Aloxi 500

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –   (Fonte: A.I.FA.)

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Aloxi?

Aloxi 500 microgrammi capsule molli


Aloxi 500: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Aloxi?

Ogni capsula contiene 500 microgrammi di palonosetron (come cloridrato). Eccipiente(i):

Ogni capsula contiene 14,21 milligrammi di sorbitolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Aloxi?

Capsula molle.

Capsule di gelatina molli, ovali, opache, di colore beige chiaro, con impresso il logo nero “AlO”, contenenti una soluzione limpida di colore giallastro.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Aloxi? Per quali malattie si prende Aloxi?

Aloxi è indicato negli adulti per la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Aloxi? qual è il dosaggio raccomandato di Aloxi? Quando va preso nella giornata Aloxi

Aloxi deve essere utilizzato esclusivamente prima della somministrazione della chemioterapia. Posologia

Adulti

500 microgrammi di palonosetron somministrati per via orale, circa un’ora prima dell’inizio della chemioterapia.

Anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose per gli anziani.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Aloxi nei bambini non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 e nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Compromissione epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica.

Compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose per pazienti con compromissione renale.

Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi. Modo di somministrazione

Per uso orale.

Aloxi può essere assunto con o senza cibo.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Aloxi?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Aloxi? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Aloxi?

Dal momento che palonosetron può aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con anamnesi di costipazione o segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto osservazione dopo la somministrazione. Due casi di costipazione con ritenzione fecale che ha reso necessario il ricovero ospedaliero sono stati segnalati in associazione a palonosetron

750 microgrammi.

A tutti i livelli di dosaggio testati, palonosetron non ha indotto un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QT corretto (QTc). Uno studio specifico approfondito del QT/QTc è stato condotto su volontari sani per ottenere dati definitivi a dimostrazione dell’effetto del palonosetron sul QT/QTc (vedere paragrafo 5.1).

Tuttavia, come per gli altri 5-HT3 antagonisti, è necessario essere prudenti nell’uso di palonosetron in pazienti che presentano o hanno probabilità di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT. Queste condizioni cliniche comprendono pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per prolungamento del QT, anomalie degli elettroliti, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie, disturbi della conduzione e pazienti che assumono agenti anti-aritmici o altri medicinali che comportano un prolungamento del QT o anomalie degli elettroliti. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di 5-HT3 antagonisti.

Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina con l’uso di 5-HT3 antagonisti, in monoterapia o in associazione con altri farmaci serotonergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)). Si consiglia un’opportuna osservazione dei pazienti relativamente all’esordio di sintomi simili alla sindrome da serotonina.

Aloxi non deve essere utilizzato per la prevenzione o il trattamento di nausea e vomito nei giorni successivi alla chemioterapia, se non associato alla somministrazione di un'altra chemioterapia.

Aloxi contiene sorbitolo. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale. Aloxi capsule può contenere inoltre tracce di lecitina di soia. Pertanto, i pazienti con ipersensibilità nota alle arachidi o alla soia devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare segni di reazione allergica.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Aloxi? Quali alimenti possono interferire con Aloxi?

Palonosetron viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6, con minore contributo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Sulla base di studi in vitro, palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Medicinali chemioterapici

Negli studi preclinici, palonosetron non ha inibito l’attività antitumorale dei cinque agenti chemioterapici testati (cisplatino, ciclofosfamide, citarabina, doxorubicina e mitomicina C).

Metoclopramide

In uno studio clinico, non è stata dimostrata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra un’unica dose endovenosa di palonosetron e la concentrazione allo steady-state di metoclopramide orale, che è un inibitore del CYP2D6.

Induttori e inibitori del CYP2D6

In un’analisi farmacocinetica di popolazione, è stata dimostrata l’assenza di effetti significativi sulla clearance di palonosetron, quando questo è stato somministrato in concomitanza con induttori del CYP2D6 (dexametasone e rifampicina) e inibitori del CYP2D6 (tra cui amiodarone, celecoxib, clorpromazina, cimetidina, doxorubicina, fluoxetina, aloperidolo, paroxetina, chinidina, ranitidina, ritonavir, sertralina o terbinafina).

Corticosteroidi

Palonosetron è stato somministrato senza problemi con corticosteroidi.

Farmaci serotonergici (per es. SSRI e SNRI)

Sono stati segnalati casi di sindrome da serotonina successivamente all’uso concomitante di 5-HT3 antagonisti e di altri farmaci serotonergici (compresi SSRI e SNRI).

Altri medicinali

Palonosetron è stato somministrato senza problemi con medicinali analgesici, antiemetici/antinausea, antispastici e anticolinergici.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Aloxi si può prendere in gravidanza? Aloxi si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Per Palonosetron non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti l’attraversamento della barriera placentare (vedere paragrafo 5.3). Non vi sono esperienze di somministrazione di palonosetron durante la gravidanza umana, pertanto, palonosetron non deve essere utilizzato in donne in stato di gravidanza, a meno che il medico non lo ritenga essenziale.

Allattamento

Data l’assenza di dati riguardanti l’escrezione di palonosetron nel latte materno, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.

Fertilità

Non vi sono dati riguardanti l’effetto di palonosetron sulla fertilità.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Aloxi? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Aloxi?

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Dato che palonosetron può indurre capogiro, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti quando guidano veicoli o usano macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Aloxi? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Aloxi?

In studi clinici a una dose di 500 microgrammi (totale 161 pazienti), la reazione avversa più comunemente osservata, almeno possibilmente collegata ad Aloxi, è stata cefalea (3,7 %).

Negli studi clinici, sono state osservate le seguenti reazioni avverse (RA) come possibilmente o probabilmente legate a Aloxi. Queste sono state classificate come comuni (1/100, <1/10) o non comuni (1/1.000, <1/100).

Classificazione per sistemi e organi RA comuni RA non comuni
Disturbi psichiatrici Insonnia
Patologie del sistema nervoso Cefalea
Patologie dell’occhio Gonfiore oculare
Patologie cardiache Blocco atrioventricolare di primo grado, blocco atrioventricolare di secondo grado
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea
Patologie gastrointestinali Costipazione, nausea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia
Esami diagnostici Aumento della bilirubina ematica

Nell’esperienza post-marketing, si sono verificati casi molto rari (<1/10.000) di reazioni di ipersensibilità con palonosetron soluzione iniettabile per uso endovenoso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Aloxi? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Aloxi?

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Negli studi clinici sono stati utilizzati dosaggi fino a 6 mg. Il gruppo di dosaggio più elevato ha dimostrato un’incidenza di reazioni avverse paragonabile a quella degli altri gruppi di dosaggio e non sono stati osservati effetti di correlazione dose-risposta. Nell’improbabile eventualità di sovradosaggio con Aloxi, questo deve essere trattato con terapia di supporto. Non sono stati effettuati studi sulla dialisi, tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione è improbabile che la dialisi rappresenti un trattamento efficace per il sovradosaggio con Aloxi.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Aloxi? qual è il meccanismo di azione di Aloxi?

Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea, Antagonisti della serotonina (5HT3), codice ATC: A04AA05

Palonosetron è un antagonista recettoriale selettivo ad elevata affinità per il recettore 5HT3.

In uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, su un totale di 635 pazienti destinati a sottoporsi a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena, una dose singola di 250 mcg, 500 mcg o 750 mcg di palonosetron capsule orali, somministrata un’ora prima della chemioterapia moderatamente emetogena, è stata confrontata con una dose singola di 250 mcg di Aloxi per via endovenosa, somministrata 30 minuti prima della chemioterapia. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere desametasone o placebo, in aggiunta al trattamento assegnato. La maggior parte dei pazienti dello studio era di sesso femminile (73 %), di razza bianca (69 %) e mai sottoposta a precedente chemioterapia (59 %). L’attività antiemetica è stata osservata nel corso di 0-24 ore, 24-120 ore e 0-120 ore.

L’efficacia si è basata sulla dimostrazione della non inferiorità di dosi di palonosetron per via orale, rispetto alla formulazione endovenosa approvata. I criteri di non inferiorità sono stati soddisfatti se il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 98,3 % a due code, per la differenza nei tassi di risposta completa della dose di palonosetron orale meno la formulazione endovenosa approvata, era maggiore di -15 %. Il margine di non inferiorità è stato del 15 %.

Come indicato nella Tabella 1, Aloxi capsule 500 microgrammi per via orale ha dimostrato la non inferiorità rispetto al farmaco di confronto attivo durante gli intervalli da 0 a 24 ore e da 0 a 120 ore; tuttavia, per il periodo da 24 a 120 ore, la non inferiorità non è stata dimostrata.

Sebbene non sia stata dimostrata l’efficacia comparativa di palonosetron in cicli multipli in studi clinici controllati, 217 pazienti sono stati arruolati in uno studio di sicurezza multicentrico in aperto e sono stati trattati con palonosetron capsule 750 microgrammi per 4 cicli di chemioterapia, in un totale di 654 cicli di chemioterapia. Circa il 74 % dei pazienti ha ricevuto inoltre una dose singola orale o endovenosa di desametasone, 30 minuti prima della chemioterapia. La risposta completa non è stata valutata formalmente per l’applicazione con cicli ripetuti. Tuttavia, in generale l’effetto antiemetico per l’intervallo 0-24 ore è stato simile nell’arco di tutti i cicli ripetuti consecutivi e la sicurezza generale è stata mantenuta durante tutti i cicli.

Tabella 1: Percentuale di pazientia rispondenti, per gruppo di trattamento e fase

Aloxi orale 500 microgrammi
(n= 160)
Aloxi endovenoso 250 microgrammi (n=162) Delta
% % %
Risposta completa (assenza di emesi e nessuna terapia di salvataggio) 98,3 % ICb
0–24 ore 76,3 70,4 5,9 [-6,5 %, 18,2 %]
24–120 ore 62,5 65,4 -2,9 [-16,3 %, 10,5 %]
0–120 ore 58,8 59,3 -0,5 [-14,2 %, 13,2 %]
Controllo completo (risposta completa e solo nausea lieve) valore pc
0 – 24 ore 74,4 68,5 5,9 NS
24 – 120 ore 56,3 62,3 -6,0 NS
0 – 120 ore 52,5 56,2 -3,7 NS
Assenza di nausea (Scala Likert) valore pc
0 – 24 ore 58,8 57,4 1,4 NS
24 – 120 ore 49,4 47,5 1,9 NS
0 – 120 ore 45,6 42,6 3,0 NS

a Coorte intent-to-treat

b Lo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di –15 % dimostra la non inferiorità tra Aloxi orale e il farmaco di confronto Aloxi endovenoso

c Test Chi quadrato. Livelli di significatività ad alfa 0,0167 (aggiustati per i confronti multipli).

In studi non clinici, palonosetron ha dimostrato la capacità di bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare e di prolungare la durata del potenziale d’azione. L’effetto del palonosetron sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio in doppio cieco, randomizzato, parallelo, controllato verso placebo e verso controllo positivo (moxifloxacina), in uomini e donne adulti. L’obiettivo era valutare gli effetti sull’ECG del palonosetron somministrato per via endovenosa, a dosi singole di 0,25, 0,75 o 2,25 mg, in 221 soggetti sani. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto sulla durata dell’intervallo QT/QTc, né su altri intervalli dell’ECG, a dosi fino a 2,25 mg. Non sono state rilevate variazioni clinicamente significative su frequenza cardiaca, conduzione atrioventricolare (AV) e ripolarizzazione cardiaca.

Popolazione pediatrica

Prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV):

La sicurezza e l'efficacia di palonosetron e.v. a dosi singole di 3 µg/kg e 10 µg/kg sono state esaminate nel primo studio clinico in 72 pazienti, nelle seguenti fasce d’età: da >28 giorni a 23 mesi (12 pazienti), da 2 a 11 anni (31 pazienti) e da 12 a 17 anni (29 pazienti), sottoposti a chemioterapia altamente o moderatamente emetogena. Non sono emersi problemi inerenti la sicurezza in nessuno dei due livelli posologici. La variabile di efficacia primaria è stata la percentuale di pazienti con risposta completa (CR, definita come nessun episodio emetico e nessuna terapia di salvataggio), durante le prime 24 ore dall’inizio della somministrazione della chemioterapia. L’efficacia dopo somministrazione di palonosetron 10 µg/kg, rispetto a palonosetron 3 µg/kg, è stata rispettivamente del 54,1% e 37,1%.

L’efficacia di Aloxi per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia in pazienti oncologici pediatrici è stata dimostrata in un secondo studio pivotal di non inferiorità, che ha confrontato una singola infusione endovenosa di palonosetron con un regime di ondansetron per via

e.v. In totale 493 pazienti pediatrici di età compresa tra 64 giorni e 16,9 anni, sottoposti a chemioterapia moderatamente (69,2%) o altamente (30,8%) emetogena, sono stati trattati con palonosetron 10 µg/kg (massimo 0,75 mg), palonosetron 20 µg/kg (massimo 1,5 mg) o ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, dose totale massima 32 mg) 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia emetogena durante il Ciclo 1. In tutti i gruppi di trattamento, la maggior parte dei pazienti era già stata sottoposta a precedente chemioterapia (78,5%). Le chemioterapie emetogene somministrate comprendevano doxorubicina, ciclofosfamide (< 1500 mg/m2), ifosfamide, cisplatino, dactinomicina, carboplatino e daunorubicina. Corticosteroidi adiuvanti, incluso desametasone, sono stati somministrati con la chemioterapia nel 55% dei pazienti. L’endpoint primario di efficacia era la risposta completa nella fase acuta del primo ciclo di chemioterapia, definita come assenza di vomito, assenza di conati di vomito e nessuna terapia di salvataggio nelle prime 24 ore dall’inizio della chemioterapia. L’efficacia è stata stabilita sulla base della dimostrazione della non inferiorità di palonosetron per via endovenosa, rispetto a ondansetron per via endovenosa. I criteri di non inferiorità erano soddisfatti se il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 97,5%, per la differenza nei tassi di risposta completa di palonosetron per via endovenosa meno ondansetron per via endovenosa, era maggiore di -15%. Nei gruppi palonosetron 10 µg/kg, 20 µg/kg e ondansetron, la percentuale di pazienti con CR0-24h è stata del 54,2%, 59,4% e 58,6%. Poiché l’intervallo di confidenza al 97,5% (test di Mantel-Haenszel aggiustato per lo strato) della differenza nella CR0-24h tra palonosetron 20 µg/kg e ondansetron era [-11,7%, 12,4%], la dose di palonosetron di 20 µg/kg ha dimostrato la non inferiorità rispetto a ondansetron.

Anche se questo studio ha dimostrato che i pazienti pediatrici richiedono una dose di palonosetron più elevata rispetto agli adulti per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia, il profilo di sicurezza è coerente con quello accertato negli adulti (vedere paragrafo). Le informazioni di farmacocinetica sono fornite nel paragrafo 5.2.

Prevenzione di nausea e vomito post-operatori (post operative nausea and vomiting, PONV): Sono stati condotti due studi clinici pediatrici. La sicurezza e l'efficacia di palonosetron e.v. a dosi singole di 1 µg/kg e 3 µg/kg sono state confrontate nel primo studio clinico in 150 pazienti, nelle

seguenti fasce d’età: da >28 giorni a 23 mesi (7 pazienti), da 2 a 11 anni (96 pazienti) e da 12 a 16 anni (47 pazienti), sottoposti a intervento chirurgico in elezione. Non sono emersi problemi inerenti la sicurezza in nessuno dei gruppi di trattamento. La percentuale di pazienti senza emesi durante le 0-72 ore post-operatorie è stata simile dopo la somministrazione di palonosetron 1 µg/kg e 3 µg/kg (88% vs 84%).

Il secondo studio clinico pediatrico era uno studio di non inferiorità multicentrico, in doppio cieco, double-dummy, randomizzato, a gruppi paralleli, con controllo attivo, a dose singola, che ha confrontato palonosetron e.v. (1 µg/kg, max 0,075 mg) rispetto a ondansetron e.v. Hanno partecipato in totale 670 pazienti chirurgici pediatrici, di età compresa tra 30 giorni e 16,9 anni. L’endpoint primario di efficacia, la risposta completa (CR: assenza di vomito, assenza di conati di vomito e

nessuna terapia di salvataggio) durante le prime 24 ore post-operatorie è stato raggiunto nel 78,2% dei pazienti del gruppo palonosetron e nell’82,7% dei pazienti del gruppo ondansetron. Dato il margine di non inferiorità pre-specificato di -10%, l’intervallo di confidenza di non inferiorità statistica secondo il test di Mantel-Haenszel aggiustato per lo strato per la differenza nell’endpoint primario, la risposta completa (CR), è stato [-10,5, 1,7%]; pertanto, la non inferiorità non è stata dimostrata. Non sono emersi problemi inerenti alla sicurezza in nessuno dei gruppi di trattamento.

Per informazioni sull’uso pediatrico vedere paragrafo 4.2.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Aloxi? Per quanto tempo rimane nell'organismo Aloxi? In quanto tempo Aloxi viene eliminato dall'organismo?

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, il palonosetron è ben assorbito, con una biodisponibilità assoluta fino al 97 %. Dopo dosi orali singole utilizzando una soluzione tamponata, le concentrazioni massime (Cmax) medie e l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC0-) sono state generalmente proporzionali alla dose, nel range di dosaggio da 3,0 a 80 g/kg in soggetti sani.

In 36 soggetti sani di sesso maschile e femminile, trattati con una dose orale singola di palonosetron capsule 500 microgrammi, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di palonosetron è stata di 0,81

± 0,17 ng/ml (media ± DS) e il tempo alla concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,1 ± 1,7 ore. Nei

soggetti di sesso femminile (n=18), l’AUC media è stata del 35 % più elevata, mentre la Cmax media è risultata del 26 % superiore rispetto ai soggetti di sesso maschile (n=18).

In 12 pazienti oncologici, trattati con una dose orale singola di palonosetron capsule 500 microgrammi un’ora prima della chemioterapia, la Cmax è stata di 0,93 ± 0,34 ng/ml, mentre il Tmax è stato di 5,1 ± 5,9 ore. L’AUC è stata del 30 % più elevata nei pazienti oncologici rispetto ai soggetti sani.

Un pasto ad elevato contenuto di grassi non ha influito sulla Cmax e sull’AUC del palonosetron orale. Pertanto, le capsule di Aloxi possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Palonosetron alla dose raccomandata è ampiamente distribuito nell’organismo, con un volume di distribuzione di circa 6,9-7,9 l/kg. Palonosetron si lega per circa il 62 % alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Palonosetron viene eliminato per una duplice via, circa il 40 % viene eliminato per via renale e circa il 50 % viene metabolizzato a formare due metaboliti primari, che presentano meno dell’1 % dell’attività antagonista del recettore 5HT3 di palonosetron. Gli studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che il CYP2D6 e, in misura minore, gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 sono coinvolti nel metabolismo del palonosetron. Tuttavia, i parametri farmacocinetici clinici non differiscono in misura significativa tra metabolizzatori lenti (PM) e rapidi (EM) dei substrati del CYP2D6. Palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose orale singola di 750 microgrammi di [14C]-palonosetron a sei soggetti sani, dall’85 % al 93 % della radioattività totale è stata escreta nelle urine, e il 5 %-8 % è stato eliminato nelle feci. La quantità di palonosetron immodificato escreto nelle urine ha rappresentato circa il 40 % della dose somministrata. In soggetti sani trattati con palonosetron capsule

500 microgrammi, l’emivita di eliminazione terminale (t½) di palonosetron è stata di 37 ± 12 ore (media ± DS), e nei pazienti oncologici il t½ è stato di 48 ± 19 ore. Dopo una dose singola di circa 0,75 mg di palonosetron per via endovenosa, la clearance corporea totale del palonosetron nei soggetti sani è stata di 160 ± 35 ml/h/kg (media ± DS), mentre la clearance renale è stata di 66,5 ±

18,2 ml/h/kg.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Anziani

L’età non influisce sulla farmacocinetica di palonosetron. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Sesso

Il sesso non influisce sulla farmacocinetica di palonosetron. Non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso.

Pazienti pediatrici

I dati di farmacocinetica per Aloxi e.v. in dose singola sono stati ottenuti da un sottoinsieme di pazienti oncologici pediatrici (n=280), trattati con 10 µg/kg o 20 µg/kg. Quando la dose è stata incrementata da 10 µg/kg a 20 µg/kg, si è osservato un aumento proporzionale alla dose dell’AUC media. Dopo l’infusione endovenosa in dose singola di Aloxi 20 µg/kg, il picco di concentrazione plasmatica (CT) riportato al termine dell’infusione di 15 minuti era altamente variabile in tutte le fasce d’età e tendeva a essere inferiore nei pazienti < 6 anni di età, rispetto ai pazienti pediatrici di età superiore. L’emivita mediana è stata di 29,5 ore nelle fasce d’età complessive e variava da circa 20 a 30 ore tra le fasce d’età, dopo la somministrazione di 20 µg/kg.

La clearance corporea totale (l/h/kg) nei pazienti da 12 a 17 anni è risultata simile a quella osservata nei pazienti adulti sani. Non vi sono differenze evidenti nel volume di distribuzione espresso in l/kg.

Tabella 2: Parametri di farmacocinetica nei pazienti oncologici pediatrici dopo infusione endovenosa di Aloxi a una dose di 20 µg/kg nell’arco di 15 min e nei pazienti oncologici adulti trattati con dosi di 3 e 10 µg/kg di palonosetron per bolo endovenoso.

Pazienti oncologici pediatricia Pazienti oncologici adultib
< 2 anni da 2 a
< 6 anni
da 6 a
< 12
anni
da 12 a
< 17 anni
3,0
g/kg
10 g/kg
N=3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=5
AUC0-∞, h·µg/l 69,0
(49,5)
103,5
(40,4)
98,7
(47,7)
124,5
(19,1)
35,8
(20,9)
81,8
(23,9)
t½, ore 24,0 28 23,3 30,5 56,4
(5,81)
49,8
(14,4)
N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=5
Clearance c, l/h/kg 0,31
(34,7)
0,23
(51,3)
0,19
(46,8)
0,16
(27,8)
0,10
(0,04)
0,13
(0,05)
Volume di distribuzione c, d, l/kg 6,08
(36,5)
5,29
(57,8)
6,26
(40,0)
6,20
(29,0)
7,91
(2,53)
9,56
(4,21)

a Parametri di farmacocinetica espressi come media geometrica (CV), eccetto per T½ che rappresenta valori mediani.

b Parametri di farmacocinetica espressi come media aritmetica (DS)

c Clearance e volume di distribuzione nei pazienti pediatrici sono stati calcolati con aggiustamento per il peso dai

gruppi trattati con dose di 10 g/kg e di 20 g/kg combinati. Negli adulti, i diversi livelli di dose sono indicati nel titolo della colonna.

d Vss è riportato per i pazienti oncologici pediatrici, mentre Vz è riportato per i pazienti oncologici adulti.

Compromissione renale

Una compromissione renale lieve-moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. Una compromissione renale grave riduce la clearance renale, tuttavia la clearance totale dell’organismo in questi pazienti è simile a quella dei soggetti sani. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti emodializzati.

Compromissione epatica

La compromissione epatica non influisce significativamente sulla clearance totale dell’organismo di palonosetron rispetto ai soggetti sani. Anche se l’emivita terminale di eliminazione e l’esposizione sistemica media del palonosetron risultano aumentate nei soggetti con compromissione epatica grave, ciò non richiede una riduzione della dose.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Aloxi è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Gli studi preclinici indicano che il palonosetron, solo a concentrazioni molto elevate, può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti l’attraversamento della barriera placentare (vedere paragrafo 4.6).

Palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (in cui ciascuna dose produce almeno 15 volte l’esposizione terapeutica umana) applicate giornalmente per due anni hanno causato un aumento del tasso di tumori epatici, neoplasie endocrine (in tiroide, ipofisi, pancreas, midollare del surrene) e tumori cutanei nei ratti ma non nei topi.

I meccanismi di base non sono pienamente compresi, ma date le dosi elevate impiegate e dal momento che Aloxi è destinato all’applicazione singola nell’uomo, questi risultati sono ritenuti di scarsa rilevanza clinica.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Aloxi? Aloxi contiene lattosio o glutine?

Contenuto della capsula:

Mono/digliceridi dell’acido caprilico-caprico Poliglicerolo oleato

Glicerolo Acqua depurata

Butilidrossianisolo (BHA)

Involucro della capsula: Gelatina

Sorbitolo (E420) Glicerolo

Titanio biossido (E171)

Inchiostro per la stampa: Ossido di ferro nero (E172) Acetato di polivinile ftalato

Macrogol 400


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Aloxi può essere mischiato ad altri farmaci?

Non pertinente.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Aloxi?

4 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Aloxi va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Aloxi entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Aloxi?

Blister in poliammide/alluminio/PVC contenente una o cinque capsule molli. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Aloxi? Dopo averlo aperto, come conservo Aloxi? Come va smaltito Aloxi correttamente?

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Aloxi?

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited Damastown

Mulhuddart Dublino 15 Irlanda


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Aloxi?

EU/1/04/306/002 EU/1/04/306/003


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Aloxi? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Aloxi?

Data della prima autorizzazione: 22 marzo 2005 Data del rinnovo più recente: 23 marzo 2010


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Aloxi?

2001


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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