sviluppare ipocalcemia durante il trattamento con XGEVA è maggiore con l’aumento del grado di compromissione renale. In uno studio clinico in pazienti non affetti da tumore in stadio avanzato, il 19% dei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) e il 63% dei pazienti sottoposti a dialisi hanno sviluppato ipocalcemia nonostante la supplementazione di calcio. L’incidenza complessiva di ipocalcemia clinicamente significativa è stata del 9%.
Conseguenti innalzamenti dei livelli dell’ormone paratiroideo sono stati osservati anche in pazienti con compromissione renale severa o che ricevono dialisi, trattati con XGEVA. Il monitoraggio dei livelli di calcio e un’adeguata supplementazione di calcio e vitamina D sono particolarmente importanti nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V
.
Xgeva 150 mg soluzione iniettabile: avvertenze per l’uso
Supplemento di Calcio e Vitamina D
È importante che tutti i pazienti assumano un adeguato apporto di calcio e vitamina D, eccetto in caso di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.2).
Ipocalcemia
L’ipocalcemia pre-esistente deve essere corretta prima dell’inizio della terapia con XGEVA. L’ipocalcemia può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con XGEVA. Il monitoraggio dei livelli di calcio deve essere effettuato prima della dose iniziale di XGEVA, entro le due settimane successive alla dose iniziale, nel caso si manifestino sintomi sospetti di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.8 per ì sìntomì). Un monitoraggio aggiuntivo dei livelli di calcio deve essere considerato
durante la terapia nei pazienti con fattori di rischio per l’ipocalcemia, o se diversamente indicato sulla base della condizione clinica del paziente.
I pazienti devono essere incoraggiati a riferire i sintomi indicativi di ipocalcemia. Se si sviluppa ipocalcemia durante la somministrazione di XGEVA, si rendono necessari un ulteriore supplemento di calcio e un monitoraggio addizionale.
Durante l’utilizzo post-marketing, è stata riportata ipocalcemia sintomatica severa (compresi casi
fatali) (vedere paragrafo 4.8), con la maggior parte dei casi verificatisi nelle prime settimane dall’inizio della terapia, ma che possono manifestarsi successivamente.
Compromissione renale
I pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min) o sottoposti a dialisi hanno un rischio maggiore di sviluppare ipocalcemia. Il rischio di sviluppare ipocalcemia e conseguenti innalzamenti dei livelli di ormone paratiroideo, aumenta con l’aumentare del grado di compromissione renale. Un regolare monitoraggio dei livelli di calcio è particolarmente importante in questi pazienti.
Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)
ONJ è stata riportata comunemente nei pazienti in trattamento con XGEVA (vedere paragrafo 4.8).
L’inizio del trattamento/nuovo trattamento deve essere posticipato nei pazienti con lesioni non guarite, aperte, dei tessuti molli nella bocca. Si raccomanda una visita odontoiatrica con profilassi dentale e una valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale prima del trattamento con denosumab.
I seguenti fattori di rischio devono essere considerati quando si valuta il rischio di un paziente di sviluppare ONJ:
la potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (il rischio è più elevato con farmaci più potenti), via di somministrazione (il rischio è più elevato con la somministrazione per via parenterale) e la dose cumulativa della terapia del riassorbimento osseo.
tumore, condizioni di comorbilità (per esempio anemia, coagulopatie, infezione), fumo.
terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia della regione testa-collo.
scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie non inserite correttamente, preesistente malattia dentale, procedure dentali invasive (per esempio estrazioni dentali).
Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, ad effettuare dei controlli odontoiatrici periodici e a riportare immediatamente ogni sintomo riscontrato a livello orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore o la mancata guarigione di piaghe della bocca o la presenza di secrezioni durante il trattamento con denosumab. Durante il trattamento, le procedure dentali invasive devono essere eseguite solamente dopo attenta considerazione e devono essere evitate in stretta prossimità della somministrazione di XGEVA.
La gestione dei pazienti che sviluppano l’ONJ deve essere effettuata in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo maxillo-facciale con esperienza nel trattamento dell’ONJ. L’interruzione temporanea del trattamento con XGEVA deve essere considerata fino a risoluzione
della condizione e, dove possibile, a mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito al suo insorgere.
Osteonecrosi del canale uditivo esterno
È stata riportata osteonecrosi del canale uditivo esterno con l’uso di denosumab. Tra i possibili fattori di rischio per l’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi, la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. La possibilità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere considerata in pazienti in trattamento con denosumab che presentino sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio.
Fratture atipiche del femore
Nei pazienti trattati con denosumab sono stati riportati casi di fratture femorali atipiche (vedere paragrafo 4.8). Le fratture femorali atipiche possono verificarsi con traumi minimi o senza traumi nelle regioni subtrocanteriche e diafisarie del femore. Questi eventi sono caratterizzati da specifici reperti radiografici. Fratture femorali atipiche sono state riportate anche in pazienti con alcune condizioni di comorbilità (per esempio carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) ed in caso di utilizzo di determinati medicinali (per esempio bifosfonati, glucocorticoidi, inibitori di pompa protonica).
Questi eventi si sono verificati anche in assenza di terapia antiriassorbitiva. Fratture analoghe, riportate in associazione all’uso di bifosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto il femore controlaterale deve essere valutato in pazienti trattati con denosumab che hanno subito una frattura della diafisi femorale. In pazienti con sospetta frattura femorale atipica deve essere considerata l’interruzione della terapia con XGEVA, in attesa della valutazione del paziente basata sull’analisi del rapporto beneficio/rischio individuale. Durante il trattamento con denosumab, i pazienti devono essere avvertiti di riferire l’insorgenza di nuovi o insoliti dolori alla coscia, all’anca o all’inguine. I pazienti che presentano tali sintomi devono essere valutati per una frattura femorale incompleta.
Ipercalcemia dopo interruzione del trattamento in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso e nei pazienti con apparato scheletrico in crescita
Ipercalcemia clinicamente significativa che richieda il ricovero in ospedale e complicata da lesione renale acuta è stata riportata in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso trattati con XGEVA dopo settimane-mesi successivi all’interruzione del trattamento.
Dopo l’interruzione del trattamento, monitorare i pazienti per segni e sintomi di ipercalcemia, considerare la valutazione periodica del calcio nel siero e valutare di nuovo le necessità di supplementazione di calcio e vitamina D del paziente (vedere paragrafo 4.8).
XGEVA non è raccomandato nei pazienti con apparato scheletrico in crescita (vedere paragrafo 4.2). Ipercalcemia clinicamente significativa è stata riportata anche in questo gruppo di pazienti dopo settimane-mesi successivi all’interruzione del trattamento.
Altri
I pazienti che sono in trattamento con XGEVA non devono essere trattati contemporaneamente con altri medicinali contenenti denosumab (per le indicazioni di osteoporosi).
I pazienti che sono in trattamento con XGEVA non devono essere trattati contemporaneamente con i bifosfonati.
La degenerazione a malattia maligna del tumore a cellule giganti dell’osso o la progressione metastatica della malattia sono eventi non frequenti e rappresentano un rischio noto nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso. I pazienti devono essere monitorati per segni radiologici di malignità, nuova radiotrasparenza o osteolisi. I dati clinici disponibili non suggeriscono un rischio aumentato di malignità nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso trattati con XGEVA.
Avvertenze per gli eccipienti
Questo medicinale contiene sorbitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 120 mg, cioè è praticamente "senza sodio".
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco