Atripla (Efavirenz + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Fumarato): sicurezza e modo d’azione
Atripla (Efavirenz + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Fumarato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Atripla è una combinazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. È indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni con soppressione virologica a livelli di HIV-1
RNA <50 copie/ml per più di tre mesi con la terapia antiretrovirale di combinazione in corso. I pazienti non devono aver manifestato fallimenti virologici con qualsiasi terapia antiretrovirale precedente e prima dell’inizio del primo regime antiretrovirale non devono essere stati portatori di ceppi virali con mutazioni conferenti resistenza significativa ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti in Atripla (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
La dimostrazione dei benefici di Atripla è principalmente basata sui dati a 48 settimane di uno studio clinico nel quale pazienti con soppressione virologica stabile in terapia antiretrovirale di combinazione sono passati al trattamento con Atripla (vedere paragrafo 5.1). Non sono attualmente disponibili dati derivati da studi clinici con Atripla in pazienti non pretrattati o in pazienti intensamente pretrattati.
Non sono disponibili dati che supportino l’uso di Atripla in combinazione con altri antiretrovirali.
Atripla: come funziona?
Ma come funziona Atripla? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Atripla
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR06
Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici
Efavirenz è un NNRTI dell’HIV-1. Efavirenz è un inibitore non competitivo della transcrittasi inversa (RT) dell’HIV-1 e non inibisce significativamente né la RT del virus dell’immunodeficienza umana di tipo 2 (HIV-2) né le polimerasi cellulari dell’acido deossiribonucleico (DNA) (?, ?, ? e ?).
Emtricitabina è un analogo sintetico nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil viene convertito in vivo nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) dell’adenosina monofosfato.
Emtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati quando combinati insieme nelle cellule.
Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa dell’HIV-1, provocando l’interruzione della catena del DNA.
Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori delle DNA polimerasi dei mammiferi e non è stata evidenziata tossicità per i mitocondri né in vitro né in vivo.
Elettrofisiologia cardiaca
Attività antivirale in vitro
Efavirenz ha dimostrato attività antivirale nei confronti della maggior parte degli isolati non di gruppo B (sottotipi A, AE, AG, C, D, F, G, J e N), ma ha avuto un’attività antivirale ridotta nei confronti dei virus del gruppo O. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale nei confronti dei gruppi HIV-1 A, B, C, D, E, F e G. Tenofovir ha mostrato attività antivirale nei confronti dei gruppi HIV-1 A, B, C, D, E, F, G ed O. Sia emtricitabina che tenofovir hanno mostrato un’attività ceppo specifica nei confronti di HIV-2 e attività antivirale nei confronti di HBV.
Negli studi di combinazione condotti per valutare l’attività antivirale in vitro delle associazioni di efavirenz ed emtricitabina, oppure di efavirenz e tenofovir o di emtricitabina e tenofovir, è stata osservata un’attività antivirale additiva o sinergica.
Resistenza
La resistenza a efavirenz può essere selezionata in vitro ed è il risultato di sostituzioni singole o multiple di aminoacidi nella RT di HIV-1, comprendenti L100I, V108I, V179D e Y181C. Durante gli studi clinici con efavirenz, K103N è stata la sostituzione osservata più frequentemente nell’RT di isolati virali in pazienti che mostravano un rimbalzo della carica virale. Sono state anche osservate le sostituzioni nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 dell’RT, con frequenza minore e spesso solo in combinazione con la K103N. I profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e delavirdina in vitro hanno dimostrato che la sostituzione K103N conferisce una perdita di sensibilità a tutti e tre gli NNRTI.
La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e NRTI è scarsa, a causa dei diversi siti di legame presenti sul target e del diverso meccanismo di azione. La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e PI è scarsa, a causa dei diversi obiettivi enzimatici coinvolti.
In vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1 è stata osservata resistenza a emtricitabina o tenofovir a causa di una sostituzione M184V o M184I della RT con emtricitabina o della sostituzione K65R della RT con tenofovir. I virus resistenti a emtricitabina con mutazione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La mutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir o didanosina e risulta in una ridotta suscettibilità a questi agenti più lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti con HIV-1 che presentano la mutazione K65R. Entrambe le mutazioni K65R e M184V/I sono completamente sensibili a efavirenz. Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E nella RT di HIV-1 che determina una suscettibilità leggermente ridotta ad abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir.
I pazienti infetti da HIV-1 che presentano 3 o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs) che includono una sostituzione M41L o L210W della RT hanno mostrato una suscettibilità ridotta al tenofovir disoproxil.
Resistenza in vivo (pazienti non pretrattati con antiretrovirali): in uno studio clinico, randomizzato, in aperto della durata di 144 settimane (GS-01-934) in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, ove efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil sono stati utilizzati nelle formulazioni singole (o, dalla 96a alla 144a settimana, come efavirenz e la combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil (Truvada)), l’analisi genotipica è stata effettuata su isolati di HIV-1 plasmatico provenienti da tutti pazienti con HIV RNA confermato > 400 copie/ml alla 144a settimana o all’interruzione prematura del trattamento (vedere paragrafo Esperìenza clìnìca). Alla 144a settimana:
La mutazione M184V/I si è sviluppata in 2 su 19 (10,5%) dei ceppi isolati analizzati in pazienti del gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil e in 10 su 29 (34,5%) ceppi isolati analizzati nel gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina (valore p < 0,05, test Fisher’s Exact di confronto del gruppo emtricitabina + tenofovir disoproxil con il gruppo lamivudina/zidovudina tra tutti i pazienti).
Nessuno dei virus analizzati conteneva la mutazione K65R o K70E.
La resistenza genotipica a efavirenz, principalmente la mutazione K103N, si è sviluppata nel virus di 13 su 19 (68%) dei pazienti nel gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil e nel virus di 21 su 29 (72%) dei pazienti nel gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina. Una sintesi dello sviluppo delle mutazioni resistenti è riportata nella Tabella 3.
Tabella 3: sviluppo di resistenza nello studio GS-01-934 fino alla 144a settimana
|
Efavirenz+ emtricitabina+ tenofovir disoproxil (N=244) |
Efavirenz+ lamivudina/zidovudina (N=243) | |||
|---|---|---|---|---|
| Analisi della resistenza alla 144a settimana | 19 | 31 | ||
| Genotipi nel corso della terapia | 19 | (100%) | 29 | (100%) |
| Resistenza a efavirenz1 | 13 | (68%) | 21 | (72%) |
| K103N | 8 | (42%) | 18* | (62%) |
| K101E | 3 | (16%) | 3 | (10%) |
| G190A/S | 2 | (10,5%) | 4 | (14%) |
| Y188C/H | 1 | (5%) | 2 | (7%) |
| V108I | 1 | (5%) | 1 | (3%) |
| P225H | 0 | 2 | (7%) | |
| M184V/I | 2 | (10,5%) | 10* | (34,5%) |
| K65R | 0 | 0 | ||
| K70E | 0 | 0 | ||
| TAMs2 | 0 | 2 | (7%) | |
* valore p < 0,05, test Fisher’s Exact, per confrontare il gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil con il gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina in tutti i pazienti.
1 Altre mutazioni legate alla resistenza a efavirenz includono A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) e M230L (n=1).
2 Le mutazioni associate ad analoghi della timidina includono D67N (n=1) e K70R (n=1).
Nella fase di estensione in aperto dello studio GS-01-934, in cui i pazienti hanno assunto Atripla a stomaco vuoto, sono stati osservati 3 casi aggiuntivi di resistenza. Tutti e 3 i pazienti hanno ricevuto una combinazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina (Combivir) ed efavirenz per 144 settimane e sono quindi passati ad Atripla. Due pazienti con rebound virologico confermato hanno sviluppato sostituzioni associate alla resistenza a efavirenz (NNRTI), tra cui le sostituzioni K103N, V106V/I/M e Y188Y/C della transcrittasi inversa alla settimana 240 (96 settimane di trattamento con Atripla) e alla settimana 204 (60 settimane di trattamento con Atripla). Un terzo paziente, al momento dell’ingresso nella fase successiva dello studio con Atripla, presentava sostituzioni preesistenti associate alla resistenza ad efavirenz (NNRTI) e la sostituzione M184V della transcrittasi inversa associata alla resistenza a emtricitabina; alla settimana 180 (36 settimane di trattamento con Atripla) ha presentato
una risposta virologica subottimale e ha sviluppato le sostituzioni K65K/R, S68N e K70K/E associate alla resistenza agli NRTI.
Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei componenti singoli per ulteriori informazioni sulla resistenza in vivo a questi medicinali.
Efficacia e sicurezza clinica
In uno studio clinico (GS-01-934) randomizzato, in aperto, della durata di 144 settimane, i pazienti con infezione da HIV-1, non pretrattati con antiretrovirali, hanno ricevuto un regime con una somministrazione giornaliera di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil, oppure una combinazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina (Combivir) somministrata due volte al giorno ed efavirenz una volta al giorno (si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Truvada). Ai pazienti che avevano completato le 144 settimane di trattamento in un braccio qualsiasi dello studio GS-01-934, è stata offerta l’opportunità di partecipare ad una fase di estensione, in aperto, dello studio con Atripla, assunto a stomaco vuoto. Sono disponibili dati di 286 pazienti passati al trattamento con Atripla: 160 hanno ricevuto in precedenza efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil, e 126 hanno ricevuto in precedenza Combivir ed efavirenz. I pazienti di entrambi i gruppi iniziali di trattamento che hanno ricevuto Atripla nella fase di estensione in aperto dello studio hanno conservato tassi elevati di soppressione virologica. Dopo 96 settimane di trattamento con Atripla, nell’82% dei pazienti le concentrazioni plasmatiche di HIV-1 RNA si sono mantenute < 50 copie/ml e nell’85% dei pazienti < 400 copie/ml (analisi per intenzione al trattamento (ITT), assente=fallito).
Lo studio AI266073 è stato uno studio clinico, randomizzato, in aperto, della durata di 48 settimane, nel quale si è confrontata l’efficacia di Atripla con una terapia antiretrovirale costituita da almeno due inibitori nucleosidici o nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTI) e un inibitore delle proteasi o un inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa in pazienti con infezione da HIV; comunque non un regime contenente tutti i componenti di Atripla (efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil).
Atripla è stato somministrato a stomaco vuoto (vedere paragrafo 4.2). I pazienti non avevano mai sperimentato fallimenti virologici con terapie antiretrovirali precedenti, non erano portatori di mutazioni note dell’HIV-1 conferenti resistenza ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti in Atripla e presentavano soppressione virologica da almeno tre mesi al basale. I pazienti sono passati al trattamento con Atripla (N=203), oppure hanno continuato il regime antiretrovirale iniziale (N=97). I dati a 48 settimane hanno mostrato che, nei pazienti randomizzati al passaggio ad Atripla, sono stati mantenuti alti livelli di soppressione virologica, paragonabili al regime iniziale (vedere Tabella 4).
Tabella 4: dati di efficacia a 48 settimane ottenuti dallo studio AI266073, nel quale Atripla è stato somministrato a pazienti con soppressione virologica in terapia antiretrovirale di combinazione
| Gruppo di trattamento | |||
|---|---|---|---|
| Endpoint | Atripla (N=203) n/N (%) |
Proseguimento del regime iniziale (N=97) n/N (%) |
Differenza tra Atripla e regime iniziale (IC 95%) |
| Pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml | |||
| PVR (KM) | 94,5% | 85,5% | 8,9% (da -7,7% a 25,6%) |
| M=escluso | 179/181 (98,9%) | 85/87 (97,7%) | 1,2% (da -2,3% a 6,7%) |
| M=fallito | 179/203 (88,2%) | 85/97 (87,6%) | 0,5% (da -7,0% a 9,3%) |
| LOCF modificato | 190/203 (93,6%) | 94/97 (96,9%) | -3,3% (da -8,3% a 2,7%) |
| Pazienti con HIV-1 RNA < 200 copie/ml | |||
| PVR (KM) | 98,4% | 98,9% | -0,5% (da -3,2% a 2,2%) |
| M=escluso | 181/181 (100%) | 87/87 (100%) | 0% (da -2,4% a 4,2%) |
| M=fallito | 181/203 (89,2%) | 87/97 (89,7%) | -0,5% (da -7,6% a 7,9%) |
PVR (KM): risposta virologica pura determinata con il metodo di Kaplan Meier (KM) M: assente
Metodologia LOCF modificata: Analisi a posteriori dove i pazienti con fallimento virologico o che hanno interrotto la terapia per eventi avversi sono stati considerati come fallimenti; per gli altri pazienti ritirati è stato applicato il metodo LOCF (last observation carried forward)
Quando i due strati sono stati analizzati separatamente, le percentuali di risposta nello strato con precedente trattamento con PI sono state numericamente inferiori per i pazienti passati ad Atripla [92,4% verso 94,0% di PVR (analisi di sensibilità) per Atripla e per i pazienti SBR (proseguimento del regime iniziale) rispettivamente; una differenza (IC 95%) di -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. Nello strato NNRTI-precedente, le percentuali di risposta sono state rispettivamente 98,9%vs 97,4% per Atripla e per i pazienti SBR; una differenza (IC 95%) di 1,4% (-4,0%, 6,9%).
Una simile tendenza è stata osservata in un’analisi di sottogruppo su pazienti con esperienza di trattamento da uno studio di coorte retrospettivo, con HIV-1 RNA < 75 copie/ml al basale (dati raccolti in 20 mesi, vedere Tabella 5).
Tabella 5: Mantenimento della risposta virologica pura (Kaplan Meier % (errore standard)
[IC 95%]) a seconda del tipo di regime antiretrovirale precedente alla 48a settimana per pazienti con esperienza di trattamento, con HIV-1 RNA < 75 copie/ml al basale e che sono passati alla terapia con Atripla (banca dati pazienti del Kaiser Permanente)
| Componenti precedenti Atripla (N=299) | Regime precedente a base di NNRTI (N=104) | Regime precedente a base di PI (N=34) |
|---|---|---|
| 98,9% (0,6%) | 98,0% (1,4%) | 93,4% (4,5%) |
| [96,8%, 99,7%] | [92,3%, 99,5%] | [76,2%, 98,3%] |
Non sono attualmente disponibili dati derivati da studi clinici con Atripla in pazienti non pretrattati o in pazienti intensamente pretrattati. Non esistono esperienze cliniche con Atripla in pazienti che presentino fallimento virologico nel trattamento antiretrovirale di prima linea o nel trattamento in combinazione con altri antiretrovirali.
Pazienti co-infetti da HIV e HBV
La limitata esperienza clinica in pazienti co-infetti da HIV e HBV suggerisce che il trattamento con emtricitabina o tenofovir disoproxil nella terapia antiretrovirale di combinazione per controllare l’infezione da HIV provoca anche una riduzione di HBV DNA (riduzioni di 3 log10 volte e da 4 a
5 log10 volte, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Atripla nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite.
Atripla: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Atripla, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Atripla
Per determinare la farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti con infezione da HIV sono state usate le forme farmaceutiche distinte di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil somministrate separatamente. La bioequivalenza di una compressa rivestita con film di Atripla con una compressa rivestita con film di efavirenz 600 mg più una capsula rigida di emtricitabina 200 mg e una compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil 245 mg (equivalente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato) somministrate contemporaneamente è stata valutata dopo somministrazione in dose singola in soggetti sani a digiuno nello studio GS-US-177-0105
(vedere Tabella 6).
Tabella 6: riassunto dei dati di farmacocinetica dello studio GS-US-177-0105
| Parametri | Efavirenz (n=45) | Emtricitabina (n=45) | Tenofovir disoproxil (n=45) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Test | Riferimento | GMR (%) (IC 90%) | Test | Riferimento |
GMR (%) (IC 90%) |
Test | Riferimento |
GMR (%) (IC 90%) |
|
| Cmax (ng/ml) |
2.264,3 (26,8) |
2.308,6 (30,3) |
98,79 (92,28, 105,76) |
2.130,6 (25,3) |
2.384,4 (20,4) |
88,84 (84,02, 93,94) |
325,1 (34,2) |
352,9 (29,6) |
91,46 (84,64, 98,83) |
|
AUC0-last (ng?h/ml) |
125.623,6 (25,7) |
132.795,7 (27,0) |
95,84 (90,73, 101,23) |
10.682,6 (18,1) |
10.874,4 (14,9) |
97,98 (94,90, 101,16) |
1.948,8 (32,9) |
1.969,0 (32,8) |
99,29 (91,02, 108,32) |
|
AUCinf (ng?h/ml) |
146.074,9 (33,1) |
155.518,6 (34,6) |
95,87 (89,63, 102,55) |
10.854,9 (17,9) |
11.054,3 (14,9) |
97,96 (94,86, 101,16) |
2.314,0 (29,2) |
2.319,4 (30,3) |
100,45 (93,22, 108,23) |
| T1/2 | 180,6 | 182,5 | 14,5 | 14,6 | 18,9 | 17,8 | |||
| (h) | (45,3) | (38,3) | (53,8) | (47,8) | (20,8) | (22,6) | |||
Test: compressa singola di combinazione a dose fissa assunta a digiuno.
Riferimento: dose singola di una compressa da 600 mg di efavirenz, una capsula da 200 mg di emtricitabina e una compressa da 300 mg di tenofovir disoproxil, assunte a digiuno.
I valori del test e del riferimento sono valori medi (% coefficiente di variazione) GMR = rapporto medio geometrico dei minimi quadrati, IC = intervallo di confidenza
Assorbimento
In pazienti con infezione da HIV, le concentrazioni plasmatiche massime di efavirenz sono state raggiunte entro 5 ore e le concentrazioni di steady-state sono state raggiunte in 6-7 giorni. In
35 pazienti trattati con efavirenz 600 mg una volta al giorno, la concentrazione massima di
steady-state
(Cmax) è stata di 12,9 ± 3,7 µM (29%) [media ± deviazione standard (DS) coefficiente di variazione (% CV)], la Cmin allo
steady-state
è stata di 5,6 ± 3,2 µM (57%) e l’AUC è stato di
184 ± 73 µM•h (40%).
Emtricitabina viene assorbita rapidamente e la concentrazione plasmatica massima si osserva 1-2 ore dopo la dose. A seguito della somministrazione orale di dosi multiple di emtricitabina a 20 pazienti infetti da HIV, la Cmax di steady-state
è stata di 1,8 ± 0,7 µg/ml (media ± DS) (39% CV), la Cmin di steady-state
è stata di 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) e l’AUC è stata di 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) in un intervallo di dosaggio di 24 ore.
Dopo la somministrazione orale di una dose singola di tenofovir disoproxil 300 mg a pazienti con infezione da HIV-1 a digiuno, le concentrazioni massime di tenofovir sono state raggiunte entro un’ora e i valori Cmax e AUC (media ± DS) (%CV) sono stati, rispettivamente, di 296 ± 90 ng/ml (30%) e di 2.287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilità orale di tenofovir dal tenofovir disoproxil in pazienti a digiuno è stata approssimativamente del 25%.
Effetti del cibo
Atripla non è stato studiato in presenza di cibo.
La somministrazione delle capsule di efavirenz con un pasto ricco di grassi ha indotto un aumento dell’AUC e della Cmax media di efavirenz rispettivamente del 28% e 79% rispetto alla somministrazione a digiuno. In confronto con la somministrazione a digiuno, la somministrazione di tenofovir disoproxil ed emtricitabina in combinazione con un pasto ricco di grassi o un pasto leggero ha indotto un aumento dell’AUC media di tenofovir rispettivamente del 43,6% e del 40,5% e della Cmax rispettivamente del 16% e del 13,5%, senza influire sull’esposizione a emtricitabina.
Si raccomanda la somministrazione di Atripla a stomaco vuoto, perché il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e la frequenza di comparsa di reazioni avverse (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Si prevede che l’esposizione a tenofovir (AUC) sia ridotta di circa il 30% dopo somministrazione di
Atripla a stomaco vuoto, rispetto all’esposizione dopo l’assunzione del componente singolo tenofovir disoproxil con un pasto (vedere paragrafo 5.1).
Distribuzione
Efavirenz si lega molto facilmente (> 99%) alle proteine del plasma umano, prevalentemente all’albumina.
Il legame in vitro di emtricitabina con le proteine del plasma umano è < 4% e indipendente dalla concentrazione nel range compreso tra 0,02 e 200 µg/ml. A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina è stato stimato in circa 1,4 l/kg. Dopo la somministrazione orale, emtricitabina è ampiamente distribuita nel corpo. Il rapporto di concentrazione plasma/sangue medio era approssimativamente 1,0 e il rapporto di concentrazione liquido seminale/plasma medio era approssimativamente 4,0.
Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/ml, il legame in vitro di tenofovir alle proteine umane del plasma o del siero è stato rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%. A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di tenofovir è stato stimato in circa 800 ml/kg. Dopo la somministrazione orale, tenofovir viene ampiamente distribuito nel corpo.
Biotrasformazione
Vi è un limitato metabolismo di emtricitabina. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare 3’-solfossido diastereomeri (circa 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (circa 4% della dose). Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP. Né emtricitabina né tenofovir hanno inibito in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci. Inoltre, emtricitabina non ha inibito la uridin-5’-difosfoglucuroniltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione.
Eliminazione
Efavirenz ha un’emivita finale relativamente lunga, almeno 52 ore, se somministrato in un’unica dose (vedere anche ì datì derìvatì dallo studìo dì bìoequìvalenza descrìtto ìnnanzì), e dalle 40 alle 55 ore in caso di dosi multiple. Il 14-34% circa di una dose di efavirenz radiomarcato è stato recuperato nelle urine, e meno dell’1% è stato escreto nelle urine come efavirenz non modificato.
In seguito alla somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore. Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media di 307 ml/min.
In seguito alla somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di tenofovir è risultata di circa 12-18 ore. Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per
mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nelle urine a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir si aggira in media attorno a 307 ml/min. La clearance renale è stata valutata in circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione di tenofovir.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Età
Non sono stati effettuati studi farmacocinetici con efavirenz, emtricitabina e tenofovir nei pazienti anziani (oltre i 65 anni di età).
Sesso
La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir è simile negli uomini e nelle donne. Alcuni dati suggeriscono che le donne possono presentare una maggiore esposizione a efavirenz, ma non sembra che la tolleranza di questi pazienti verso efavirenz sia più bassa.
Etnia
Alcuni dati suggeriscono che i pazienti asiatici e quelli provenienti dalle isole del Pacifico possono presentare una maggiore esposizione a efavirenz, ma non sembra che la tolleranza di questi pazienti verso efavirenz sia più bassa.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi farmacocinetici con Atripla nei neonati e nei bambini sotto i 18 anni di età (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
La farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil dopo la co-somministrazione delle formulazioni separate o come Atripla non è stata studiata in pazienti infetti da HIV e con compromissione renale.
I parametri farmacocinetici sono stati determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose delle formulazioni separate di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pazienti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione renale. Il grado di compromissione renale è stato definito in base alla clearance della creatinina al basale (funzionalità renale normale quando clearance della creatinina > 80 ml/min; compromissione lieve con clearance della creatinina = 50-79 ml/min; compromissione moderata con clearance della creatinina = 30-49 ml/min e compromissione grave con clearance della creatinina = 10-29 ml/min).
L’esposizione media (% CV) ad emtricitabina è aumentata da 12 µg•h/ml (25%) in soggetti con funzionalità renale normale a 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) e 34 µg•h/ml (6%) in pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, rispettivamente.
L’esposizione media (% CV) a tenofovir è aumentata da 2.185 ng•h/ml (12%) in pazienti con funzionalità renale normale a 3.064 ng•h/ml (30%), 6.009 ng•h/ml (42%) e 15.985 ng•h/ml (45%) in pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, rispettivamente.
In pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) che richiedono emodialisi, l’esposizione al medicinale tra le dialisi è aumentata sostanzialmente a 53 µg•h/ml (19%) nelle 72 ore per emtricitabina, e a 42.857 ng•h/ml (29%) per tenofovir nelle 48 ore.
La farmacocinetica di efavirenz non è stata studiata in pazienti con compromissione renale. Tuttavia, meno dell’1% di una dose di efavirenz viene escreto inalterato nelle urine, per cui l’impatto della compromissione renale sull’esposizione a efavirenz è probabilmente minimo.
Atripla non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min). I pazienti con compromissione renale moderata o grave devono modificare l’intervallo di dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil, dal momento che la riduzione della dose non può essere ottenuta con la compressa della combinazione (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica
La farmacocinetica di Atripla non è stata studiata nei pazienti infetti da HIV con compromissione epatica. Atripla deve essere somministrato con cautela a pazienti con lieve compromissione epatica (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Atripla non deve essere somministrato a pazienti affetti da grave compromissione epatica
(vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato nei pazienti con moderata compromissione epatica. In uno studio a dosi singole di efavirenz, l’emivita è raddoppiata nell’unico paziente con grave compromissione epatica (Child-Pugh-Turcotte classe C) indicando un potenziale per un grado di accumulo maggiore. Uno studio a dosi multiple di efavirenz non ha evidenziato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di efavirenz in pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh-Turcotte classe A) in confronto ai controlli. Non sono stati ottenuti dati sufficienti per
stabilire se la compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh-Turcotte classe B o C) influisca sulla farmacocinetica di efavirenz.
La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti non infetti da HBV con vario grado di insufficienza epatica. In generale, la farmacocinetica di emtricitabina in pazienti infetti da HBV è risultata simile a quella dei soggetti sani e dei pazienti infetti da HIV.
Un’unica dose di tenofovir disoproxil 245 mg è stata somministrata a pazienti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione epatica come definito dalla classificazione CPT. La farmacocinetica di tenofovir non è risultata sostanzialmente modificata nei soggetti con compromissione epatica: ciò suggerisce che non è necessario un adattamento della dose di tenofovir disoproxil in questi soggetti.
Atripla: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Atripla agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Atripla è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Atripla: dati sulla sicurezza
Efavirenz: gli studi preclinici di safety pharmacology su efavirenz non rivelano rischi particolari per l’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, è stata osservata iperplasia biliare nel fegato di scimmie Cynomolgus trattate con efavirenz per periodi ? a 1 anno con dosaggi che portavano a valori medi di AUC di circa due volte superiori a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata. L’iperplasia biliare è regredita con l’interruzione della somministrazione del medicinale. Si è osservata fibrosi biliare nei ratti. Sono state osservate convulsioni non ripetitive in alcune scimmie trattate con efavirenz per periodi ? a 1 anno con dosaggi che hanno determinato valori plasmatici di AUC da 4 a 13 volte maggiori rispetto a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata.
Efavirenz non è risultato mutageno o clastogenico nelle analisi convenzionali di genotossicità. Gli studi di carcinogenesi hanno mostrato un aumento dell’incidenza di tumori epatici e polmonari nei topi di sesso femminile, ma non in quelli di sesso maschile. Il meccanismo di formazione del tumore e la
potenziale rilevanza per l’uomo non sono noti. Studi di carcinogenesi in topi di sesso maschile e in ratti di sesso maschile e femminile hanno avuto esito negativo.
Gli studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un aumento del riassorbimento fetale nei ratti. Non si sono osservate malformazioni nei feti di ratti e conigli trattati con efavirenz. Tuttavia, si sono osservate malformazioni in 3 dei 20 feti/neonati di scimmie del genere Cynomolgus trattate con dosi di efavirenz che producono concentrazioni plasmatiche di efavirenz simili a quelle osservate nell’uomo.
Un feto presentava anencefalia e anoftalmia unilaterale con macroglossia secondaria, un altro micro-oftalmia e un terzo palatoschisi.
Emtricitabina: i dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Tenofovir disoproxil: gli studi preclinici di safety pharmacology su tenofovir disoproxil non rivelano rischi particolari per l’uomo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica includono tossicità renale e ossea e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) (in ratti e cani). In ratti e cani giovani adulti, la tossicità ossea si è verificata ad esposizioni ? 5 volte l’esposizione dei pazienti pediatrici o adulti; in giovani scimmie infettate, la tossicità ossea si è manifestata ad esposizioni molto elevate dopo somministrazione sottocutanea (? 40 volte l’esposizione dei pazienti). I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie suggeriscono una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della BMD.
Gli studi di genotossicità hanno fornito risultati positivi nel test in vitro sul linfoma di topo risultati equivoci in uno dei ceppi utilizzati nel test di Ames e risultati debolmente positivi in un test USD in epatociti primari di ratto. Tuttavia, è risultato negativo nell’induzione di mutazioni in un test dei micronuclei nel midollo osseo di topo in vivo.
Gli studi di carcinogenesi per via orale nei ratti e nei topi hanno evidenziato una bassa incidenza di tumori duodenali a una dose estremamente elevata nei topi. È improbabile che questi tumori siano di rilevanza per l’uomo.
Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, negli studi di tossicità peri e postnatale, tenofovir disoproxil ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.
Associazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil: in studi di genotossicità e in studi di tossicità a dosi ripetute della durata massima di un mese sull’associazione di questi due componenti non è stata osservata alcuna esacerbazione degli effetti tossicologici rispetto agli studi condotti con i singoli componenti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Atripla: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Atripla
Atripla: interazioni
Poiché Atripla contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Atripla. Sono stati effettuati studi d’interazione con questi principi attivi solo negli adulti.
In quanto medicinale a combinazione fissa, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti i principi attivi emtricitabina o tenofovir disoproxil. Atripla non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti efavirenz a meno che non sia necessario per l’adattamento della dose, ad esempio con rifampicina (vedere paragrafo 4.2). A causa dell’analogia con emtricitabina, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina. Atripla non deve essere somministrato con adefovir dipivoxil o con medicinali contenenti tenofovir alafenamide.
L’uso concomitante di estratti di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Studi in vitro e studi di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale d’interazioni mediate da CYP fra emtricitabina e tenofovir disoproxil ed altri medicinali è basso.
Interazione con il test per cannabinoidi
Efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi. Con alcuni metodi di screening sono stati segnalati risultati falsi positivi al test per la presenza di cannabinoidi in soggetti non infetti e con infezione da HIV che ricevevano efavirenz. In questi casi si raccomandano test di conferma con un metodo più specifico, come la gascromatografia/spettrometria di massa.
Controindicazioni all’uso concomitante
Atripla non deve essere somministrato contemporaneamente a terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil, o agli alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3).
Elbasvir/grazoprevir: la co-somministrazione di Atripla con elbasvir/grazoprevir è controindicata perché può portare alla perdita della risposta virologica a elbasvir/grazoprevir (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).
Voriconazolo: la co-somministrazione di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata. Dal momento che Atripla è un prodotto di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Atripla non devono essere co-somministrati
(vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum): la co-somministrazione di Atripla ed erba di
S. Giovanni o preparazioni erboristiche contenenti erba di S. Giovanni è controindicata. I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti con l’uso concomitante di erba di S. Giovanni, per via dell’induzione degli enzimi che metabolizzano i medicinali e/o delle proteine di trasporto da parte dell’erba di S. Giovanni. Se un paziente sta già assumendo erba di S. Giovanni, ne deve interrompere l’assunzione; il medico deve controllare la carica virale e, se possibile, i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. L’effetto induttore dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Farmaci che prolungano il QTc: Atripla è controindicato con l’utilizzo concomitante di farmaci che sono noti per prolungare l’intervallo QTc e che potrebbero causare torsioni di punta, tra cui: antiaritmici di classe IA e III, neurolettici e agenti antidepressivi, alcuni antibiotici inclusi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, antifungini imidazolici e triazolici, alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), cisapride, flecainide, alcuni antimalarici e metadone (vedere paragrafo 4.3).
Uso concomitante non raccomandato
Atazanavir/ritonavir: non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni di dosaggio per atazanavir/ritonavir in combinazione con Atripla. Pertanto, la co-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata. (vedere Tabella 1).
Didanosina: la co-somministrazione di Atripla e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).
Sofosbuvir/velpatasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: la co-somministrazione di Atripla e sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).
Medicinali eliminati per via renale: poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente attraverso i reni, la co-somministrazione di Atripla e medicinali che riducono la funzione renale o che competono per secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può innalzare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicinali co-somministrati.
L’uso di Atripla deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Questi comprendono, tra l’altro: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4).
Altre interazioni
Le interazioni tra Atripla o il suo singolo componente/i suoi singoli componenti e altri medicinali sono riportate nella seguente Tabella 1 (l’aumento è indicato come “?”, la diminuzione come “?”, nessuna variazione come “?”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”, una volta ogni 8 ore come “q8h”). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza 90% sono riportati tra parentesi.
Tabella 1: Interazioni tra Atripla o il suo singolo componente/ i suoi singoli componenti e altri medicinali
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
| ANTI-INFETTIVI | ||
| Antivirali per HIV | ||
| Inibitori delle proteasi | ||
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Atazanavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., tutti somministrati con cibo) Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., tutti somministrati con cibo) Atazanavir/ritonavir/Emtricitabina |
Atazanavir: AUC: ? 25% (da ? 42 a ? 3) Cmax: ? 28% (da ? 50 a ? 5) Cmin: ? 26% (da ? 46 a ? 10) La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e tenofovir è risultata in una maggiore esposizione a tenofovir. Concentrazioni maggiori di tenofovir possono potenziare gli eventi avversi associati a tenofovir, incluse le patologie renali. Atazanavir (pm): AUC: ?* (da ? 9% a ? 10%) Cmax: ? 17%* (da ? 8 a ?27) Cmin: ? 42%* (da ? 31 a ? 51) Atazanavir (pm): * Quando comparato ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d. somministrati di sera senza efavirenz. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir. ** sulla base di confronti storici. La co-somministrazione di efavirenz con atazanavir/ritonavir non è raccomandata. Interazione non studiata. |
La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata. |
|
Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) * inferiore alle dosi raccomandate; si prevedono risultati simili con le dosi raccomandate. |
Darunavir: AUC: ? 13% Cmin: ? 31% Cmax: ? 15% Efavirenz: AUC: ? 21% Cmin: ? 17% Cmax: ? 15% ) |
Atripla, in combinazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare una Cmin subottimale di darunavir. Se Atripla deve essere utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir, utilizzare per questi ultimi il regime 600/100 mg due |
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
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Darunavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./245 mg q.d.) * inferiore alla dose raccomandata Darunavir/ritonavir/Emtricitabina |
Darunavir: AUC: ? Cmin: ? Tenofovir: AUC: ? 22% Cmin: ? 37% Interazione non studiata. In base alle differenti vie di eliminazione, non è prevista alcuna interazione. |
volte al giorno. Darunavir/ritonavir devono essere utilizzati con cautela in combinazione con Atripla. Vedere ritonavir nella riga sotto. Il monitoraggio della funzionalità renale deve essere indicato in particolare nei pazienti con patologia di base sistemica o renale, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. |
|
Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Fosamprenavir/ritonavir/ Emtricitabina Fosamprenavir/ritonavir/ Tenofovir disoproxil |
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
Atripla e fosamprenavir/ritonavir possono essere co- somministrati senza adattamento della dose. Vedere ritonavir nella riga sotto. |
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Indinavir/Efavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.) Indinavir/Emtricitabina (800 mg q8h/200 mg q.d.) |
Efavirenz: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Indinavir: AUC: ? 31% (da ? 8 a ? 47) Cmin: ? 40% Una riduzione simile nell’esposizione di indinavir è stata osservata quando indinavir 1.000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg q.d. Per la co-somministrazione di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo seguente relativo a ritonavir. Indinavir: AUC: ? Cmax: ? |
Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di indinavir con Atripla. Anche se il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir non è stato ancora stabilito, è necessario considerare l’entità delle interazioni farmacocinetiche osservate quando si sceglie un regime che contenga sia efavirenz, un componente di Atripla, che indinavir. |
| Indinavir/Tenofovir disoproxil (800 mg q8h/245 mg q.d.) |
Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Indinavir: AUC: ? Cmax: ? |
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Tenofovir: AUC: ? Cmax: ? |
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
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Lopinavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) |
Lopinavir/Ritonavir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Tenofovir: AUC: ? 32% (da ? 25 a ? 38) Cmax: ? Cmin: ? 51% (da ? 37 a ? 66) |
Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di lopinavir/ritonavir con Atripla. La co- somministrazione di lopinavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata. |
| Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale/Efavirenz |
Concentrazioni più alte di tenofovir potrebbero potenziare gli eventi avversi associati all’uso di tenofovir, incluse le patologie renali. Sostanziale diminuzione dell’esposizione a lopinavir, che richiede un adattamento di dosaggio per lopinavir/ritonavir. Quando usati in combinazione con efavirenz e due NRTI, 533/133 mg di lopinavir/ritonavir (capsule molli) due volte al giorno hanno portato a concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle con lopinavir/ritonavir (capsule molli) 400/100 mg prese due volte al giorno senza efavirenz (dati storici). |
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Lopinavir/ritonavir compresse/Efavirenz (400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) |
Concentrazioni di lopinavir: ? 30-40% | |
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(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) Lopinavir/ritonavir/Emtricitabina |
Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz. Adattamenti di dosaggio di lopinavir/ritonavir sono necessari se somministrati con efavirenz. Per la co-somministrazione di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir, in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo seguente relativo a ritonavir. Interazione non studiata. |
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
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Ritonavir/Efavirenz (500 mg b.i.d./600 mg q.d.) |
Ritonavir: Mattino AUC: ? 18% (da ? 6 a ? 33) Sera AUC: ? Mattino Cmax: ? 24% (da ? 12 a ? 38) Sera Cmax: ? Mattino Cmin: ? 42% (da ? 9 a ? 86) Sera Cmin: ? 24% (da ? 3 a ? 50) Efavirenz: AUC: ? 21% (da ? 10 a ? 34) Cmax: ? 14% (da ? 4 a ? 26) Cmin: ? 25% (da ? 7 a ? 46) (inibizione del metabolismo ossidativo mediato da CYP). |
La co-somministrazione di ritonavir a dosi di 600 mg ed Atripla non è raccomandata. Quando Atripla è utilizzato con bassi dosaggi di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un incremento dell’incidenza degli eventi avversi associati a efavirenz, dovuto alla possibile interazione farmacodinamica. |
| Ritonavir/Emtricitabina Ritonavir/Tenofovir disoproxil |
Quando efavirenz è stato somministrato con 500 mg o 600 mg di ritonavir due volte al giorno, la combinazione non è stata ben tollerata (ad es. si sono verificati capogiri, nausea, parestesia e aumento dei livelli degli enzimi epatici). Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir (100 mg una o due volte al giorno). Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
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Saquinavir/ritonavir/Efavirenz Saquinavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil Saquinavir/ritonavir/Emtricitabina |
Interazione non studiata. Per la co- somministrazione di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo precedente relativo a ritonavir. Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato co- somministrato con saquinavir potenziato da ritonavir. Interazione non studiata. |
Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di saquinavir/ritonavir con Atripla. La co- somministrazione di saquinavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata. L’uso di Atripla in associazione con saquinavir come unico inibitore delle proteasi non è raccomandato. |
| CCR5 antagonisti | ||
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Maraviroc/Efavirenz (100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Maraviroc/Tenofovir disoproxil (300 mg b.i.d./245 mg q.d.) Maraviroc/Emtricitabina |
Maraviroc: AUC12h: ? 45% (? 38 a ? 51) Cmax: ? 51% (? 37 a ? 62) Concentrazioni di efavirenz non misurate, nessun effetto previsto. Maraviroc: AUC12h: ? Cmax: ? Concentrazioni di tenofovir non misurate, nessun effetto previsto. Interazione non studiata. |
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per il medicinale che contiene maraviroc. |
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
| Inibitori dello strand transfer dell’integrasi | ||
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Raltegravir/Efavirenz (400 mg dose singola/-) Raltegravir/Tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./-) |
Raltegravir: AUC: ? 36% C12h: ? 21% Cmax: ? 36% (induzione del UGT1A1) Raltegravir: AUC: ? 49% C12h: ? 3% Cmax: ? 64% (meccanismo d’interazione non noto) |
Atripla e raltegravir possono essere co- somministrati senza adattamento della dose. |
| Raltegravir/Emtricitabina |
Tenofovir: AUC: ? 10% C12h: ? 13% Cmax: ? 23% Interazione non studiata. |
|
| NRTI e NNRTI | ||
| NRTI/Efavirenz | Non sono stati effettuati studi specifici | Considerata la similarità |
| d’interazione tra efavirenz e altri NRTI, ad | tra lamivudina ed | |
| eccezione di lamivudina, zidovudina e | emtricitabina, un | |
|
tenofovir disoproxil. Interazioni |
componente di Atripla, | |
| clinicamente rilevanti non sono state trovate | Atripla non deve essere co- | |
| e si ritiene che non esistano, perché gli | somministrato con | |
| NRTI vengono metabolizzati per via diversa | lamivudina | |
| da quella di efavirenz ed è improbabile che | (vedere paragrafo 4.4). | |
| competano per gli stessi enzimi metabolici e | ||
| per le stesse vie di eliminazione. | ||
| NNRTI/Efavirenz | Interazione non studiata. |
Poiché l’uso di due NNRTI non si è dimostrato vantaggioso in termini di efficacia e sicurezza, la co- somministrazione di Atripla e di un altro NNRTI non è raccomandata. |
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
|
Didanosina/Tenofovir disoproxil Didanosina/Efavirenz Didanosina/Emtricitabina |
La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina comporta un aumento pari al 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina. Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad un decremento significativo della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate. Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
La co-somministrazione di Atripla e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| Agenti antivirali del virus dell’epatite C (HCV) | ||
| Elbasvir/Grazoprevir + Efavirenz |
Elbasvir: AUC: ? 54% Cmax: ? 45% Grazoprevir: AUC: ? 83% Cmax: ? 87% Efavirenz: AUC: ? Cmax: ? |
La co-somministrazione di Atripla ed elbasvir/grazoprevir è controindicata in quanto può determinare la perdita della risposta virologica a elbasvir/grazoprevir. Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di elbasvir/grazoprevir. |
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
| Boceprevir/Efavirenz (800 mg q8h/600 mg q.d.) |
Boceprevir: AUC: ? 19%* Cmax: ? 8% Cmin: ? 44% Efavirenz: AUC: ? 20% Cmax: ? 11% *0-8 ore |
Le concentrazioni plasmatiche di valle di boceprevir sono state ridotte quando il medicinale è stato somministrato insieme a efavirenz, un componente di Atripla. L’esito clinico della riduzione osservata delle concentrazioni di valle di boceprevir non è stato valutato direttamente. |
|
Nessun effetto (?) equivale a una riduzione del rapporto medio stimato ? 20% o a un aumento del rapporto medio stimato ? 25%. |
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Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) |
Ledipasvir: AUC: ? 34% (da ? 41 a ? 25) Cmax: ? 34% (da ? 41 a ? 25) Cmin: ? 34% (da ? 43 a ? 24) Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? GS-3310071: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, inclusi disturbi renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). |
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Efavirenz: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
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Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
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Tenofovir: AUC: ? 98% (da ? 77 a ? 123) Cmax: ? 79% (da ? 56 a ? 104) Cmin: ? 163% (da ? 137 a ? 197) |
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
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Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? 38% (da ? 14 a ? 67) GS-3310071: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Velpatasvir: AUC: ? 53% (da ? 61 a ? 43) Cmax: ? 47% (da ? 57 a ? 36) Cmin: ? 57% (da ? 64 a ? 48) Efavirenz: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
Si prevede che la co- somministrazione di Atripla e sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir diminuisca le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir e velpatasvir. La co-somministrazione di Atripla con sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
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Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
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Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) |
Tenofovir: AUC: ? 81% (da ? 68 a ? 94) Cmax: ? 77% (da ? 53 a ? 104) Cmin: ? 121% (da ? 100 a ? 143) Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir. Atteso: Voxilaprevir:? |
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Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? 19% (da ? 40 a ? 10) GS-3310071: AUC: ? Cmax: ? 23% (da ? 30 a ? 16) |
Atripla e sofosbuvir possono essere co- somministrati senza un aggiustamento di dose. |
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Efavirenz: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
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Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
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Tenofovir: AUC: ? Cmax: ? 25% (da ? 8 a ? 45) Cmin: ? |
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
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Simeprevir/Efavirenz (150 mg q.d./600 mg q.d.) Simeprevir/Emtricitabina Simeprevir/Tenofovir disoproxil (150 mg q.d./245 mg q.d.) |
Simeprevir: AUC: ? 71% (da ? 67 a ? 74) Cmax: ? 51% (da ? 46 a ? 56) Cmin: ? 91% (da ? 88 a ? 92) Efavirenz: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Nessun effetto (?) equivale a una riduzione del rapporto medio stimato ? 20% o a un aumento del rapporto medio stimato ? 25%. Interazione non studiata. Non si prevede che esistano interazioni clinicamente significative poiché simeprevir ed emtricitabina vengono eliminati attraverso vie differenti. Simeprevir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
La co-somministrazione di simeprevir e Atripla non è raccomandata. |
|
Tenofovir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Nessun effetto (?) equivale a una riduzione del rapporto medio stimato ? 20% o a un aumento del rapporto medio stimato ? 25%. |
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| Antibiotici | ||
| Claritromicina/Efavirenz (500 mg b.i.d./400 mg q.d.) |
Claritromicina: AUC: ? 39% (da ? 30 a ? 46) Cmax: ? 26% (da ? 15 a ? 35) Claritromicina 14-idrossimetabolita: AUC: ? 34% (da ? 18 a ? 53) Cmax: ? 49% (da ? 32 a ? 69) Efavirenz: AUC: ? Cmax: ? 11% (da ? 3 a ? 19) ) |
La rilevanza clinica di queste variazioni nei livelli plasmatici di claritromicina non è nota. Possono essere prese in considerazione eventuali alternative alla claritromicina (ad es. azitromicina). Altri antibiotici macrolidi, come l’eritromicina, non sono stati studiati in combinazione con Atripla. |
|
Claritromicina/Emtricitabina Claritromicina/Tenofovir disoproxil |
Il 46% dei volontari non infetti che prendevano efavirenz e claritromicina ha manifestato rash cutanei. Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
|
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
| Antimicobatterici | ||
|
Rifabutina/Efavirenz (300 mg q.d./600 mg q.d.) Rifabutina/Emtricitabina Rifabutina/Tenofovir disoproxil |
Rifabutina: AUC: ? 38% (da ? 28 a ? 47) Cmax: ? 32% (da ? 15 a ? 46) Cmin: ? 45% (da ? 31 a ? 56) Efavirenz: AUC: ? Cmax: ? Interazione non studiata. |
La dose giornaliera di rifabutina deve essere aumentata del 50% quando co-somministrata con Atripla. Si consideri l’eventualità di un raddoppiamento della dose di rifabutina nei trattamenti in cui la rifabutina viene somministrata due o tre volte alla settimana in combinazione con Atripla. L’effetto clinico di tale aggiustamento della dose non è stato adeguatamente valutato. Nell’aggiustare la dose bisogna considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2). |
|
Rifampicina/Efavirenz (600 mg q.d./600 mg q.d.) Rifampicina/Tenofovir disoproxil (600 mg q.d./245 mg q.d.) Rifampicina/Emtricitabina |
Efavirenz: AUC: ? 26% (da ? 15 a ? 36) Cmax: ? 20% (da ? 11 a ? 28) AUC: ? Cmax: ? Tenofovir: AUC: ? Cmax: ? Interazione non studiata. |
Quando Atripla è somministrata in associazione con rifampicina a pazienti di peso pari o superiore a 50 kg, una dose supplementare di 200 mg/die (800 mg in totale) di efavirenz può dare un’esposizione simile ad una dose giornaliera di 600 mg quando somministrato senza rifampicina. L’effetto clinico di tale aggiustamento della dose non è stato adeguatamente valutato. Nell’aggiustare la dose bisogna considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2). Non si consiglia alcun adattamento della dose di rifampicina quando co- somministrata ad Atripla. |
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
| Antimicotici | ||
| Itraconazolo/Efavirenz (200 mg b.i.d./600 mg q.d.) |
Itraconazolo: AUC: ? 39% (da ? 21 a ? 53) Cmax: ? 37% (da ? 20 a ? 51) ) |
Poiché non può essere raccomandato alcun dosaggio per itraconazolo quando somministrato con Atripla si deve considerare un trattamento con un altro antimicotico. |
|
Idrossi-itraconazolo: AUC: ? 37% (da ? 14 a ? 55) Cmax: ? 35% (da ? 12 a ? 52) Cmin: ? 43% (da ? 18 a ? 60) |
||
| Itraconazolo/Emtricitabina Itraconazolo/Tenofovir disoproxil |
Efavirenz: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
|
|
Posaconazolo/Efavirenz (-/400 mg q.d.) Posaconazolo/Emtricitabina Posaconazolo/Tenofovir disoproxil |
Posaconazolo: AUC: ? 50% Cmax: ? 45% (induzione del UDP-G) Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
L’uso concomitante di posaconazolo e Atripla deve essere evitato a meno che i benefici per il paziente superino i rischi. |
| Voriconazolo/Efavirenz (200 mg b.i.d./400 mg q.d.) |
Voriconazolo: AUC: ? 77% Cmax: ? 61% Efavirenz: AUC: ? 44% Cmax: ? 38% (inibizione competitiva del metabolismo ossidativo) |
Dal momento che Atripla è un medicinale a combinazione e dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Atripla non devono essere co-somministrati. |
| Voriconazolo/Emtricitabina Voriconazolo/Tenofovir disoproxil |
La co-somministrazione di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
|
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
| Antimalarici | ||
| Artemetere/Lumefantrina/Efavirenz (compressa da 20/120 mg, 6 dosi da 4 compresse ciascuna nell’arco di 3 giorni/600 mg q.d.) |
Artemetere: AUC: ? 51% Cmax: ? 21% Diidroartemisinina (metabolita attivo): AUC: ? 46% Cmax: ? 38% Lumefantrina: AUC: ? 21% Cmax: ? |
Poiché concentrazioni ridotte di artemetere, diidroartemisinina o lumefantrina possono determinare una riduzione dell’efficacia antimalarica, si raccomanda cautela quando vengono co-somministrati Atripla e compresse di artemetere/lumefantrina. |
|
Artemetere/Lumefantrina/ Emtricitabina Artemetere/Lumefantrina/ Tenofovir disoproxil |
Efavirenz: AUC: ? 17% Cmax: ? Interazione non studiata. |
|
| Atovaquone e proguanil cloridrato/Efavirenz (250/100 mg dose singola/600 mg q.d) |
Atovaquone: AUC: ? 75% (da ? 62 a ? 84) Cmax: ? 44% (da ? 20 a ? 61) |
La somministrazione concomitante di atovaquone/proguanil e Atripla deve essere evitata. |
|
Atovaquone e proguanil cloridrato/Emtricitabina Atovaquone e proguanil cloridrato/Tenofovir disoproxil |
Proguanil: AUC: ? 43% (da ? 7 a ? 65) Cmax:? Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
|
| ANTICONVULSIVI | ||
| Carbamazepina/Efavirenz (400 mg q.d./600 mg q.d.) |
Carbamazepina: AUC: ? 27% (da ? 20 a ? 33) Cmax: ? 20% (da ? 15 a ? 24) Cmin: ? 35% (da ? 24 a ? 44) Efavirenz: AUC: ? 36% (da ? 32 a ? 40) Cmax: ? 21% (da ? 15 a ? 26) Cmin: ? 47% (da ? 41 a ? 53) |
Non è possibile fornire raccomandazioni di dosaggio per l’uso di Atripla in combinazione con carbamazepina. In alternativa, si consiglia di prendere in considerazione il trattamento con un altro anticonvulsivo. I livelli plasmatici della carbamazepina devono essere monitorati periodicamente. |
|
Carbamazepina/Emtricitabina Carbamazepina/Tenofovir disoproxil |
La co-somministrazione di dosi più alte di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata. Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
|
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
| Fenitoina, Fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati per gli isozimi CYP |
Interazione non studiata con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil. Se co- somministrati con efavirenz, è possibile che si verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati degli isozimi CYP. |
In caso di co- somministrazione di Atripla con un anticonvulsivo che sia un substrato degli isozimi CYP, si devono effettuare controlli periodici dei livelli plasmatici di anticonvulsivi. |
|
Acido valproico/Efavirenz (250 mg b.i.d./600 mg q.d.) Acido valproico/Emtricitabina Acido valproico/Tenofovir disoproxil |
Nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di efavirenz. Dati limitati suggeriscono che non vi siano effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dell’acido valproico. Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
Atripla e acido valproico possono essere co- somministrati senza adattamento di dose. I pazienti devono essere monitorati per controllare le crisi convulsive. |
|
Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz Vigabatrin/Emtricitabina Gabapentin/Emtricitabina Vigabatrin/Tenofovir disoproxil Gabapentin/Tenofovir disoproxil |
Interazione non studiata. Non si prevede che esistano interazioni clinicamente significative poiché vigabatrin e gabapentin vengono escreti inalterati esclusivamente nelle urine; pertanto è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz. Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
Atripla e vigabatrin o gabapentin possono essere co-somministrati senza adattamento di dose. |
| ANTICOAGULANTI | ||
| Warfarin/Efavirenz Acenocumarolo/Efavirenz |
Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti di warfarin o acenocumarolo possono aumentare o diminuire per effetto di efavirenz. |
Adattamenti di dose di warfarin o acenocumarolo possono essere necessari quando somministrati con Atripla. |
| ANTIDEPRESSIVI | ||
| Inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI) | ||
|
Sertralina/Efavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.) Sertralina/Emtricitabina Sertralina/Tenofovir disoproxil |
Sertralina: AUC: ? 39% (da ? 27 a ? 50) Cmax: ? 29% (da ? 15 a ? 40) Cmin: ? 46% (da ? 31 a ? 58) Efavirenz: AUC: ? Cmax: ? 11% (da ? 6 a ? 16) Cmin: ? Interazione non studiata. |
In caso di co- somministrazione con Atripla, gli aumenti della dose di sertralina devono essere regolati in base alla risposta clinica. |
| Medicinale, per campo d’impiego | Effetti sui livelli del medicinale | Raccomandazione |
|---|---|---|
| terapeutico | Variazione percentuale media di AUC, | relativa alla co- |
| Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza | somministrazione di | |
| del 90% se disponibile | Atripla | |
| (meccanismo) | (efavirenz 600 mg, | |
| emtricitabina 200 mg, | ||
| tenofovir disoproxil | ||
| 245 mg) | ||
|
Paroxetina/Efavirenz (20 mg q.d./600 mg q.d.) |
Paroxetina: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
Atripla e paroxetina possono essere co- somministrati senza adattamento di dose. |
| Paroxetina/Emtricitabina Paroxetina/Tenofovir disoproxil |
Efavirenz: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
|
|
Fluoxetina/Efavirenz Fluoxetina/Emtricitabina Fluoxetina/Tenofovir disoproxil |
Interazione non studiata. Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
Atripla e fluoxetina possono essere co- somministrati senza adattamento di dose. |
| Inibitori del re-uptake della noradrenalina e della dopamina | ||
|
Bupropione/Efavirenz [150 mg dose singola (a rilascio prolungato)/600 mg q.d.] Bupropione/Emtricitabina Bupropione/Tenofovir disoproxil |
Bupropione: AUC: ? 55% (da ? 48 a ? 62) Cmax: ? 34% (da ? 21 a ? 47) Idrossibupropione: AUC: ? Interazione non studiata |
Gli aumenti del dosaggio di bupropione devono essere regolati in base alla risposta clinica, ma non si deve superare la dose massima raccomandata di bupropione. Non è necessario alcun adattamento della dose di efavirenz. |
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
| FARMACI CARDIOVASCOLARI | ||
| Calcio-antagonisti | ||
|
Diltiazem/Efavirenz (240 mg q.d./600 mg q.d.) |
Diltiazem: AUC: ? 69% (da ? 55 a ? 79) Cmax: ? 60% (da ? 50 a ? 68) Cmin: ? 63% (da ? 44 a ? 75) Desacetil diltiazem: AUC: ? 75% (da ? 59 a ? 84) Cmax: ? 64% (da ? 57 a ? 69) Cmin: ? 62% (da ? 44 a ? 75) |
In caso di co- somministrazione con Atripla, gli aumenti della dose di diltiazem devono essere regolati in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di diltiazem). |
|
N-monodesmetil diltiazem: AUC: ? 37% (da ? 17 a ? 52) Cmax: ? 28% (da ? 7 a ? 44) Cmin: ? 37% (da ? 17 a ? 52) |
||
| Diltiazem/Emtricitabina Diltiazem/Tenofovir disoproxil |
Efavirenz: AUC: ? 11% (da ? 5 a ? 18) Cmax: ? 16% (da ? 6 a ? 26) Cmin: ? 13% (da ? 1 a ? 26) L’aumento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente significativo. Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
|
| Verapamile, Felodipina, Nifedipina e Nicardipina | Interazione non studiata con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil. |
Gli adattamenti di dose dei calcio-antagonisti co- somministrati ad Atripla devono essere effettuati in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio-antagonista). |
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
|---|---|---|
| MEDICINALI IPOLIPIDEMIZZANTI | ||
| Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi | ||
| Atorvastatina/Efavirenz (10 mg q.d./600 mg q.d.) |
Atorvastatina: AUC: ? 43% (da ? 34 a ? 50) Cmax: ? 12% (da ? 1 a ? 26) 2- idrossi atorvastatina: AUC: ? 35% (da ? 13 a ? 40) Cmax: ? 13% (da ? 0 a ? 23) 4- idrossi atorvastatina: AUC: ? 4% (da ? 0 a ? 31) Cmax: ? 47% (da ? 9 a ? 51) |
I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente. Adattamenti di dosaggio per atorvastatina possono essere richiesti se co- somministrata ad Atripla (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina). |
| Atorvastatina/Emtricitabina Atorvastatina/Tenofovir disoproxil |
Inibitori attivi totali dell’HMG-CoA reduttasi: AUC: ? 34% (da ? 21 a ? 41) Cmax: ? 20% (da ? 2 a ? 26) Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
|
|
Pravastatina/Efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) Pravastatina/Emtricitabina Pravastatina/Tenofovir disoproxil |
Pravastatina: AUC: ? 40% (da ? 26 a ? 57) Cmax: ? 18% (da ? 59 a ? 12) Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente. Adattamenti di dosaggio per pravastatina possono essere richiesti se co- somministrata ad Atripla (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina). |
| Simvastatina/Efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) |
Simvastatina: AUC: ? 69% (da ? 62 a ? 73) Cmax: ? 76% (da ? 63 a ? 79) Acido simvastatinico: AUC: ? 58% (da ? 39 a ? 68) Cmax: ? 51% (da ? 32 a ? 58) Inibitori attivi totali dell’HMG-CoA reduttasi: AUC: ? 60% (da ? 52 a ? 68) Cmax: ? 62% (da ? 55 a ? 78) ) |
I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente. Adattamenti di dosaggio per simvastatina possono essere richiesti se co- somministrata ad Atripla (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di simvastatina). |
| Simvastatina/Emtricitabina Simvastatina/Tenofovir disoproxil |
La co-somministrazione di efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina non ha influenzato i valori dell’AUC o della Cmax dell’efavirenz. Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
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| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
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Rosuvastatina/Efavirenz Rosuvastatina/Emtricitabina Rosuvastatina/Tenofovir disoproxil |
Interazione non studiata. La rosuvastatina è in gran parte escreta immodificata con le feci, pertanto l’interazione con efavirenz non è prevista. Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
Atripla e rosuvastatina possono essere co- somministrate senza adattamento di dose. |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI | ||
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Orali: Etinilestradiolo+Norgestimato/ Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.) |
Etinilestradiolo: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? 8% (? 14 a ? 25) Norelgestromina (metabolita attivo): AUC: ? 64% (? 62 a ? 67) Cmax: ? 46% (? 39 a ? 52) Cmin: ? 82% (? 79 a ? 85) |
È necessario utilizzare un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). |
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Levonorgestrel (metabolita attivo): AUC: ? 83% (? 79 a ? 87) Cmax: ? 80% (? 77 a ? 83) Cmin: ? 86% (? 80 a ? 90) (induzione del metabolismo) |
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Etinilestradiolo/Tenofovir disoproxil (-/245 mg q.d.) |
Efavirenz: nessuna interazione clinicamente significativa. La rilevanza clinica di questi effetti non è nota. Etinilestradiolo: AUC: ? Cmax: ? |
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| Norgestimato/Etinilestradiolo/ Emtricitabina |
Tenofovir: AUC: ? Cmax: ? Interazione non studiata. |
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Iniezione: Depomedrossiprogesterone acetato (DMPA)/Efavirenz (150 mg im dose singola DMPA) DMPA/Tenofovir disoproxil DMPA/Emtricitabina |
In uno studio della durata di 3 mesi d’interazione farmacologica, non sono state identificate differenze significative dei parametri farmacocinetici del MPA tra soggetti in trattamento con terapia antiretrovirale contenente efavirenz e soggetti non in trattamento con terapia antiretrovirale. Altri sperimentatori hanno avuto risultati simili, sebbene i livelli plasmatici di MPA sono stati più variabili nel secondo studio. In entrambi gli studi, i livelli di progesterone nel plasma nei soggetti in trattamento con efavirenz e DMPA sono rimasti bassi, compatibili con la soppressione dell’ovulazione. Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
A causa della carenza di informazioni disponibili, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). |
| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
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Impianto: Etonogestrel/Efavirenz Etonogestrel/Tenofovir disoproxil Etonogestrel/Emtricitabina |
Interazione non studiata. Ci sono state segnalazioni post-marketing occasionali di fallimento contraccettivo con etonogestrel nei pazienti esposti ad efavirenz. Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
È necessario utilizzare un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). |
| IMMUNOSOPPRESSORI | ||
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Tacrolimus/emtricitabina/tenofovir disoproxil |
Interazione non studiata. ? esposizione dell’immunosoppressore può Non è atteso che tali immunosoppressori impattino sull’esposizione ad efavirenz. Tacrolimus: AUC: ? Cmax: ? C24h: ? Emtricitabina: AUC: ? Cmax: ? C24h: ? |
Adattamenti della dose dell’immunosoppressore possono essere richiesti. È raccomandato uno stretto monitoraggio delle concentrazioni dell’immunosoppressore per almeno 2 settimane (fino a che non è stata raggiunta una concentrazione stabile) quando si inizia o si interrompe il trattamento con Atripla. |
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Tenofovir disoproxil: AUC: ? Cmax: ? C24h: ? |
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| OPPIACEI | ||
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Metadone/Efavirenz (35-100 mg q.d./600 mg q.d.) Metadone/Tenofovir disoproxil (40-110 mg q.d./245 mg q.d.) |
Metadone: AUC: ? 52% (da ? 33 a ? 66) In uno studio su utilizzatori di sostanze stupefacenti per via endovenosa infetti da HIV, la co-somministrazione di efavirenz e metadone ha comportato la riduzione dei livelli plasmatici di metadone e la comparsa di segni di astinenza da oppiacei. La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare i sintomi da astinenza. Metadone: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? |
La somministrazione concomitante con Atripla deve essere evitata a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.3). |
| Metadone/Emtricitabina |
Tenofovir: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Interazione non studiata. |
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| Medicinale, per campo d’impiego terapeutico |
Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione di Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) |
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Buprenorfina/naloxone/Efavirenz Buprenorfina/naloxone/ Emtricitabina Buprenorfina/naloxone/Tenofovir disoproxil |
Buprenorfina: AUC: ? 50% Norbuprenorfina: AUC: ? 71% Efavirenz: Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Interazione non studiata. Interazione non studiata. |
Nonostante la riduzione nell’esposizione a buprenorfina, nessun paziente ha mostrato i sintomi da astinenza. Adattamenti di dose di buprenorfina possono non essere necessari quando co-somministrata ad Atripla. |
1 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.
Studi condotti con altri medicinali
Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando efavirenz è stato somministrato con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudina, antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio, famotidina o fluconazolo.
L’interazione potenziale tra efavirenz e altri antimicotici derivati dell’azolo, come ad es. chetoconazolo, non è stata studiata.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando emtricitabina è stata somministrata con stavudina, zidovudina o famciclovir. Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato somministrato con emtricitabina, nelfinavir o ribavirina.
Atripla: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Atripla: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, sono stati riportati episodi di capogiri durante il trattamento con efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. Efavirenz può anche causare ridotta capacità di concentrazione e/o sonnolenza. Se avvertono questi sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose come la guida di veicoli e l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco