Abasaglar: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Abasaglar (Insulina Glargine): sicurezza e modo d’azione

Abasaglar (Insulina Glargine) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Trattamento del diabete mellito in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di etร .

Abasaglar: come funziona?

Ma come funziona Abasaglar? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Abasaglar

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, insuline ed analoghi per iniezione, ad azione lenta. Codice ATC: A10AE04.

ABASAGLAR รจ un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web dellโ€™Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu.

Meccanismo dโ€™azione

Lโ€™insulina glargine รจ un analogo dell’insulina umana con bassa solubilitร  a pH neutro. รˆ completamente solubile al pH acido (pH 4) della soluzione iniettabile di ABASAGLAR. Dopo essere stata iniettata nel tessuto sottocutaneo, la soluzione acida viene neutralizzata e dร  luogo alla formazione di microprecipitati dai quali sono continuamente liberate piccole quantitร  di insulina glargine. Questo processo assicura un profilo di concentrazione/durata uniforme, senza picchi, prevedibile e con una durata di azione prolungata.

L’insulina glargine รจ metabolizzata in 2 metaboliti attivi M1 e M2 (vedere paragrafo 5.2).

Legame ai recettori insulinici

Studi in vitro indicano che l’affinitร  dell’insulina glargine e dei suoi metaboliti M1 e M2 per il recettore umano dell’insulina รจ simile a quella dell’insulina umana.

Legame al recettore IGF-1: l’affinitร  dell’insulina glargine per il recettore IGF-1 umano รจ circa 5-8 volte maggiore rispetto a quella dell’insulina umana (ma circa 70-80 volte inferiore a quella dell’IGF- 1), mentre M1 e M2 si legano al recettore IGF-1 con un’affinitร  leggermente inferiore rispetto all’insulina umana.

La concentrazione totale di insulina (insulina glargine e i suoi metaboliti) riscontrata in pazienti con diabete di tipo 1 era marcatamente inferiore a quella che sarebbe richiesta per una occupazione del recettore IGF-1 tale da avere un effetto semimassimale e la conseguente attivazione della via mitogenica-proliferativa da parte dal recettore IGF-1. Concentrazioni fisiologiche di IGF-1 endogeno possono attivare la via mitogenica-proliferativa; tuttavia le concentrazioni terapeutiche trovate durante la terapia insulinica, inclusa la terapia con ABASAGLAR, sono notevolmente inferiori alle concentrazioni farmacologiche richieste per attivare la via dell’IGF-1.

Effetti farmacodinamici

L’attivitร  principale dell’insulina, inclusa l’insulina glargine, รจ la regolazione del metabolismo del glucosio. L’insulina ed i suoi analoghi abbassano i livelli di glucosio ematico mediante stimolazione dell’assunzione periferica di glucosio, specialmente dai muscoli scheletrici e dal tessuto adiposo e mediante inibizione della produzione di glucosio epatico. L’insulina inibisce la lipolisi negli adipociti e la proteolisi e aumenta la sintesi proteica.

Gli studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che l’insulina glargine per via endovenosa e l’insulina umana sono equipotenti quando vengono somministrate alle stesse dosi. Come in tutti i trattamenti insulinici, la durata d’azione dell’insulina glargine puรฒ essere influenzata dall’esercizio fisico e da altre variabili.

In studi con clamp euglicemico in soggetti sani o in pazienti affetti da diabete di tipo 1, l’inizio dell’attivitร  dell’insulina glargine somministrata per via sottocutanea era piรน lento di quello dell’insulina NPH umana, inoltre, il suo effetto era uniforme e senza alcun picco e la durata del suo effetto era prolungata.

Il grafico seguente mostra i risultati ottenuti da uno studio su pazienti:

Grafico 1: profilo dโ€™azione in pazienti con diabete di tipo 1

*determinata come quantitร  di glucosio infusa per mantenere costanti i livelli di glucosio plasmatico (valori medi per ora).

La durata d’azione piรน lunga dell’insulina glargine sottocutanea รจ direttamente correlata con la sua piรน lenta velocitร  di assorbimento e giustifica la somministrazione di una sola dose giornaliera. Il profilo temporale dell’azione dell’insulina e dei suoi analoghi quali l’insulina glargine puรฒ variare in maniera considerevole in individui diversi o in uno stesso individuo.

In uno studio clinico i sintomi dell’ipoglicemia o le risposte all’ormone contro-regolatore sono risultati simili dopo somministrazione endovenosa di insulina glargine e insulina umana sia in volontari sani che in pazienti con diabete di tipo 1.

Efficacia e sicurezza clinica

Negli studi clinici, gli anticorpi che mostravano reazioni crociate con l’insulina umana e con l’insulina glargine sono stati osservati con la stessa frequenza nei gruppi trattati con insulina NPH e in quelli trattati con insulina glargine.

Gli effetti di insulina glargine (una volta al giorno) sulla retinopatia diabetica sono stati valutati in uno studio in aperto di 5 anni controllato con NPH (NPH somministrata 2 volte al giorno) in 1.024 pazienti con diabete di tipo II in cui la progressione della retinopatia di 3 o piรน step nella scala dell’Early Tretament Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) รจ stata valutata con fotografia del fundus. Non sono state viste differenze significative nella progressione della retinopatia diabetica con insulina glargine rispetto a insulina NPH.

Lo studio Origin (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) รจ uno studio multicentrico, randomizzato, con disegno fattoriale 2×2 condotto in 12.537 soggetti ad alto rischio cardiovascolare (CV) con alterata glicemia a digiuno (IGF) o ridotta tolleranza al glucosio (IGT) (12% dei partecipanti) o diabete mellito di tipo 2 trattato con ? 1 agente antidiabetico orale (88% dei partecipanti). I soggetti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con insulina glargine (n=6.264), titolata per raggiungere una glicemia a digiuno (FPG) ? 95 mg/dL (5,3 mM/L), o a terapia standard (n=6.273).

Il primo outcome co-primario di efficacia era il tempo alla prima occorrenza di morte CV, infarto miocardico non fatale (IM), o ictus non fatale, e il secondo outcome co-primario di efficacia era il

tempo alla prima occorrenza di uno qualsiasi degli eventi primari, o una procedura di rivascolarizzazione (coronarica, carotidea o periferica), o una ospedalizzazione per scompenso cardiaco.

Gli end-point secondari includevano mortalitร  per tutte le cause e un risultato composito microvascolare.

Insulina glargine non ha modificato il rischio relativo di malattia CV e mortalitร  CV rispetto alla terapia standard. Non si sono evidenziate differenze fra insulina glargine e terapia standard per quanto riguarda i due outcome co-primari; per ogni end point componente, ivi inclusi i suddetti outcome; per mortalitร  per tutte le cause; o per lโ€™outcome composito microvascolare.

La dose media di insulina glargine alla fine dello studio era di 0,42 U/kg. Allโ€™ingresso nello studio, i soggetti avevano un valore mediano di HbA1c di 6,4% e valori mediani di HbA1c durante il trattamento compresi fra 5,9 e 6,4% nel gruppo insulina glargine, e compresi fra 6,2% e 6,6% nel gruppo terapia standard durante tutto il periodo di follow-up. I tassi di ipoglicemia severa (soggetti interessati dallโ€™evento per 100 anni-persona di esposizione) erano 1,05 nel gruppo insulina glargine e 0,30 nel gruppo terapia standard, e i tassi di ipoglicemia non severa confermata erano 7,71 nel gruppo insulina glargine e 2,44 nel gruppo terapia standard. Durante questo studio durato 6 anni, il 42% dei soggetti nel gruppo insulina glargine non ha manifestato alcun episodio ipoglicemico.

Allโ€™ultima visita durante il trattamento si รจ rilevato, rispetto al basale, un aumento medio del peso corporeo di 1,4 kg nel gruppo insulina glargine e una diminuzione media di 0,8 kg nel gruppo terapia standard.

Popolazione pediatrica

In uno studio clinico randomizzato controllato, pazienti pediatrici (etร  da 6 a 15 anni) con diabete di tipo I (n = 349) sono stati trattati per 28 settimane con un regime insulinico bolo-basale in cui prima di ogni pasto veniva usata insulina umana regolare. Insulina glargine รจ stata somministrata una volta al giorno prima di andare a letto e l’insulina umana NPH รจ stata somministrata una o due volte al giorno. In entrambi i gruppi di trattamento sono stati osservati effetti simili sull’emoglobina glicata e sull’incidenza di ipoglicemia sintomatica; tuttavia la glicemia a digiuno รจ diminuita maggiormente rispetto alla baseline nel gruppo insulina glargine rispetto al gruppo NPH. Inoltre si sono verificati meno episodi di ipoglicemia severa nel gruppo insulina glargine. 143 pazienti trattati con insulina glargine nello studio hanno continuato il trattamento con insulina glargine in uno studio di estensione non controllato con una durata media di follow-up di 2 anni. Non sono stati visti segnali di allerta riguardanti la sicurezza durante questo trattamento esteso con insulina glargine.

ร‰ stato anche condotto uno studio crossover di confronto fra insulina glargine piรน insulina lispro verso NPH piรน insulina umana regolare (ciascun trattamento somministrato per 16 settimane in ordine casuale) in 26 adolescenti con diabete di tipo I di etร  fra 12 e 18 anni. Come nello studio pediatrico descritto sopra, la riduzione della glicemia a digiuno rispetto al basale รจ stata maggiore nel gruppo insulina glargine rispetto al gruppo insulina NPH.

I cambiamenti di HbA1c rispetto al basale sono stati simili nei due gruppi di trattamento; tuttavia i valori di glicemia registrati durante la notte sono stati significativamente maggiori nel gruppo insulina glargine / lispro che nel al gruppo NPH / insulina regolare, con un nadir medio di 5,4 mM rispetto a 4,1 mM. Corrispondentemente, l’incidenza di ipoglicemia notturna รจ stata del 32 % nel gruppo insulina glargine / lispro rispetto al 52 % nel gruppo NPH / insulina regolare.

รˆ stato condotto uno studio di 24 settimane, a gruppi paralleli, in 125 bambini con diabete mellito di tipo I di etร  compresa fra 2 e 6 anni, di confronto fra insulina glargine somministrata 1 volta al giorno al mattino verso NPH somministrata una o due volte al giorno come insulina basale. Entrambi i gruppi hanno ricevuto un bolo di insulina prima dei pasti. L’obiettivo primario di dimostrare la non inferioritร  di insulina glargine rispetto a NPH in tutte le ipoglicemie non รจ stato raggiunto e vi รจ stata una tendenza ad un aumento di eventi ipoglicemici con insulina glargine [rapporto di frequenza insulina glargine: NPH (I.C. 95%) = 1,18 (0,97-1,44)]. L’emoglobina glicata e la variabilitร  della glicemia

erano paragonabili nei due gruppi. In questo studio non sono stati osservati nuovi segnali relativi alla sicurezza.


Abasaglar: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Abasaglar, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Abasaglar

Assorbimento

Nei soggetti sani e nei pazienti diabetici le concentrazioni sieriche di insulina indicavano un assorbimento piรน lento e molto piรน prolungato e mostravano la mancanza di un picco dopo iniezione sottocutanea di insulina glargine rispetto all’insulina umana NPH. Le concentrazioni erano quindi conformi al profilo temporale dell’attivitร  farmacodinamica dell’insulina glargine. Il grafico 1 sopra riportato mostra i profili temporali dell’attivitร  dell’insulina glargine e dell’insulina NPH.

Insulina glargine somministrata per via iniettiva una volta al giorno raggiungerร  i livelli di steady state in 2-4 giorni dopo la prima dose.

Biotrasformazione

Dopo iniezione sottocutanea in pazienti diabetici, l’insulina glargine รจ metabolizzata rapidamente al terminale carbossilico della catena Beta, con formazione dei due metaboliti attivi M1 (21A-Gly- insulina) e M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulina). Nel plasma, il principale composto circolante รจ il metabolita M1. L’esposizione a M1 aumenta all’aumentare della dose di insulina glargine somministrata.

I dati di farmacocinetica e farmacodinamica indicano che l’effetto dell’iniezione sottocutanea di insulina glargine รจ dovuto principalmente all’esposizione a M1. L’insulina glargine e il metabolita M2 non erano misurabili nella grande maggioranza dei soggetti e, quando misurabili, la loro concentrazione era indipendente dalla dose di insulina glargine somministrata.

Eliminazione

Se somministrate per via endovenosa, l’emivita di eliminazione dell’insulina glargine e dell’insulina umana sono risultate comparabili.

Popolazione speciale

Negli studi clinici l’analisi dei sottogruppi in base all’etร  ed al sesso non ha mostrato alcuna differenza nella sicurezza ed efficacia nei pazienti trattati con insulina glargine rispetto all’intera popolazione dello studio.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica nei bambini di etร  compresa fra 2 e 6 anni con diabete mellito di tipo I รจ stata valutata in uno studio clinico (vedere paragrafo 5.1). Le concentrazioni plasmatiche minime di insulina glargine e dei suoi principali metaboliti M1 e M2 sono state misurate nei bambini trattati con insulina glargine, e hanno mostrato un andamento delle concentrazioni plasmatiche simile agli adulti, senza evidenza di accumulo di insulina glargine o dei suoi metaboliti con la somministrazione cronica.


Abasaglar: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Abasaglar agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Abasaglar รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Abasaglar: dati sulla sicurezza

I dati non clinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicitร  per somministrazioni ripetute, genotossicitร , potenziale cancerogeno, tossicitร  riproduttiva.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Abasaglar: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Abasaglar

Abasaglar: interazioni

La somministrazione concomitante di alcune sostanze influenza il metabolismo del glucosio e puรฒ richiedere un aggiustamento della dose di insulina glargine.

Le sostanze che possono aumentare l’effetto ipoglicemizzante e la suscettibilitร  all’ipoglicemia includono medicinali antidiabetici orali, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori della monoamino-ossidasi (MAO), pentossifillina, propoxifene, salicilati, analoghi della somatostatina e antibiotici sulfonamidi.

Le sostanze che possono ridurre l’effetto ipoglicemizzante includono corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, estrogeni, progestinici, derivati della fenotiazina, somatotropina, medicinali simpaticomimetici (ad esempio epinefrina [adrenalina], salbutamolo, terbutalina), ormoni tiroidei, medicinali antipsicotici atipici (ad esempio clozapina e olanzapina) e inibitori della proteasi.

Beta-bloccanti, clonidina, sali di litio o alcool possono potenziare o ridurre l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina. La pentamidina puรฒ causare ipoglicemia, che talvolta puรฒ essere seguita da iperglicemia.

Inoltre, sotto l’effetto di medicinali simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni di contro-regolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.


Abasaglar: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Abasaglar: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

La capacitร  del paziente di concentrarsi e di reagire puรฒ risultare compromessa dall’ipoglicemia o dall’iperglicemia o, ad esempio, come conseguenza dell’alterazione visiva. Questo puรฒ tradursi in una situazione di rischio laddove la suddetta capacitร  risulti di particolare importanza (ad esempio alla guida di veicoli o nell’uso di macchinari).

Si deve consigliare ai pazienti di adottare le precauzioni necessarie ad evitare l’ipoglicemia mentre guidano. Questa attenzione รจ particolarmente importante per coloro nei quali risulta ridotta o del tutto assente la percezione dei segni premonitori dell’insorgenza di uno stato ipoglicemico o che sono soggetti a frequenti episodi ipoglicemici. รˆ quindi necessario considerare se in tali circostanze sia opportuno mettersi alla guida o utilizzare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco