Azylung: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Azylung (Azitromicina Diidrato): sicurezza e modo d’azione

Azylung (Azitromicina Diidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Azylung 500 mg polvere per soluzione per infusione è indicato nel trattamento della polmonite acquisita in comunità causata da microrganismi sensibili (vedere paragrafo 5.1), in pazienti adulti che richiedono una terapia iniziale endovenosa.

Azylung 500 mg polvere per soluzione per infusione è indicato nel trattamento della malattia infiammatoria pelvica (MIP) causata da microrganismi sensibili (vedere paragrafo 5.1), in pazienti che richiedono una terapia iniziale endovenosa.

Si deve tenere in considerazione la linea guida ufficiale concernente l’uso appropriato di agenti antibatterici.

Azylung: come funziona?

Ma come funziona Azylung? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Azylung

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico: macrolidi; Codice ATC: J01FA10

Meccanismo d’azione

L’azitromicina è un antibiotico della classe dei macrolidi, appartenente al gruppo degli azalidi. La molecola è prodotta grazie all’inserimento di un atomo di azoto nell’anello lattonico dell’eritromicina A. La denominazione chimica dell’azitromicina è: 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A. Il peso molecolare è 749,0.

Il meccanismo d’azione dell’azitromicina si basa sulla soppressione della sintesi proteica nei batteri attraverso il legame alla subunità ribosomiale 50s e all’inibizione della traslocazione del peptide.

Meccanismo di resistenza

Ci sono 2 geni dominanti che determinano la resistenza di isolati di Streptococcus pneumoniae e

Sreptococcus pyogenes: mef e erm. Il gene mef codifica per una pompa di estrusione che determina la

resistenza solamente ai macrolidi a 14 e 15 atomi. Il gene mef è stato descritto anche in diverse altre specie. Il gene erm codifica per una metiltransferasi del rRNA 23S che aggiunge gruppi metilici al nucleotide adenina 2058 dell’rRNA 23 S (sistema di numerazione del rRMA di E.coli).

Il nucleotide metilato è localizzato nel dominio V e si pensa che interagisca con i lincosamidi e le streptogramine di tipo B, oltre che con i macrolidi, determinando un fenotipo noto come resistenza MLSB. I geni erm (B) e erm (A) sono isolati clinici di S. pneumoniae e S. pyogenes.

La pompa AcrAB-TolC di Haemophilus influenzae è responsabile dei valori MIC innati più elevati per i macrolidi.

In isolati clinici, mutazioni nel 23S rRNA, soprattutto nei nucleotidi 2057-2059 o 2611 nel dominio V, o nelle proteine ribosomiali L4 o L22, sono rare.

Esiste una resistenza crociata completa tra eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamidi per Streptococcus pneumoniae, streptococchi beta-emolitici del gruppo A, Enterococcus ssp. e Staphylococcus aureus, incluso Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA). Streptococcus pneumoniae penicillino-sensibile ha maggiori probabilità di essere sensibile all’azitromicina rispetto ai ceppi di Streptococcus pneumoniae penicillino-resistenti.

Staphylococcus aureus

meticillino-resistente (MRSA) ha minori probabilità di essere sensibile all’azitromicina rispetto a Staphylococcus aureus meticillino-sensibile (MSSA).

Breakpoints

I breakpoint di sensibilità EUCAST per i tipici batteri patogeni sono i seguenti:

Staphylococcus spp.: sensibile ? 1 mg/l; resistente > 2 mg/l

Haemophilus spp.: sensibile ? 0,12 mg/l; resistente > 4 mg/l

Streptococcus pneumoniae and Streptococcus A, B, C, G: sensibile ? 0,25 mg/l; resistente > 0,5 mg/l

Moraxella catarrhalis: sensibile ? 0.5 mg/l; resistente > 0.5 mg/l

Neisseria gonorrhoeae:sensibile ? 0.25 mg/l; resistente > 0.5 mg/l

Spettro antibatterico

La sensibilità delle specie batteriche all’azitromicina è mostrata di seguito. La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, deve essere richiesto il parere di un esperto qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, è discutibile.

Specie comunemente sensibili
Microorganismi Gram-positivi aerobi
Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)
Streptococcus pneumoniae (penicillino-sensibile)
Streptococcus pyogenes (Gruppo A)
Microorganismi Gram-negativi aerobi
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae**
Pasteurella multocida
Microorganismi anaerobi
Clostridium perfringens
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.
Porphyromonas spp.
Altri microorganismi
Chlamydia pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Chlamydia psittaci
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma hominis
Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema
Microorganismi Gram-positivi aerobi
Streptococcus pneumoniae penicillino-intermedio e penicillino-resistente
Organismi a resistenza intrinseca
Microorganismi Gram-positivi aerobi
Enterococcus faecalis
Stafilococchi MRSA, MRSE *
Microorganismi anaerobi
Gruppo Bacteroides fragilis

*Gli stafilococchi meticillino-resistenti hanno una prevalenza molto alta di resistenza acquisita ai macrolidi e sono stati collocati qui poiché raramente sono sensibili all’azitromicina.

**Esiste la possibilità che Neisseria gonorrhoeae sia resistente alla azitromicina. È necessario tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici, incluse le linee guida nazionali e locali.


Azylung: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Azylung, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Azylung

Assorbimento

Nell’uomo, dopo somministrazione orale, l’azitromicina si distribuisce ampiamente in tutto l’organismo, con una biodisponibilità di circa il 37%. La somministrazione di azitromicina in capsule dopo un pasto sostanzioso riduce la biodisponibilità. Il tempo richiesto per ottenere livelli di picco plasmatico è di 2-3 ore. Il tempo di emivita plasmatica terminale riflette strettamente il tempo di emivita di deplezione tissutale di 2- 4 giorni.

In pazienti ospedalizzati con polmonite acquisita in comunità che hanno ricevuto monosomministrazioni giornaliere di 500 mg di azitromicina per infusione endovenosa, di durata superiore ad un’ora, in una soluzione con concentrazione pari a 2 mg/ml, per 2-5 giorni, la Cmax± D media raggiunta è stata di 3,63 ± 1,60 µg/ml, mentre il livello di soglia raggiunto dopo 24 ore è stato di 0,20 ± 0,15 µg/ml e l’AUC24 è risultata pari a 9,60 ± 4,80 µg?h/ml.

In volontari sani che hanno ricevuto 500 mg di azitromicina per infusione endovenosa ad una concentrazione pari a 1 mg/ml, per 3 ore, la Cmax media è stata di 1,14 ± 0,14 µg/ml, il livello di soglia raggiunto dopo 24 ore è stato di 0,18 ±0,02 µg/ml e l’AUC24 è risultata pari a 8,03 ± 0,86 µg?h/ml.

Distribuzione

In studi su animali sono state osservate elevate concentrazioni di azitromicina all’interno dei fagociti. E’ stato inoltre stabilito che durante la fagocitosi attiva, vengono rilasciate concentrazioni più elevate di azitromicina rispetto a quelle rilasciate dai fagociti non attivati. Tale fenomeno determina, nel modello animale, elevate concentrazioni di azitromicina rilasciate nel sito di infezione.

Studi di farmacocinetica hanno mostrato che le concentrazioni tissutali di azitromicina sono notevolmente più elevate (fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma), indicando così che il farmaco è altamente legato ai tessuti. Le concentrazioni in organi bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata superano i valori delle MIC90 per i patogeni comuni, dopo una singola somministrazione di 500 mg di azitromicina. Sono state individuate concentrazioni elevate di azitromicina nei tessuti ginecologici 96 ore dopo la somministrazione di una singola dose orale di 500 mg di azitromicina.

Biotrasformazione/Eliminazione

In uno studio con dosi multiple condotto su 12 volontari sani utilizzando un regime di dosaggio pari a 500 mg (1 mg/ml) per via endovenosa di un’ora, per 5 giorni, la quantità della dose di azitromicina somministrata eliminata nelle urine in 24 ore era pari a circa l’11% dopo la 1a dose e a circa il 14% dopo la 5a dose. Questi valori sono più alti rispetto al tasso del 6% di farmaco eliminato immodificato riportato dopo somministrazione orale di azitromicina. L’eliminazione biliare costituisce la principale via di eliminazione del farmaco immodificato così come di 10 metaboliti, formati mediante processi di N- e O- demetilazione, idrossilazione della desosamina e scissione degli anelli gliconici del cladinosio coniugato. Una comparazione dei risultati di HPLC (cromatografia liquida ad alta pressione) e di analisi microbiologiche condotte nei tessuti hanno dimostrato che i metaboliti non contribuiscono all’attività microbiologica di azitromicina.

Farmacocinetica in speciali categorie di pazienti

Insufficienza renale

A seguito della monosomministrazione orale di 1 g di azitromicina, i valori medi di Cmax e AUC0-120 sono aumentati del 5,1% e del 4,2% rispettivamente, in soggetti con compromissione renale da lieve a moderata (GFR = 10-80 ml/min) rispetto alla condizione di funzione renale normale (GFR>80 ml/min). In soggetti con compromissione renale grave i valori medi di Cmax e AUC0-120 sono aumentati del 61% e del 35% rispettivamente, rispetto ai valori normali.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, non c’è stata alcuna evidenza di modifiche significative della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. In questi pazienti l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente per compensare la ridotta clearance epatica.

Anziani

La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti anziani è risultata simile a quella riscontrata in giovani adulti; tuttavia nelle donne anziane, sebbene siano state evidenziate concentrazioni di picco più alte (aumentate del 30-50%), non si è verificato un accumulo significativo. In volontari anziani (> 65 anni) sono stati sempre osservati valori dell’AUC più alti (29%) dopo un regime terapeutico di 5 giorni, rispetto a quanto riscontrato in volontari più giovani (< 45 anni). Tuttavia, queste differenze non sono considerate clinicamente rilevanti; non è richiesto alcun aggiustamento della dose.


Azylung: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Azylung agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Azylung è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Azylung: dati sulla sicurezza

E’ stata osservata fosfolipidosi (accumulo intracellulare di fosfolipidi) in diversi tessuti (per es. occhi, gangli spinali, fegato, cistifellea, reni, milza e/o pancreas) di topi, ratti e cani a cui sono state somministrate dosi multiple di azitromicina. La fosfolipidosi è stata osservata con una simile estensione in tessuti di ratti e cani appena nati. L’effetto si è dimostrato reversibile con l’interruzione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati sia per gli animali sia per gli uomini è sconosciuto.

Indagini elettrofisiologiche hanno mostrato che l’azitromicina prolunga l’intervallo QT. Non c’è evidenza di potenziali mutazioni genetiche e cromosomiche in test in vivo e in vitro. Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno.

In studi condotti sugli animali per valutare gli effetti embriotossici della sostanza, non sono stati evidenziati effetti teratogeni nel topo e nel ratto. Nei ratti, dosaggi di azitromicina pari a 100 e 200 mg/kg portano ad un lieve ritardo nell’ossificazione fetale e ad una riduzione di peso nella madre.

In studi peri- e post-natali effettuati nel ratto, è stato osservato un lieve ritardo a seguito del trattamento con dosaggi di azitromicina pari o superiori a 50 mg/kg/die.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Azylung: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Azylung

Azylung: interazioni

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti circa l’uso di azitromicina in donne in gravidanza. In studi di tossicità sulla riproduzione nell’animale, azitromicina ha mostrato di attraversare la placenta ma non sono stati osservati effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). La sicurezza di azitromicina non è stata confermata relativamente all’uso del principio attivo durante la gravidanza. Pertanto l’azitromicina deve essere usata durante la gravidanza solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento

È stato riportato che l’azitromicina è secreta nel latte materno ma non ci sono studi clinici adeguati e ben controllati in donne in allattamento che possano descrivere la farmacocinetica dell’escrezione di azitromicina nel latte materno umano.

Fertilità

In studi sulla fertilità condotti su ratti è stata notata una riduzione del tasso di fertilità in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.


Azylung: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Azylung: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse identificate durante la conduzione degli studi clinici e nel corso della sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse identificate nel corso della esperienza post-marketing sono riportate in corsivo. Il gruppo di frequenza viene definito utilizzando i seguenti parametri: Molto comune (?1/10); Comune (? 1/100 e <1/10); Non comune (?1/1.000 e <1/100); Raro (? 1/10.000 e <1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); e Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Reazioni avverse con correlazione possibile o probabile all’azitromicina sulla base dei risultati degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune
(?1/10)
Comune
(? 1/100 e <1/10)
Non comune (?1/1.000 e
<1/100)
Raro
(? 1/10.000 e
<1/1.000)
Frequenza non nota
Infezioni e Candidiasi Colite
infestazioni Infezione vaginale pseudomembrano
Polmonite sa (vedere
Micosi paragrafo 4.4).
Infezione
batterica
Faringite Gastroenterite Disturbi respiratori Rinite
Candidiasi orale
Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia Neutropenia Eosinopenia Trombocitopeni a
Anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilità Reazione anafilattica (vedere
paragrafo 4.4).
Disturbi del
metabolismo e della nutrizione
Anoressia
Disturbi psichiatrici Nervosismo Insonnia Agitazione Aggressività Ansia Delirio
Allucinazioni
Patologie del sistema nervoso Mal di testa Capogiri Sonnolenza Disgeusia Parestesia Sincope Convulsioni Ipoestesia Iperattività psicomotoria Anosmia Ageusia Parosmia Miastenia gravis (vedere
paragrafo 4.4).
Patologie
dell’occhio
Compromission
e della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto Disturbi dell’orecchio Vertigini Compromission e dell’udito inclusa sordità
e/o tinnito
Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4) Aritmia (vedere paragrafo 4.4) inclusa aritmia ventricolare Prolungamento dell’intervallo QT
nell’elettrocardi ogramma (vedere
paragrafo 4.4).
Patologie vascolari Vampate di
calore
Ipotensione
Patologie
respiratorie,
Dispnea
Epistassi
toraciche e
mediastiniche
Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Dolore addominale Nausea Stipsi Flatulenza Dispepsia Gastrite Disfagia Distensione addominale Secchezza della bocca Eruttazione Ulcerazione della bocca Ipersecrezione
salivare
Pancreatite Alterazione del colore della lingua
Patologie epatobiliari

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco