Citovirax (Ganciclovir Sodico): sicurezza e modo d’azione
Citovirax (Ganciclovir Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Citovirax è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni per:
il trattamento di pazienti immunocompromessi con malattia da citomegalovirus (CMV);
la prevenzione della malattia da CMV in pazienti con immunosoppressione indotta da farmaci (per esempio dopo trapianto di organo o chemioterapia oncologica).
Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antivirali.
Citovirax: come funziona?
Ma come funziona Citovirax? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Citovirax
Sintomi
Durante gli studi clinici e nel periodo successivo all’immissione in commercio sono stati riferiti casi di sovradosaggio di ganciclovir e.v. La maggior parte delle segnalazioni non era associata a reazioni avverse oppure includeva una o più delle reazioni avverse elencate di seguito:
Tossicità ematologica: mielosoppressione comprendente pancitopenia, insufficienza midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.
Epatotossicità: epatite, alterazione della funzionalità epatica.
Tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in un paziente con compromissione renale preesistente, danno renale acuto, aumento dei livelli di creatinina.
Tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito.
Neurotossicità: tremore generalizzato, crisi convulsive. Gestione
Dal momento che l’emodialisi abbassa le concentrazioni di ganciclovir, nei pazienti a cui viene somministrata una dose eccessiva di ganciclovir il ricorso all’emodialisi può essere utile per ridurre l’esposizione al medicinale (vedere paragrafo 5.2).
Altre informazioni su popolazioni particolari
Compromissione renale: si prevede che il sovradosaggio di ganciclovir possa determinare un aumento della tossicità renale nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Nessuna informazione specifica disponibile.
Citovirax: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Citovirax, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Citovirax
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali ad azione diretta, nucleosidi e nucleotidi, ad esclusione degli inibitori della trascrittasi inversa, codice ATC: J05AB06.
Meccanismo d’azione
Ganciclovir è un analogo sintetico della 2’-deossiguanosina che inibisce la replicazione degli herpes virus sia in vitro sia in vivo. Tra i virus umani sensibili si annoverano i seguenti: citomegalovirus umano (HCMV), virus herpes simplex -1 e -2 (HSV1 e HSV2), herpes virus umani -6, -7 e -8 (HHV6, HHV7, HHV8), virus di Epstein-Barr (EBV), virus varicella-zoster (VZV) e virus dell’epatite B. Gli studi clinici si sono limitati alla valutazione dell’efficacia nei pazienti con infezione da CMV.
Nelle cellule infettate dal CMV, ganciclovir è inizialmente fosforilato in ganciclovir monofosfato per mezzo della protein-chinasi virale, pUL97. Un’ulteriore fosforilazione per mezzo di varie chinasi cellulari porta alla formazione di ganciclovir trifosfato, che viene in seguito metabolizzato lentamente a livello intracellulare. Questo effetto è stato osservato dopo rimozione di ganciclovir extracellulare in cellule infettate da HSV e da HCMV con emivita di rispettivamente 18 ore e 6-24 ore. Poiché la fosforilazione è in gran parte dipendente dalla chinasi virale, la fosforilazione di ganciclovir avviene principalmente nelle cellule infettate dal virus.
L’attività virustatica di ganciclovir è dovuta essenzialmente all’inibizione della sintesi del DNA virale mediante: (1) l’inibizione competitiva dell’incorporazione della deossiguanosina trifosfato nel DNA per mezzo della DNA polimerasi virale e (2) l’incorporazione di ganciclovir trifosfato nel DNA virale, che provoca l’interruzione o una notevole limitazione dell’ulteriore allungamento del DNA virale.
Attività antivirale
L’attività anti-virale in vitro, misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV, è compresa tra 0,8 M (0,02 g/ml) e 14 M (3,57 g/ml).
Efficacia e sicurezza clinica
Resistenza virale
Nei pazienti che ottengono a più riprese una risposta clinica non soddisfacente o per i quali persiste l’escrezione virale durante la terapia, si deve considerare la possibilità di una resistenza del virus.
Possono svilupparsi virus resistenti a ganciclovir per mezzo della selezione di mutazioni del gene della chinasi virale (UL97), responsabile della monofosforilazione di ganciclovir e/o del gene della polimerasi virale (UL54). I virus contenenti mutazioni a livello del gene UL97 sono resistenti al solo ganciclovir, mentre i virus con mutazioni a livello del gene UL54, oltre alla resistenza a ganciclovir, possono presentare anche una resistenza crociata nei confronti di altri antivirali sempre indirizzati contro la polimerasi virale.
Popolazione pediatrica
In uno studio prospettico 36 pazienti pediatrici (età compresa tra 6 mesi e 16 anni) con severa immunocompromissione e affetti da HIV e infezione da CMV sono stati trattati con ganciclovir per via endovenosa alla dose di 5 mg/kg/die per 2 giorni seguiti da ganciclovir per via orale per una mediana di 32 settimane. Ganciclovir si è dimostrato efficace con un profilo di tossicità simile a quello osservato nei pazienti adulti. Ganciclovir è stato associato a una ridotta sensibilità di rilevamento del CMV mediante coltura o saggio di reazione a catena della polimerasi (PCR). La neutropenia è stata l’unica reazione avversa da farmaco severa osservata durante lo studio e, sebbene per nessuno dei bambini sia stato necessario interrompere la terapia, 4 hanno richiesto un trattamento con il fattore di stimolazione delle colonie granulocitarie (G-CSF) per mantenere una conta assoluta dei neutrofili superiore a 400 cellule/mm3.
In uno studio retrospettivo 122 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato (età compresa tra 16 giorni e 18 anni; età mediana: 2,5 anni) sono stati trattati per un periodo minimo di 14 giorni con ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg/BID, seguiti da monitoraggio preventivo con PCR per l’identificazione del CMV. Quarantatré pazienti sono stati considerati a elevato rischio per CMV, mentre gli altri 79 a rischio normale. L’infezione da CMV asintomatica è stata rilevata mediante PCR nel 34,4% dei pazienti ed è insorta con maggiore probabilità in pazienti trapiantati a elevato rischio rispetto ai pazienti trapiantati a rischio normale (58,1% rispetto al 21,8%, p 0,0001). Dodici pazienti (9,8%) hanno sviluppato malattia da CMV (8 casi a elevato rischio vs. 4 casi a rischio normale,
p 0,03). Tre pazienti hanno sviluppato rigetto acuto nei 6 mesi in cui è stata rilevata la presenza di CMV; tuttavia, l’identificazione del virus è stata preceduta dal rigetto in 13 pazienti. Non si sono verificati decessi secondari alla malattia da CMV. Al 38,5% dei pazienti in totale non è stato necessario somministrare farmaci antivirali in aggiunta alla loro profilassi post-operatoria iniziale.
Nell’ambito di un’analisi retrospettiva è stato operato un confronto in termini di sicurezza ed efficacia tra ganciclovir e valganciclovir in 92 pazienti pediatrici (età compresa tra 7 mesi e 18 anni; età mediana: 9 anni) sottoposti a trapianto di rene e/o fegato. Tutti i bambini sono stati trattati con ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg/BID per 2 settimane dopo il trapianto. I bambini trattati prima del 2004 hanno ricevuto una dose orale di ganciclovir da 30 mg/kg fino a 1 g/kg tre volte al giorno
(n 41), mentre i bambini trattati dopo il 2004 hanno ricevuto una dose di valganciclovir fino a 900 mg/die (n 51). L’incidenza complessiva della malattia da CMV è stata pari al 16% (15/92 pazienti). Il tempo all’insorgenza dell’infezione da CMV era sovrapponibile tra i due gruppi.
In uno studio controllato e randomizzato 100 neonati (età ?1 mese) affetti da malattia da CMV congenita sintomatica con interessamento del SNC sono stati trattati con ganciclovir per via endovenosa 6 mg/kg ogni 12 ore per 6 settimane oppure non hanno ricevuto alcun trattamento. Sui 100 pazienti arruolati, 42 hanno soddisfatto tutti i criteri dello studio e sono stati sottoposti alle valutazioni audiometriche sia al basale sia al follow-up a 6 mesi. Di questi, 25 sono stati trattati con ganciclovir e 17 non hanno ricevuto alcun trattamento. Ventuno pazienti dei 25 trattati con ganciclovir hanno mostrato un miglioramento dell’udito o hanno mantenuto parametri audiometrici normali dal basale a 6 mesi rispetto a 10 pazienti dei 17 del gruppo controllo (rispettivamente 84% e 59%,
p 0,06). Nessuno dei pazienti trattati con ganciclovir ha presentato un peggioramento dell’udito dal
basale a 6 mesi rispetto a 7 pazienti nel gruppo controllo (p 0,01). A un anno dopo il basale, 5 pazienti dei 24 trattati con ganciclovir e 13 pazienti dei 19 inclusi nel gruppo controllo hanno mostrato un peggioramento dell’udito (p 0,01). Durante lo studio 29 pazienti dei 46 trattati con ganciclovir hanno manifestato neutropenia rispetto a 9 pazienti dei 43 nel gruppo controllo (p 0,1). Nel corso dello studio si sono verificati 9 decessi, 3 nel gruppo trattato con ganciclovir e 6 nel gruppo controllo. Nessun decesso era correlato al farmaco in studio.
In uno studio di fase III, controllato e randomizzato, 100 neonati (età compresa tra 3 e 33 giorni; età mediana: 12 giorni) affetti da malattia da CMV severa congenita sintomatica con interessamento del SNC sono stati trattati con ganciclovir per via endovenosa 6 mg/kg/BID per 6 settimane (n 48) oppure non hanno ricevuto alcun trattamento antivirale (n 52). I lattanti trattati con ganciclovir hanno mostrato un miglioramento degli esiti di neurosviluppo a 6 e 12 mesi rispetto a quelli che non hanno ricevuto alcun trattamento antivirale. Sebbene i pazienti trattati con ganciclovir abbiano presentato una riduzione del ritardo mentale ed esiti neurologici più vicini al range di normalità, la maggior parte dei casi continuava a presentare un ritardo rispetto allo sviluppo considerato normale a 6 settimane, 6 mesi o 12 mesi d’età. Nell’ambito di questo studio non è stata valutata la sicurezza.
Uno studio retrospettivo ha analizzato l’effetto del trattamento antivirale sull’ipoacusia a insorgenza tardiva nei lattanti con infezione da CMV congenita (età compresa tra 4 e 34 mesi; età media 10,3±7,8 mesi; età mediana: 8 mesi). Lo studio ha compreso 21 lattanti con udito normale alla nascita che hanno sviluppato ipoacusia in età più tardiva. Il trattamento antivirale era composto da:
ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg/die per 6 settimane seguito da valganciclovir per via orale 17 mg/kg/BID per 6 settimane e, successivamente, una volta al giorno fino a 1 anno di età, oppure
valganciclovir per via orale 17 mg/kg/BID per 12 settimane e, successivamente, una volta al giorno per 9 mesi.
Per nessuno dei bambini si è reso necessario un impianto cocleare, e l’ipoacusia è migliorata nell’83% delle orecchie interessate da questa patologia al basale. La neutropenia è stata l’unico effetto indesiderato segnalato, e per nessun paziente è stata necessaria l’interruzione del trattamento.
Citovirax: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Citovirax agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Citovirax è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Citovirax: dati sulla sicurezza
Le proprietà farmacocinetiche di ganciclovir sono state valutate in pazienti con sieropositività per HIV e per CMV, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di ganciclovir somministrato per via endovenosa è correlato al peso corporeo. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è compreso nell’intervallo 0,54-0,87 l/kg. La capacità di legame con le proteine plasmatiche è risultata pari circa all’1-2% per concentrazioni di ganciclovir comprese tra 0,5 e 51 g/ml. Ganciclovir penetra nel liquido cerebrospinale dove le concentrazioni osservate raggiungono il 24%-67% delle concentrazioni plasmatiche.
Biotrasformazione
Ganciclovir non viene metabolizzato in misura significativa. Eliminazione
Ganciclovir viene prevalentemente eliminato in forma immodificata per escrezione renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. In pazienti con funzionalità renale normale oltre il 90% della dose di ganciclovir somministrato per via endovenosa si ritrova come farmaco immodificato nelle urine entro 24 ore. Il valore medio di clearance sistemica è risultato compreso tra 2,64 0,38 ml/min/kg (N 15) e 4,52 2,79 ml/min/kg (N 6), mentre quello di clearance renale
è risultato compreso tra 2,57 0,69 ml/min/kg (N 15) e 3,48 0,68 ml/min/kg (N 20), pari al
90-101% della dose di ganciclovir somministrata. In pazienti senza compromissione renale l’emivita è risultata compresa tra 2,73 1,29 ore (N 6) e 3,98 1,78 ore (N 8).
Linearità/non linearità
Ganciclovir per via endovenosa mostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo compreso tra 1,6- 5,0 mg/kg.
Pazienti con compromissione renale
La clearance corporea totale di ganciclovir è correlata in maniera lineare con la clearance della creatinina. In pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa sono stati osservati valori medi di clearance sistemica pari a 2,1, 1 e 0,3 ml/min/kg. I pazienti con compromissione renale presentano un aumento dell’emivita di eliminazione. Nei pazienti con compromissione renale severa è stato osservato un incremento dell’emivita di eliminazione pari a 10 volte (vedere paragrafo 4.2 per glì aggìustamentì della dose necessarì ìn pazìentì con compromìssìone renale).
Pazienti con compromissione renale sottoposti a emodialisi
Dopo somministrazione endovenosa durante una sessione di emodialisi di 4 ore, le concentrazioni plasmatiche di ganciclovir sono ridotte dall’emodialisi di circa il 50%.
Durante l’emodialisi intermittente i valori stimati per la clearance di ganciclovir sono rientrati in un intervallo compreso tra 42 e 92 ml/min, con conseguenti emivite intradialitiche pari a 3,3-4,5 ore. La frazione di ganciclovir eliminata durante una singola sessione di dialisi variava dal 50% al 63%. I valori stimati per la clearance di ganciclovir in relazione alla dialisi continua sono risultati inferiori (4,0-29,6 ml/min), ma hanno comportato un’eliminazione maggiore di ganciclovir nell’intervallo di dose.
Pazienti con compromissione epatica
La sicurezza e l’efficacia di Citovirax non sono state esaminate nei pazienti con compromissione epatica. Quest’ultima non dovrebbe incidere sulla farmacocinetica di ganciclovir in quanto il medicinale viene escreto a livello renale. Non è pertanto necessaria alcuna raccomandazione specifica in merito alla dose (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di ganciclovir endovenoso è stata studiata in neonati di età compresa tra 2 e 49 giorni dopo somministrazione di dosi da 4 mg/kg (N 14) e 6 mg/kg (N 13). Il valore medio di Cmax era di 5,5 6 g/ml a 4 mg/kg e di 7,0 1,6 g/ml a 6 mg/kg. I valori medi relativi al volume di distribuzione allo stato stazionario (0,7 l/kg) e alla clearance sistemica (3,15 0,47 m/min/kg a
4 mg/kg e 3,55 0,35 ml/min/kg a 6 mg/kg) sono risultati sovrapponibili a quelli osservati in pazienti adulti con funzionalità renale normale.
La farmacocinetica di ganciclovir endovenoso è stata anche studiata in lattanti e bambini di età
compresa 9 mesi e 12 anni con funzionalità renale normale. Le caratteristiche farmacocinetiche di ganciclovir sono risultate identiche dopo dosi endovenose singole e ripetute (q12h) da 5 mg/kg. L’esposizione valutata in base al valore medio dell’AUC0 ? ai Giorni 1 e 14 era rispettivamente pari a 19,4 7,1 e 24,1 14,6 g.h/ml, mentre i valori di Cmax corrispondenti erano pari a
7,59 3,21 g/ml (Giorno 1) e 8,31 4,9 g/ml (Giorno 14). L’intervallo delle esposizioni era sovrapponibile a quello osservato nei pazienti adulti. I valori corrispondenti relativi a clearance sistemica media, clearance renale media ed emivita di eliminazione media sono stati rispettivamente pari a 4,66 1,72 ml/min/kg, 3,49 2,40 ml/min/kg e 2,49 0,57 ore. Nei lattanti e nei bambini la farmacocinetica di ganciclovir endovenoso è risultata coerente con quella osservata nei neonati e nei pazienti adulti.
Anziani
Non sono stati condotti studi in pazienti adulti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 4.2).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Citovirax: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Citovirax
Citovirax: interazioni
Ipersensibilità crociata
Data la stretta somiglianza in termini di struttura chimica tra ganciclovir, aciclovir e penciclovir, è possibile che si sviluppi una reazione di ipersensibilità crociata a tali medicinali. Si deve pertanto esercitare cautela quando si prescrive Citovirax a pazienti con ipersensibilità nota ad aciclovir o penciclovir (o ai relativi profarmaci, rispettivamente valaciclovir o famciclovir).
Mutagenicità, teratogenicità, cancerogenicità, fertilità e contraccezione
Prima di iniziare il trattamento col ganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. Negli studi animali, ganciclovir è risultato essere mutageno, teratogeno e cancerogeno, e ha compromesso la fertilità. Sulla base di studi clinici e non clinici, è probabile che ganciclovir causi l’inibizione temporanea o definitiva della spermatogenesi (vedere paragrafì 4.6, 4.8 e 5.3).
Ganciclovir deve essere pertanto considerato un potenziale agente teratogeno e cancerogeno per gli esseri umani, potenzialmente in grado di causare malformazioni congenite e neoplasie. Le donne in età fertile devono quindi adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo la sua interruzione. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sua interruzione, a meno che non vi sia l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafì 4.6, 4.8 e 5.3).
L’uso di ganciclovir, soprattutto nella popolazione pediatrica, necessita di estrema cautela a causa della sua possibile cancerogenicità a lungo termine e della potenziale tossicità a livello riproduttivo. I benefici del trattamento devono essere attentamente valutati caso per caso e devono chiaramente superare i relativi rischi (vedere paragrafo 4.2). Fare riferimento alle linee guida terapeutiche.
Mielosoppressione
Citovirax deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con anamnesi positiva per emocitopenia farmaco-correlata e nei pazienti sottoposti a radioterapia.
Nei pazienti trattati con ganciclovir sono state osservate severa leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia e insufficienza midollare. Il trattamento non deve essere iniziato nel caso in cui la conta assoluta dei neutrofili sia inferiore a 500 cellule/µl, la conta piastrinica sia inferiore a 25.000/µl oppure il livello di emoglobina sia inferiore a 8 g/dl, (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
Durante la terapia si raccomanda di effettuare il monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche, piastrine comprese. Nei pazienti con compromissione renale può rendersi necessario un monitoraggio ematologico più frequente. Durante i primi 14 giorni di somministrazione si raccomanda di eseguire la conta leucocitaria (preferibilmente con formula differenziale) ogni secondo giorno; nei pazienti che presentano bassi livelli di neutrofili (< 1000 neutrofili/µl) al basale, che hanno sviluppato leucopenia nel corso della precedente terapia con altre sostanze mielotossiche o che presentano compromissione renale, questo monitoraggio deve essere effettuato quotidianamente.
Per i pazienti con severa leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia si raccomanda di utilizzare il trattamento con fattori di crescita ematopoietici e/o l’interruzione della terapia con ganciclovir (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
Compromissione renale
I pazienti con compromissione renale sono maggiormente esposti al rischio di tossicità (soprattutto ematologica). È necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Uso con altri medicinali
Nei pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state riferite crisi convulsive. Ganciclovir non deve essere usato in concomitanza con imipenem-cilastatina, a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti trattati con ganciclovir e didanosina, medicinali dal noto effetto mielosoppressore o che incidono sulla funzionalità renale devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali segni di tossicità additiva (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
Questo medicinale contiene 2 mmol (43 mg) di sodio per dose da 500 mg, un fattore da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta iposodica.
Citovirax: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Citovirax: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Fertilità
Uno studio clinico di piccole dimensioni condotto su pazienti che avevano subito un trapianto di rene, trattati per un massimo 200 giorni con Valcyte in profilassi per CMV, ha dimostrato un impatto di valganciclovir/ ganciclovir sulla spermatogenesi, riducendo la densità del liquido seminale e la motilità degli spermatozoi, misurati dopo completamento del trattamento. Tali effetti sembrano essere reversibili circa 6 mesi dopo la sospensione di Valcyte, riportando la densità del liquido seminale e la motilità degli spermatozoi, a livelli comparabili a quelli dei pazienti non trattati nel braccio di controllo.
In studi animali, ganciclovir ha compromesso la fertilità in ambo i sessi di topo ed ha mostrato una inibizione della spermatogenesi ed una induzione di atrofia dei testicoli in topi, ratti e cani, a dosi considerate clinicamente rilevanti.
Sulla base di studi clinici e non-clinici,, si ritiene probabile che questo medicinale possa causare un’inibizione, temporanea o permanente, della spermatogenesi umana (vedere paragrafì 4.4 e 5.3).
Non è stata determinata la sicurezza di ganciclovir nelle donne in stato di gravidanza. Tuttavia, ganciclovir si diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Negli studi animali, ganciclovir è stato associato a tossicità a livello della riproduzione e teratogenicità (vedere paragrafì 4.4 e 5.3).
Ganciclovir non deve pertanto essere usato nelle donne in stato di gravidanza a meno che le necessità cliniche terapeutiche della madre non superino il potenziale rischio teratogeno per il feto.
Contraccezione negli uomini e nelle donne
A causa della possibile tossicità a livello della riproduzione e della potenziale teratogenicità, alle donne in età fertile deve essere raccomandato l’utilizzo di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo la sua interruzione. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento con ganciclovir e per almeno 90 giorni dopo la sua interruzione, a meno che non vi sia l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 5.3).
Allattamento
Non è noto se ganciclovir sia escreto nel latte materno, ma tale possibilità, così come le conseguenti reazioni avverse gravi che potrebbero determinarsi nei neonati allattati con latte materno, non possono essere escluse. I dati ricavati dagli animali indicano che ganciclovir è escreto nel latte dei ratti in allattamento. Durante il trattamento con ganciclovir, l’allattamento con latte materno deve pertanto essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco