Aceplus (Captopril + Idroclorotiazide): sicurezza e modo d’azione
Aceplus (Captopril + Idroclorotiazide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’ipertensione essenziale.
Questa combinazione fissa è indicata per i pazienti la cui pressione sanguigna non sia adeguatamente controllata con captopril da solo o con idroclorotiazide da sola.
Aceplus: come funziona?
Ma come funziona Aceplus? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Aceplus
Categoria farmacoterapeutica: ACE (Enzima di conversione dell’Angiotensina)- Inibitori, associazioni, codice ATC: C09BA01.
Aceplus è un’associazione di un ACE-Inibitore, il captopril, e un antipertensivo diuretico, l’idroclorotiazide. La combinazione di questi principi attivi ha un effetto antipertensivo addittivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto ai singoli componenti.
– Il captopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) che inibisce l’ACE, l’enzima coinvolto nella conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, un vasocostrittore che stimola inoltre la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenale.
Questa inibizione porta a:
una riduzione della secrezione di aldosterone,
un aumento dell’attività reninica plasmatica, dal momento che l’aldosterone non esercita il suo stimolo negativo,
una caduta delle resistenze periferiche totali (con un effetto preferenziale su muscoli e reni) che non è accompagnato da ritenzione idrica e di sodio o da tachicardia riflessa nel trattamento a lungo termine.
Il captopril inoltre espleta un effetto antipertensivo nei soggetti con concentrazioni plasmatiche di renina basse o normali.
Il captopril è efficace in tutti gli stadi dell’ipertensione, lieve, moderata o grave. Si osserva una riduzione della pressione arteriosa sisto-diastolica sia in posizione supina che eretta.
Dopo una singola dose, l’effetto antipertensivo si manifesta in 15 minuti e raggiunge il suo massimo tra 60 e 90 minuti dopo la somministrazione del farmaco. La durata d’azione è dose dipendente e varia tra 6 e 12 ore.
La pressione arteriosa si normalizza (diastolica in posizione seduta 90 mmHg) tra due settimane e un mese di trattamento e il farmaco mantiene la sua efficacia nel corso del tempo. I pazienti sono classificati come responder se la diastolica in posizione seduta diminuisce del 10% o più rispetto ai livelli pretrattamento.
In caso di interruzione del trattamento non si manifesta ipertensione di rimbalzo (rebound).
Il trattamento dell’ipertensione con captopril porta ad un aumento della compliance arteriosa, un aumento del flusso renale senza caduta del filtrato glomerulare, e una diminuzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra.
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico che agisce inibendo il riassorbimento del sodio nel segmento di diluizione corticale dei tubuli renali. Aumenta l’escrezione di sodio e cloro nelle urine e, in minor grado, l’escrezione di potassio e magnesio, aumentando di conseguenza la portata urinaria ed esercitando un effetto antipertensivo.
Il tempo di comparsa dell’attività diuretica è di circa 2 ore. L’attività diuretica raggiunge il massimo dopo 4 ore e si mantiene da 6 a 12
aumentare il dosaggio al di sopra di quanto consigliato è inutile e spesso rende manifeste le reazioni avverse.
La somministrazione contemporanea di captopril e idroclorotiazide in corso di studi clinici ha portato a maggiori diminuzioni della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione dei singoli componenti.
La somministrazione di captopril inibisce il sistema renina angiotensina aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall’idroclorotiazide.
La combinazione di un ACE-Inibitore con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico e rende più basso il rischio di ipopotassiemia provocato dal solo diuretico.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE- inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo
2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’ angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascualr and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Aceplus: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Aceplus, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Aceplus
Il captopril è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni sieriche si raggiungono dopo circa un’ora. L’assorbimento minimo è mediamente del 75%. Le
circolante si lega alle proteine plasmatiche. L’emivita apparente di eliminazione del captopril immodificato nel sangue è di circa 2 ore. Più del 95% della dose assorbita viene eliminata nelle urine entro 24 ore; il 40-50% è farmaco immodificato e il rimanente è costituito da metaboliti inattivi sotto forma di disulfidi (captopril disulfide e captopril cisteina disulfide). Una disfunzione renale può produrre accumulo del farmaco.
Studi negli animali indicano che il captopril non attraversa la barriera ematoencefalica in misura significativa.
L’assorbimento orale dell’idroclorotiazide è relativamente rapido. L’emivita media plasmatica in individui a digiuno è stata indicata in 5-15 ore. L’idroclorotiazide è eliminata rapidamente dal rene ed escreta immodificata (95%) nelle urine.
Allattamento
In uno studio di dodici donne che hanno assunto 100 mg di captopril orale 3 volte al giorno, il livello del picco medio nel latte è stato 4,7?g/l ed è stato rilevato 3,8 ore dopo l’assunzione della dose. In base a questi dati, il massimo dosaggio giornaliero che un neonato allattato al seno può ricevere è meno dello 0,002% del dosaggio giornaliero materno.
Aceplus: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Aceplus agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Aceplus è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Aceplus: dati sulla sicurezza
Studi sugli animali, effettuati durante l’organogenesi, con captopril e/o idroclorotiazide non hanno mostrato alcun effetto teratogeno ma il captopril ha mostrato tossicità fetale in molte specie inclusi: mortalità fetale nel corso dell’ultimo periodo della gravidanza, ritardo della crescita e mortalità post-natale nel ratto.
I dati preclinici non rivelano altri specifici pericoli per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità a dosi ripetute, di genotossicità e carcinogenicità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Aceplus: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Aceplus
Aceplus: interazioni
CAPTOPRIL
Inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus)
I pazienti che assumono una terapia con inibitori di mTOR possono essere esposti a un maggiore rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Diuretici risparmiatori di potassio o supplementi del potassio: gli ACE-Inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dal diuretico. I diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, triamterene o amiloride), supplementi di potassio, sostituti salini contenenti potassio possono portare ad un incremento della potassiemia. Se l’uso concomitante è indicato a causa di una manifesta ipopotassiemia, devono essere usati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)
rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).
Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa): un precedente trattamento con alte dosi di diuretici può portare ad una deplezione di volume e al rischio di ipotensione al momento di iniziare la terapia con captopril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dalla sospensione del diuretico, da un aumento del volume o dall’introito di sale, o iniziando la terapia con basse dosi di captopril.
Tuttavia, in studi specifici con idroclorotiazide o furosemide, non sono state osservate interazioni farmacologiche di significato clinico.
Altri antipertensivi: il captopril è stato somministrato con sicurezza insieme ad altri antipertensivi di comune impiego (beta-bloccanti e calcio-antagonisti a lunga durata d’azione). L’uso concomitante di questi farmaci può aumentare gli effetti ipotensivi del captopril.
Il trattamento con nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, dovrebbe essere impiegato con cautela.
Agenti alfa bloccanti: l’uso concomitante di agenti alfa bloccanti può aumentare l’effetto antipertensivo del captopril ed aumentare il rischio di ipotensione ortostatica. Trattamento dell’infarto acuto del miocardio: captopril può essere usato insieme ad acido acetilsalicilico (ai dosaggi cardiologici), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati in pazienti con infarto del miocardio.
Antidepressivi triciclici/Antipsicotici: gli ACE-Inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni antidepressivi triciclici ed antipsicotici (vedere paragrafo 4.4). Si può manifestare ipotensione posturale.
Allopurinolo, procainamide, citostatici o agenti immunosoppressivi: la contemporanea somministrazione di ACE-Inibitori può portare ad un maggior rischio di leucopenia specialmente quando questi ultimi vengono utilizzati in dosi più elevate di quelle normalmente raccomandate.
Simpaticomimetici: possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-Inibitori; i pazienti devono essere controllati con attenzione.
Antidiabetici: studi farmacologici hanno dimostrato che gli ACE- Inibitori, compreso il captopril, possono potenziare gli effetti ipoglicemizzanti dell’insulina e degli antidiabetici orali come la sulfonilurea nei diabetici. Nel caso in cui questa interazione molto rara si dovesse verificare, può essere necessario ridurre la dose dell’antidiabetico durante il trattamento simultaneo con ACE-Inibitori. Antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren: i dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
intensificare lo squilibrio elettrolitico, particolarmente l’ipopotassiemia.
Sali di calcio: in caso di somministrazione contemporanea con diuretici tiazidici, si manifestano livelli aumentati di calcemia in conseguenza di una ridotta escrezione.
Glicosidi cardiaci: l’ipopotassiemia indotta dai diuretici aumenta la possibilità di intossicazione digitalica.
Colestiramina e colestipol: possono ritardare o diminuire l’assorbimento dell’idroclorotiazide. I diuretici derivati dalla sulfonamide devono essere somministrati almeno un’ora prima o da quattro a sei ore dopo questi farmaci.
Rilassanti muscolari non-depolarizzanti (ad es. tubocurarina cloridrato): gli effetti di queste sostanze possono essere potenziati dall’idroclorotiazide.
Medicinali associati a torsione di punta: a causa del rischio di ipopotassiemia, si deve usare cautela nella co-somministrazione di Aceplus con medicinali associati a torsione di punta, quali alcuni antiaritmici, antipsicotici ed altri medicinali noti per indurre torsione di punta.
Carbamazepina: la co-somministrazione di carbamazepina ed idroclorotiazide è stata associata al rischio di iposodiemia sintomatica. Durante la co-somministrazione devono essere controllati gli elettroliti. Se possibile, deve essere utilizzato un diuretico appartenente ad un’altra classe.
COMBINAZIONE CAPTOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE
Litio: aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità da litio sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-Inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio e potenziare il già elevato rischio di tossicità da litio con ACE-Inibitori. La combinazione di captopril ed idroclorotiazide con litio non è pertanto raccomandata ed un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio deve essere effettuato nel caso in cui la combinazione risulti necessaria.
Antinfiammatori non steroidei: è stato descritto che i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e gli ACE-Inibitori esercitano un effetto additivo nel determinare l’aumento del potassio sierico, mentre la funzione renale può diminuire. Questi effetti sono, in linea di principio, reversibili.
Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, in particolare in pazienti con funzionalità renale compromessa come gli anziani o i pazienti disidratati. La somministrazione cronica di FANS può ridurre gli effetti antipertensivi di un ACE- Inibitore. La somministrazione di farmaci FANS può ridurre gli effetti diuretico, natriuretico ed antipertensivo dei diuretici tiazidici.
Chimica clinica: il captopril può causare risultati falsi positivi al test urinario per l’acetone. L’idroclorotiazide può interferire nell’uso diagnostico del test della bentiromide. I tiazidici possono diminuire i
Aceplus: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Aceplus: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Come con altri antipertensivi, la capacità di guidare veicoli e l’uso di macchine può essere ridotta, per esempio all’inizio del trattamento, o quando la posologia viene modificata, e anche quando usato in combinazione con l’alcol, ma questi effetti dipendono dalla suscettibilità individuale.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco