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Zevalin: effetti collaterali e controindicazioni

Zevalin 1,6 mg/ml (Ibritumomab Tiuxetano) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Zevalin è indicato negli adulti.

Zevalin radiomarcato con [90Y] è indicato come terapia di consolidamento dopo l’induzione della remissione in pazienti con linfoma follicolare non pretrattati. Il beneficio di Zevalin dopo rituximab in associazione con la chemioterapia non è stato stabilito.

Zevalin radiomarcato con [90Y] è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma non- Hodgkin (NHL) follicolare a cellule B CD20+ recidivanti o refrattari a rituximab.

Zevalin 1,6 mg/ml: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Zevalin 1,6 mg/ml ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Zevalin 1,6 mg/ml, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Zevalin 1,6 mg/ml: controindicazioni

Ipersensibilità all’ibritumomab tiuxetano, all’ittrio cloruro o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità al rituximab o ad altre proteine di origine murina.

– Durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Zevalin 1,6 mg/ml: effetti collaterali

L’esposizione a radiazioni ionizzanti è correlata all’induzione del cancro e al potenziale sviluppo di difetti ereditari. In tutti i casi è necessario assicurarsi che i rischi provocati dalle radiazioni siano inferiori a quelli della stessa malattia.

Poiché Zevalin è utilizzato dopo pre-trattamento con rituximab (per dettagli vedere paragrafo 4.2), consultare anche le istruzioni per l’uso del rituximab.

Il profilo di sicurezza complessivo di Zevalin dopo pre-trattamento con rituximab si basa sui dati ottenuti in cinque studi clinici con 349 pazienti affetti da linfoma non Hodgkin recidivo o refrattario a cellule B di basso grado, follicolare o trasformato, sui dati ottenuti in uno studio con 204 pazienti trattati con Zevalin come terapia di consolidamento dopo induzione della remissione di prima linea, e sulla sorveglianza post-marketing.

Le reazioni avverse al farmaco osservate più comunemente nei pazienti trattati con Zevalin dopo pretrattamento con rituximab sono trombocitopenia, leucocitopenia, neutropenia, anemia, infezioni, piressia, nausea, astenia, brividi, petecchie e affaticamento.

Le reazioni avverse più gravi osservate nei pazienti trattati con Zevalin dopo pre-trattamento con rituximab sono le seguenti:

• Citopenia grave e prolungata (vedere anche "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego")

Infezioni

• Emorragia durante la fase di trombocitopenia

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• Gravi reazioni mucocutanee (vedere anche "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego")

• Sindrome mielodisplastica / leucemia mieloide acuta

Per ciascuna delle seguenti reazioni avverse gravi sono stati osservati esiti fatali. Le segnalazioni derivano da studi clinici o dall’esperienza post-marketing.

• Infezione

Sepsi

• Polmonite

• Sindrome mielodisplastica / leucemia mieloide acuta

• Anemia

• Pancitopenia

• Emorragia durante la fase di trombocitopenia

• Emorragia endocranica durante la fase di trombocitopenia

• Reazioni mucocutanee, compresa la sindrome di Stevens-Johnson

La frequenza delle reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate a Zevalin dopo pre-trattamento con rituximab è riportata nella tabella seguente. Queste reazioni avverse si basano sui dati ottenuti in cinque studi clinici con 349 pazienti affetti da linfoma non Hodgkin recidivo o refrattario a cellule B di basso grado, follicolare o trasformato. Inoltre, le reazioni avverse contrassegnate con ** sono state osservate nello studio condotto con 204 pazienti trattati con Zevalin come terapia di consolidamento dopo induzione della remissione di prima linea, ove indicato. Le reazioni avverse individuate solo durante la sorveglianza post-marketing, per le quali la frequenza non può essere stimata, sono riportate alla voce "non nota".

Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in base alla frequenza e per sistemi e organi (MedDRA).

Le classi di frequenza sono definite secondo le seguenti convenzioni: (molto comune ≥1/10, comune ≥1/100, <1/10, non comune ≥1/1.000, <1/100, raro ≥1/10.000, <1/1.000; molto raro <1/10.000).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse osservate in studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing in pazienti trattati con Zevalin dopo pre-trattamento con rituximab

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Molto comune Comune Non comune Raro Non nota
Infezioni ed infestazioni Infezioni* Sepsi*, Polmonite*, Infezioni delle vie urinarie, Candidiasi orale
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Dolore tumorale, Sindrome mielodisplastica / Leucemia mieloide acuta* Meningioma
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia, Leucocitopenia, Neutropenia, Anemia* Neutropenia febbrile, Pancitopenia, Linfocitopenia
Disturbi del sistema immunitario Reazione di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Disturbi psichiatrici Ansia, Insonnia
Patologie del sistema nervoso Capogiro, Cefalea
Patologie cardiache Tachicardia
Patologie vascolari Petecchie** Emorragia con trombocitopenia* Ipertensione** Ipotensione** Emorragia intracranica con trombocitopenia *
Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse, Rinite
Patologie gastrointestinali Nausea Vomito, Dolore addominale, Diarrea, Dispepsia, Irritazione alla gola, Costipazione
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Amenorrea**
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash, Prurito Reazioni mucocutanee (compresa la sindrome di Stevens- Johnson)*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, Mialgia, Dolore alla schiena, Dolore al collo
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, Piressia, Rigidità Affaticamento** Dolore, Sintomi simil-influenzali, Malessere, Edema periferico, Aumentata sudorazione Stravaso con conseguente reazione nella sede di infusione, danno ai tessuti circostanti il linfoma e complicanze dovute a gonfiore del linfoma
* sono stati osservati esiti fatali
** osservato in uno studio condotto con 204 pazienti trattati con Zevalin come terapia di consolidamento dopo induzione della remissione con terapia di prima linea

L’elenco contiene il termine MedDRA più adeguato a descrivere una determinata reazione, nonché il suo sinonimo e le condizioni correlate.

• Patologie del sistema emolinfopoietico

La tossicità ematologica è stata osservata molto comunemente negli studi clinici ed è un fattore limitante la dose (vedere anche il paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Il tempo mediano al nadir delle piastrine e dei granulociti è stato di circa 60 giorni dopo l’inizio del trattamento. In studi clinici con l’indicazione di LNH recidivo o refrattario è stata osservata trombocitopenia di grado 3 o 4 con tempi di recupero mediani di 13 e 21 giorni e neutropenia di grado 3 o 4 con tempi di recupero mediani di 8 e 14 giorni. In seguito alla terapia di consolidamento con Zevalin dopo induzione della remissione di prima linea, il tempo mediano di recupero è stato di 20 giorni e 35 giorni per la trombocitopenia di grado 3 o 4 e di 20 giorni e 28 giorni per la neutropenia di grado 3 o 4.

• Infezioni ed infestazioni

– Dati ottenuti in cinque studi condotti con 349 pazienti affetti da linfoma non Hodgkin recidivo o refrattario di basso grado, follicolare o trasformato:

Nelle prime 13 settimane dopo il trattamento con Zevalin, molto comunemente i pazienti hanno sviluppato infezioni. Comunemente sono state osservate infezioni di grado 3 o 4.

Durante il follow up, le infezioni si sono verificate comunemente. Tra queste, le infezioni di grado 3 sono state comuni, le infezioni di grado 4 non comuni.

– Dati ottenuti in 204 pazienti trattati con Zevalin come terapia di consolidamento dopo induzione della remissione di prima linea:

Le infezioni sono state osservate comunemente.

Le infezioni possono essere batteriche, micotiche, virali e da riattivazione di virus latenti.

• Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Sono stati segnalati casi di stravaso con conseguenti reazioni nella sede di infusione, come dermatite, desquamazione e ulcera.

Le radiazioni associate a Zevalin possono causare danni ai tessuti circostanti il linfoma e complicanze dovute a rigonfiamento del linfoma.

• Disturbi del sistema immunitario

Dati ottenuti in cinque studi condotti con 349 pazienti affetti da linfoma non Hodgkin recidivo o refrattario di basso grado, follicolare o trasformato:

Dopo somministrazione di Zevalin si osservano comunemente reazioni di ipersensibilità. Le reazioni di ipersensibilità gravi (grado 3/4) comprendenti l’anafilassi si verificano in meno dell’1% dei pazienti (vedere anche il paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

• Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

– Tumori maligni secondari

In undici pazienti su 211 assegnati al trattamento con Zevalin è stata osservata una sindrome mielodisplastica (SMD)/ leucemia mieloide acuta (LMA).

Il rischio che si sviluppi una mielodisplasia o leucemia secondaria in seguito alla terapia con agenti alchilanti è ben noto. Dall’analisi finale dopo circa 7,5 anni di uno studio che ha esaminato l’efficacia e la sicurezza della terapia di consolidamento con Zevalin, in pazienti con linfoma follicolare in stadio avanzato che avevano risposto alla chemioterapia di prima linea (Studio 4, paragrafo 5.1), dei 204 pazienti che hanno ricevuto Zevalin radiomarcato con [90Y] dopo la chemioterapia di prima linea, 26 (12,7%) dei pazienti nel braccio Zevalin hanno sviluppato un tumore maligno secondario, rispetto a 14 (6,8%) dei pazienti nel braccio di controllo. A sette pazienti (3,4%, 7/204) è stata diagnosticata SMD/LMA dopo il trattamento con Zevalin, rispetto ad un paziente (0,5%, 1/205) nel braccio di controllo, con un follow-up mediano di 7,3 anni. I decessi imputabili a tumori maligni secondari hanno incluso 8 (3,9%) pazienti nel braccio Zevalin, rispetto a 3 (1,5%) pazienti nel braccio di controllo. I decessi imputabili a SMD/LMA hanno incluso cinque (2,5%) pazienti nel braccio Zevalin, rispetto a nessun paziente nel braccio di controllo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Zevalin 1,6 mg/ml: avvertenze per l’uso

Poiché il regime di Zevalin include il rituximab, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questo farmaco.

La soluzione di Zevalin radiomarcato con [90Y] deve essere presa in consegna, manipolata e somministrata solamente da personale qualificato provvisto delle dovute autorizzazioni governative per l’uso e la manipolazione di radionuclidi in una struttura clinica appositamente designata. La ricezione, la preparazione, l’uso, il trasporto, la conservazione e lo smaltimento sono soggetti alle disposizioni e/o alle relative autorizzazioni/licenze da parte delle autorità locali ufficiali preposte.

I radiofarmaci devono essere preparati dall’utilizzatore in modo da soddisfare sia i requisiti di sicurezza radiologica, sia i requisiti di qualità farmaceutica. Devono essere adottate appropriate misure asettiche, in conformità alle norme di Buona fabbricazione (GMP) per i prodotti farmaceutici. Le infusioni devono essere effettuate sotto la stretta supervisione di un medico esperto e con pronta disponibilità di misure per la rianimazione (per le precauzioni per i radiofarmaci vedere anche i paragrafi 4.2 e 12).

Zevalin radiomarcato con [90Y] non deve essere somministrato ai pazienti che siano a rischio di sviluppare tossicità ematologiche pericolose per la loro vita.

Zevalin non deve essere somministrato nei casi riportati di seguito, poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite:

pazienti nei quali più del 25% del midollo osseo sia infiltrato dalle cellule del linfoma

precedente radioterapia con irradiazione su oltre il 25 % del midollo osseo attivo

conta piastrinica <100.000/mm3 (monoterapia) e <150.000/mm3 (terapia di consolidamento)

conta dei neutrofili < 1.500/mm3

precedente trapianto di midollo osseo o infusione di cellule staminali

Tossicità ematologica

È richiesta particolare cautela riguardo al rischio di deplezione midollare. Nella maggior parte dei pazienti, la somministrazione di Zevalin (dopo pre-trattamento con rituximab) causa grave e prolungata citopenia, normalmente reversibile (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dopo il trattamento con Zevalin, l’emocromo completo con conta piastrinica deve essere monitorato settimanalmente fino al recupero dei valori o come da indicazione clinica. Il rischio di tossicità ematologica può essere aumentato dopo un precedente regime terapeutico comprendente fludarabina (per ulteriori dettagli, vedere il paragrafo 4.5).

Trattamento con fattori di crescita

I pazienti non devono ricevere una terapia con fattori della crescita, come G-CSF, nelle 3 settimane precedenti la somministrazione di Zevalin e nelle 2 settimane seguenti il completamento del trattamento, in modo da poter determinare correttamente la riserva midollare adeguata e per via della potenziale sensibilità alle radiazioni delle cellule mieloidi in rapida proliferazione (vedere anche paragrafo 4.5).

Anticorpi umani anti-murini

I pazienti che hanno ricevuto anticorpi murini prima del trattamento con Zevalin devono essere valutati per la possibile presenza di anticorpi umani anti-murini (HAMA). I pazienti che abbiano sviluppato tali anticorpi possono presentare reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con Zevalin o con altre proteine di origine murina.

In generale dopo l’uso di Zevalin, i pazienti devono essere sottoposti alla ricerca degli HAMA prima di un qualsiasi ulteriore trattamento con proteine di origine murina.

Reazioni da infusione

Durante o dopo la somministrazione di Zevalin in seguito a pre-trattamento con rituximab possono verificarsi reazioni da infusione. I segni e sintomi delle reazioni da infusione possono comprendere capogiro, tosse, nausea, vomito, eruzione cutanea, prurito, tachicardia, astenia, piressia e brividi (vedere paragrafo 4.8). In caso di potenziale reazione da infusione grave il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Ipersensibilità

Dopo somministrazione di Zevalin si osservano comunemente reazioni di ipersensibilità. Le reazioni di ipersensibilità gravi, comprendenti l’anafilassi, si manifestano in < 1% dei pazienti (vedere anche paragrafo 4.8). In caso di reazioni da ipersensibilità, l’infusione di Zevalin deve essere interrotta immediatamente. Nell’eventualità di una reazione allergica durante la somministrazione di rituximab o Zevalin, devono essere prontamente disponibili medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, quali adrenalina, antistaminici e corticosteroidi.

Reazioni mucocutanee gravi

Sono state segnalate severe reazioni a carico delle mucose e della cute, inclusa la Sindrome di Stevens-Johnson, talvolta ad esito fatale, associate a Zevalin dopo pre-trattamento con rituximab. La comparsa delle reazioni variava da giorni a mesi. Nei pazienti che mostrano una reazione mucocutanea grave il trattamento deve essere interrotto.

Contraccezione

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali circa gli effetti sulla fertilità e la funzione riproduttiva. Esiste il rischio potenziale che le radiazioni ionizzanti di Zevalin radiomarcato con [90Y] abbiano effetti tossici sulle gonadi femminili e maschili. Per la natura del composto, le donne in età fertile, così come gli uomini, devono adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Zevalin e fino a 12 mesi dopo il trattamento (vedere anche paragrafì 4.6 e 5.2).

Immunizzazione

Non sono state studiate la sicurezza e l’efficacia dell’immunizzazione con alcun vaccino, in particolare quelli virali vivi, dopo la terapia con Zevalin. A causa del rischio potenziale di infezioni virali, non è raccomandata la somministrazione di vaccini virali vivi ai pazienti recentemente trattati con Zevalin (vedere paragrafo 4.5). La potenziale limitazione della capacità di generare una risposta umorale primaria o anamnestica a qualsiasi vaccino dopo il trattamento con Zevalin deve essere tenuta in considerazione.

LNH con interessamento del SNC

Non sono disponibili dati relativi a pazienti con linfoma del SNC, in quanto tali pazienti non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, l’uso di Zevalin non è raccomandato nei pazienti con LNH e interessamento del SNC.

Stravaso

Durante l’iniezione di Zevalin è necessario uno stretto monitoraggio riguardo ad un eventuale stravaso, al fine di evitare danni tissutali da radiazioni. In presenza di segni o sintomi di stravaso, interrompere immediatamente l’infusione e continuare in un’altra vena.

Tumori maligni secondari

L’uso di Zevalin è associato a un aumento del rischio di tumori maligni secondari, tra cui leucemia mieloide acuta (LMA) e sindrome mielodisplastica (SMD) (vedere anche paragrafo 4.8).

Eccipienti

La soluzione finale di Zevalin radiomarcato con [90Y] contiene fino a 28 mg di sodio per dose, a seconda della concentrazione di radioattività. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/articoli/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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