Crivixan: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Crixivan 200 mg capsule rigide (Indinavir Solfato): sicurezza e modo d’azione

Crixivan 200 mg capsule rigide (Indinavir Solfato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

CRIXIVAN è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 in associazione con analoghi nucleosidici antiretrovirali.

Crixivan 200 mg capsule rigide: come funziona?

Ma come funziona Crixivan 200 mg capsule rigide? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Crixivan 200 mg capsule rigide

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, inibitore della proteasi, codice ATC J05AE02.

Meccanismo d’azione

Indinavir inibisce la proteasi ricombinante dell’HIV-1 e dell’HIV-2, con una selettività approssimativamente dieci volte maggiore per la proteinasi dell’HIV-1 rispetto a quella dell’HIV-2.

Indinavir si lega reversibilmente al sito attivo della proteasi e inibisce con meccanismo competitivo l’enzima, prevenendo in questo modo il clivaggio del precursore virale poliproteico che si verifica durante la maturazione della particella virale neoformata. Le particelle immature risultanti non sono infettive, né in grado di instaurare nuovi cicli di infezione. Indinavir non inibisce in modo significativo le proteasi eucariotiche, quali la renina umana, la catepsina D umana, l’elastasi umana e il fattore Xa umano.

Microbiologia

Indinavir, a concentrazioni da 50 a 100 nM, ha mediato l’inibizione del 95% (CI₉₅) della propagazione virale (rispetto al controllo infettato dal virus, non trattato) in colture di cellule linfoidi T umane e in monociti/macrofagi primari umani, infettati rispettivamente con le varianti LAI, MN e RF dell’HIV-1 e con SF 162, una variante virale con tropismo per i macrofagi. Indinavir, a concentrazioni da 25 a 100 nM, ha mediato una inibizione del 95% della propagazione virale in colture di cellule mononucleate di sangue umano periferico attivate con mitogeni, infettate con diversi isolati clinici primari di HIV-1, che hanno incluso isolati resistenti alla zidovudina e agli inibitori della transcriptasi inversa non nucleosidici (ITInn). L’attività sinergica antiretrovirale è stata osservata in cellule linfoidi T umane infettate con la variante LAI dell’HIV-1, incubate con indinavir e/o zidovudina, didanosina o ITInn.

Resistenza farmacologica

In alcuni pazienti si è verificata la perdita della soppressione dei livelli di RNA virale; tuttavia, la conta delle cellule CD4 è rimasta spesso al di sopra dei livelli di pretrattamento. Quando si è verificata la perdita della soppressione dei livelli di RNA virale, questa è stata tipicamente associata alla sostituzione in circolo del virus sensibile con le varianti virali resistenti. La resistenza è risultata correlata con l’accumulo di mutazioni nel genoma virale, manifestatesi con l’espressione di sostituzioni aminoacidiche nella proteasi virale.

Almeno undici siti aminoacidici della proteasi sono stati associati a resistenza a indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 e L90. La base del loro contributo alla resistenza, comunque, è complessa. Nessuna di queste sostituzioni si è rivelata necessaria o sufficiente per la resistenza. Ad esempio, una sostituzione singola o una coppia di sostituzioni non è stata in grado di produrre una resistenza a indinavir misurabile (? quattro volte) ed il livello di resistenza è risultato dipendente dai modi in cui sostituzioni multiple erano combinate. In generale, comunque, livelli più elevati di resistenza sono derivati dalla coespressione di numeri più elevati di sostituzioni a livello delle undici posizioni individuate. Fra i pazienti in cui si è verificato il rebound dell’RNA virale durante la monoterapia con indinavir alla dose di 800 mg ogni 8 ore, nella maggior parte di questi sono state osservate sostituzioni in soli tre di questi siti: V82 (ad A o F), M46 (ad I o L) e L10 (ad I o R). Altre sostituzioni sono state osservate meno frequentemente. Da quanto è apparso, le sostituzioni aminoacidiche osservate si sono presentate sequenzialmente e senza un ordine conforme, probabilmente come risultato della replicazione virale in corso.

Si deve notare che la diminuzione della soppressione dei livelli di RNA virale è stata osservata più frequentemente quando la terapia con indinavir veniva iniziata a dosi più basse della dose orale raccomandata di 2,4 g/die. Per questo motivo, la terapia con indinavir deve essere iniziata alla dose raccomandata per aumentare la soppressione della replicazione virale e, quindi, per inibire l’insorgenza di resistenza virale.

L’uso concomitante di indinavir con analoghi nucleosidici (in un paziente che non è stato mai trattato) può ridurre il rischio di sviluppo di resistenza sia nei confronti di indinavir che degli analoghi nucleosidici. In uno studio comparativo la terapia di associazione con analoghi nucleosidici (terapia triplice con zidovudina più didanosina) ha conferito una protezione contro la selezione del virus che presentava almeno una sostituzione aminoacidica associata a resistenza sia nei confronti di indinavir (da 13/24 a 2/20 a 24 settimane di terapia) che degli analoghi nucleosidici (da 10/16 a 0/20 a

24 settimane di terapia).

Resistenza crociata

Isolati di HIV-1 in pazienti con ridotta sensibilità a indinavir, hanno mostrato resistenza crociata, diversa per tipo e grado, verso vari IP dell’HIV, che comprendevano il ritonavir e il saquinavir. Una resistenza crociata completa è stata osservata tra indinavir e ritonavir, mentre la resistenza crociata con il saquinavir variava da un isolato all’altro. Molte delle sostituzioni aminoacidiche della proteasi che sono state associate a resistenza verso ritonavir e saquinavir, sono state associate a resistenza anche verso indinavir.

Effetti farmacodinamici

Adulti

Ad oggi è stato documentato che il trattamento con indinavir, da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali (cioè analoghi nucleosidici), riduce la carica virale e aumenta i linfociti CD4 in pazienti con conta delle cellule CD4 inferiore a 500 cell/mm³.

In uno studio clinico pubblicato, 20 pazienti con infezione da HIV con carica virale non rilevabile (<200 copie/mL) in trattamento con indinavir 800 mg ogni 8 ore sono stati passati in uno studio in aperto, cross-over ad un trattamento con indinavir/ritonavir 400/100 mg ogni 12 ore. Diciotto pazienti hanno completato lo studio della durata di 48 settimane. La carica virale è rimasta <200 copie/mL per 48 settimane in tutti i pazienti.

In un altro studio pubblicato sono state valutate l’efficacia e la sicurezza di un trattamento con indinavir/ritonavir 400/100 mg ogni 12 ore in 40 pazienti naive alla terapia antiretrovirale. Trenta persone hanno completato le 48 settimane di trattamento. Alla settimana 4, i valori di Cmin di indinavir sono stati 500 ng/mL con una sostanziale variabilità dei valori di valle (range da 5 a 8100 ng/mL). Nell’analisi per intenzione di trattamento il 65% dei pazienti ha avuto HIV RNA

<400 copie/mL ed il 50% ha avuto carica virale <50 copie/mL; nell’analisi per trattamento il 96% dei pazienti ha avuto HIV RNA <400 copie/mL ed il 74% ha avuto carica virale <50 copie/mL.

In un terzo studio pubblicato stati riportati i dati di ottanta pazienti naive alla terapia antiretrovirale. In questo studio in aperto non-randomizzato a braccio singolo, i pazienti sono stati trattati con stavudina e lamivudina in aggiunta a indinavir/ritonavir 400/100 mg ogni 12 ore. Sessantadue pazienti hanno completato le 96 settimane di trattamento. Nell’analisi per intenzione di trattamento e nell’analisi per trattamento le percentuali di pazienti con HIV RNA <50 copie/mL sono state di 68,8% e 88,7%, rispettivamente, alla settimana 96.

Indinavir da solo o in associazione con analoghi nucleosidici (zidovudina/stavudina e lamivudina) ha mostrato di rallentare la progressione clinica rispetto agli analoghi nucleosidici ed ha fornito un effetto sostenuto nel tempo sulla carica virale e sulla conta dei CD4.

In pazienti precedentemente trattati con zidovudina, l’associazione di indinavir, zidovudina e lamivudina vs lamivudina in aggiunta a zidovudina ha ridotto dal 13% al 7% la probabilità di patologie indicative di AIDS o di decesso a 48 settimane. Similmente, in pazienti mai trattati con antiretrovirali, indinavir associato o meno alla zidovudina vs la zidovudina da sola ha ridotto la probabilità di patologie indicative di AIDS o di decesso a 48 settimane dal 15% con zidovudina da sola a circa il 6% con indinavir da solo o in associazione con zidovudina.

Gli effetti sulla carica virale sono stati consistentemente più evidenti nei pazienti trattati con indinavir in associazione con analoghi nucleosidici, ma tra gli studi la percentuale di pazienti con livelli sierici di RNA virale al di sotto dei limiti di rilevabilità (500 copie/mL) variava dal 40% ad oltre l’80% a

24 settimane. In periodi prolungati di follow-up queste percentuali tendono a rimanere stabili. Similmente, gli effetti sulla conta delle cellule CD4 tendono ad essere più evidenti in pazienti trattati con indinavir in associazione con analoghi nucleosidici che non in quelli trattati con indinavir da solo. Nell’ambito degli studi questo effetto si mantiene anche per periodi prolungati di follow-up.

Popolazione pediatrica

Due studi clinici su 41 pazienti pediatrici (da 4 a 15 anni di età) sono stati disegnati per caratterizzare la sicurezza, l’attività antiretrovirale e la farmacocinetica di indinavir in associazione con stavudina e lamivudina. In uno studio, alla settimana 24, la percentuale dei pazienti con RNA virale plasmatico inferiore a 400 copie/mL è stata del 60%; l’incremento medio della conta delle cellule CD4 è stato di 242 cellule/mm³ e l’incremento percentuale medio della conta delle cellule CD4 è stato del 4,2%. Alla settimana 60, la percentuale dei pazienti con RNA virale plasmatico inferiore alle 400 copie/mL è stata del 59%. In un altro studio, alla settimana 16, la percentuale dei pazienti con RNA virale plasmatico inferiore a 400 copie/mL è stata del 59%; l’incremento medio della conta delle cellule CD4 è stato di 73 cellule/mm³ e l’incremento percentuale medio della conta delle cellule CD4 è stato dell’1,2%. Alla settimana 24, la percentuale di pazienti con RNA virale plasmatico inferiore alle

400 copie/mL è stata del 60%.

Crixivan 200 mg capsule rigide: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Crixivan 200 mg capsule rigide, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Crixivan 200 mg capsule rigide

Assorbimento

Indinavir, a digiuno, è rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima in 0,8 + 0,3 ore (media + DS). A dosi comprese tra 200 ed 800 mg, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di indinavir maggiori rispetto ad un incremento lineare della dose. A livelli di dose fra 800 mg e 1.000 mg, lo scostamento dalla linearità è meno evidente. Data la breve emivita,

1,8 + 0,4 ore, dopo dosi multiple si è verificato solo un minimo aumento delle concentrazioni plasmatiche. La biodisponibilità di una singola dose di 800 mg di indinavir è risultata del 65% circa (IC 90%, 58-72%).

I dati di uno studio allo stato stazionario in volontari sani indica che vi è variazione diurna nella farmacocinetica di indinavir. A seguito di un trattamento con 800 mg ogni 8 ore, le concentrazioni di picco (C_max) misurate dopo assunzione delle dosi mattutine, pomeridiane e serali, sono risultate rispettivamente di 15.550 nM, 8.720 nM e 8.880 nM. Le corrispondenti concentrazioni plasmatiche misurate dopo 8 ore dall’assunzione della dose sono state di 220 nM, 210 nM e 370 nM rispettivamente. Non si conosce l’impatto di questi dati sul trattamento con indinavir potenziato da ritonavir.

In uno studio, allo stato stazionario che segue ad un regime di dose di 800 mg ogni 8 ore, pazienti adulti HIV-sieropositivi hanno raggiunto i seguenti valori di media geometrica: AUC_0-8h 27813 nM*h (90% intervallo di confidenza = 2.2185, 34.869), concentrazioni plasmatiche al picco 11.144 nM

(intervallo di confidenza al 90% = 9.192, 13.512) e concentrazioni plasmatiche 211 nM dopo 8 ore dall’assunzione della dose (intervallo di confidenza al 90% = 163.274).

Effetto degli alimenti

Allo stato stazionario, dopo un regime di dose di 800 mg/100 mg di indinavir/ritonavir ogni 12 ore con un pasto ipolipidico, i valori misurati nei volontari sani in uno studio hanno raggiunto le seguenti medie geometriche: AUC_0-12h 116.067 nM?h (intervallo di confidenza al 90% = 101.680, 132.490), concentrazioni plasmatiche di picco di 19.001 nM (intervallo di confidenza al 90% = 17.538, 20.588), e concentrazioni plasmatiche a 12 ore postdose di 2.274 nM (intervallo di confidenza al 90% = 1.701, 3.042). Con la somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi non è stata osservata alcuna differenza significativa di esposizione.

Regime di trattamento con indinavir boosterizzato. Sono disponibili dati limitati sulle farmacocinetiche di indinavir in associazione con una bassa dose di ritonavir. In due studi sono state esaminate le farmacocinetiche di indinavir (400 mg) con ritonavir (100 mg) somministrati due volte al giorno. In uno studio è stata effettuata l’analisi dei parametri di farmacocinetica in 19 pazienti, per indinavir sono stati riportati valori mediani (range) di AUC 0-12h, C_max, e C_min rispettivamente di 25.421 nM*h (21.489-36.236 nM*h), 5.758 nM (5.056-6.742 nM) e 239 (169-421 nM). Nel secondo

studio i parametri di farmacocinetica sono stati paragonabili.

Nei pazienti pediatrici infettati da HIV un regime di dose con capsule rigide di indinavir, 500 mg/m² ogni 8 ore, ha prodotto valori di AUC_0-8h di 27.412 nM*h, concentrazioni plasmatiche al picco di

12.182 nM e concentrazioni plasmatiche di 122 nM dopo 8 ore dall’assunzione della dose. L’AUC e le concentrazioni plasmatiche al picco sono state generalmente simili a quelle precedentemente osservate negli adulti infettati da HIV che ricevevano la dose raccomandata di 800 mg ogni 8 ore; va osservato che le concentrazioni plasmatiche dopo 8 ore dall’assunzione della dose sono state più basse.

È stato dimostrato che durante la gravidanza l’esposizione sistemica ad indinavir è diminuita in misura rilevante (PACTG 358. Crixivan, 800 mg ogni 8 ore + zidovudina 200 mg ogni 8 ore e lamivudina 150 mg bid). L’AUC_0-8h plasmatica media di indinavir alla settimana 30-32 di gestazione (n=11) è stata di 9.231 nM?h, che è inferiore del 74% (95% IC: 50%, 86%) rispetto a quella osservata 6 settimane dopo il parto. Sei di queste 11 pazienti (55%) avevano una concentrazione plasmatica media di indinavir 8 ore post-dose (C_min) al di sotto della soglia di quantificazione affidabile del test. La farmacocinetica di indinavir in queste 11 pazienti a 6 settimane dopo il parto è risultata generalmente simile a quella osservata in pazienti non in gravidanza in un altro studio (vedere paragrafo 4.6).

La somministrazione di indinavir con un pasto ad elevato contenuto calorico, lipidico e proteico ha determinato un assorbimento attenuato e ridotto, con una riduzione approssimativamente dell’80% dell’AUC e dell’86% della C_max. La somministrazione con pasti leggeri (ad es., pane tostato con marmellata, succo di mela e caffè con latte scremato o parzialmente scremato e zucchero; oppure corn flakes, latte scremato o parzialmente scremato e zucchero) ha determinato concentrazioni plasmatiche paragonabili ai corrispettivi valori dell’assunzione a digiuno.

La farmacocinetica di indinavir assunto come sale di indinavir solfato (dalle capsule rigide aperte) mescolato alla purea di mele è stata generalmente confrontabile alla farmacocinetica di indinavir assunto come capsule rigide, in condizioni di digiuno. Nei pazienti pediatrici infettati da HIV, i parametri farmacocinetici di indinavir in purea di mele sono stati: AUC_0-8h di 26.980 nM*h; concentrazione plasmatica al picco di 13.711 nM e concentrazione plasmatica dopo 8 ore dall’assunzione della dose di 146 nM.

Distribuzione

Indinavir non si è legato fortemente alle proteine plasmatiche umane (frazione libera 39%). Non ci sono dati sull’uomo riguardo al passaggio di indinavir nel sistema nervoso centrale.

Biotrasformazione

Eliminazione

Quando sono state somministrate, sia a volontari che a pazienti infettati da HIV, dosi comprese tra 200 e 1.000 mg, il recupero urinario è risultato di poco superiore rispetto ad un incremento lineare della dose. A dosi maggiori del range di dosaggio clinico, la clearance renale (116 mL/min) di indinavir è indipendente dalla concentrazione. Meno del 20% di indinavir viene escreto per via renale. L’escrezione urinaria media del medicinale immodificato dopo una singola dose somministrata a digiuno, è stata del 10,4% dopo una dose di 700 mg, e del 12% dopo una dose di 1.000 mg. Indinavir è stato rapidamente eliminato, con un’emivita di 1,8 ore.

Caratteristiche dei pazienti

Da quanto appare la farmacocinetica di indinavir non è influenzata dalla razza.

Non ci sono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di indinavir nelle donne HIV sieropositive rispetto agli uomini HIV sieropositivi.

Pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata e evidenza clinica di cirrosi hanno mostrato una diminuzione del metabolismo di indinavir, con un aumento di circa il 60% della AUC media dopo una dose di 400 mg. L’emivita media di indinavir è aumentata fino a circa 2,8 ore.

Crixivan 200 mg capsule rigide: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Crixivan 200 mg capsule rigide agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Crixivan 200 mg capsule rigide è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Crixivan 200 mg capsule rigide: dati sulla sicurezza

Cristalli sono stati rilevati nelle urine di ratti, di una scimmia e di un cane. I cristalli non sono stati associati a lesioni renali indotte dal medicinale. Un aumento del peso della tiroide e iperplasia follicolare tiroidea, causati da un aumento della clearance della tiroxina, sono stati osservati in ratti trattati con indinavir a dosi ? 160 mg/kg/die. È stato rilevato un aumento del peso del fegato in ratti trattati con indinavir a dosi ? 40 mg/kg/die, e a dosi ? 320 mg/kg/die è stato associato ad ipertrofia epatocellulare.

Nel ratto e nel topo la dose orale massima non letale di indinavir è risultata almeno di 5.000 mg/kg, la dose più elevata valutata negli studi di tossicità acuta.

Studi sul ratto hanno indicato una captazione limitata del medicinale nel tessuto cerebrale, una rapida distribuzione all’interno e all’esterno del sistema linfatico e un’elevata escrezione con il latte materno. La distribuzione attraverso la barriera placentare è stata significativa nel ratto ma limitata nel coniglio.

Mutagenicità

In studi con o senza attivazione metabolica indinavir non ha mostrato attività mutagena o genotossica.

Cancerogenicità

Nel topo non è stata osservata cancerogenicità ai massimi dosaggi tollerati, che forniva un’esposizione sistemica di circa 2-3 volte maggiore l’esposizione clinica. Nel ratto, a simili livelli di esposizione, è stato osservato un aumento dell’incidenza di adenoma tiroideo, probabilmente correlato ad un aumento del rilascio di ormone tireotropo secondario ad un aumento della clearance di tiroxina.

L’applicabilità di questi dati all’uomo è probabilmente limitata.

Tossicità embriofetale

Sono stati eseguiti studi di tossicità embriofetale in ratti, conigli e cani (a dosi risultanti in esposizioni paragonabili o leggermente superiori a quella umana) e non hanno rivelato alcuna evidenza di teratogenicità. Non sono state osservate alterazioni somatiche o viscerali nei ratti, tuttavia è stato osservato un aumento delle coste soprannumerarie e delle coste cervicali. In conigli e cani non sono state osservate alterazioni somatiche, viscerali o scheletriche. In ratti e conigli non sono stati osservati effetti sulla sopravvivenza embrionale/fetale o sul peso fetale. In cani è stato osservato un lieve aumento dell’abortività; tuttavia tutti i feti degli animali trattati con il medicinale sono risultati vitali, e l’incidenza di feti vivi negli animali trattati con il medicinale è risultata paragonabile a quella osservata nei controlli.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Crixivan 200 mg capsule rigide: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Crixivan 200 mg capsule rigide

Crixivan 200 mg capsule rigide: interazioni

In caso di somministrazione concomitante di indinavir con ritonavir, la relativa interazione può risultare aumentata. Si deve consultare anche la scheda tecnica del produttore di ritonavir per informazioni sulle potenziali interazioni.

Atazanavir e indinavir sono associati con iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) a causa dell’inibizione della UDP-glucuronosiltransferasi (UGT). Combinazioni di atazanavir con o senza ritonavir e Crixivan non sono state studiate e la somministrazione concomitante di questi prodotti medicinali non è raccomandata a causa del rischio di peggioramento di queste reazioni avverse.

L’uso concomitante di indinavir con lovastatina o simvastatina non è raccomandato per l’aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. In base ai risultati di uno studio di interazione lopinavir/ritonavir, non è raccomandata la somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed inibitori della proteasi. Si deve inoltre usare cautela se indinavir è usato in associazione con atorvastatina. Non è nota l’interazione di indinavir o indinavir/ritonavir con pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Si prevede che la somministrazione contemporanea di CRIXIVAN con il sildenafil, tadalafil e vardenafil (inibitori della PDE5) aumenti sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di questi composti e può risultare in un aumento degli eventi indesiderati associati agli inibitori della PDE5 che comprendono ipotensione arteriosa, alterazioni della vista e priapismo (vedere paragrafo 4.5).

Trasmissione dell’HIV

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Anemia emolitica acuta

Sono stati segnalati casi di anemia emolitica acuta, alcuni dei quali gravi e rapidamente progressivi. Una volta fatta la diagnosi, devono essere messe in atto le opportune misure terapeutiche per il trattamento dell’anemia emolitica, che possono anche comprendere la sospensione di indinavir.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Epatopatie

La sicurezza e l’efficacia di indinavir nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate. Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di associazione. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare riferimento alle informazioni del caso contenute nelle schede tecniche dei relativi medicinali.

Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l’epatite cronica attiva, è aumentata e deve essere sottoposta a monitoraggio secondo le procedure standard. In presenza di segni di deterioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.

È stato osservato un aumento dell’incidenza di nefrolitiasi nei pazienti con epatopatie al basale trattati con indinavir.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (Combination AntiRetroviral Therapy, CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Pazienti con patologie od altre condizioni coesistenti

Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con IP. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con IP o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata causata da cirrosi sarà necessaria una riduzione della dose di indinavir in considerazione del ridotto metabolismo di indinavir (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con insufficienza epatica grave non sono stati studiati. In assenza di tali studi, è opportuno agire con cautela, in quanto può verificarsi un aumento dei livelli di indinavir.

La sicurezza in pazienti con funzione renale compromessa non è stata valutata; tuttavia, meno del 20% di indinavir viene escreto con le urine, sia come medicinale immodificato o in forma di metaboliti (vedere paragrafo 4.2).

Osteonecrosi:

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Lattosio

Questo medicinale contiene 299,2 mg di lattosio per ogni dose da 800 mg (dose singola massima).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’uso concomitante di indinavir con rifampicina o preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato.

I medicinali sopra menzionati non vengono riportati nelle Tabelle 1 e 2 a meno che non siano disponibili dati specifici di interazione.

Riferirsi anche ai paragrafi 4.2 e 4.3.

Tabella 1. Interazioni e dosi raccomandate con altri medicinali – INDINAVIR NON BOOSTERIZZATO

Le interazioni tra indinavir ed altri medicinali sono riportate nelle sottostanti tabelle (aumento è indicato come “?”, riduzione come “?”, nessuna variazione (? +/- 20%) come “?”, singola dose come

“SD”, una volta al giorno come “QD”, due volte al giorno come “BID”, tre volte al giorno come “TID” e quattro volte al giorno come “QID”).

Medicinali per aree terapeutiche	Interazione	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
NRTI
Didanosina Formulazione con buffer	Non è stato eseguito uno studio formale di interazione. È possibile che sia necessario un pH gastrico normale (acido) per l’assorbimento ottimale di indinavir laddove però l’acido degrada rapidamente la didanosina che è formulata con sostanze tampone per aumentare il pH. L’attività antiretrovirale è rimasta inalterata quando la didanosina veniva somministrata 3 ore dopo la terapia con indinavir.	Indinavir e formulazioni di didanosina contenenti buffer devono essere somministrati ad almeno un’ora di distanza l’uno dall’altra, a stomaco vuoto.
Didanosina a rivestimento	Indinavir: ?	Possono essere somministrati
enterico 400 mg SD	(Relativo a Indinavir 800 mg SD	senza alcuna restrizione
(Indinavir 800 mg SD)	da solo)	relativamente al tempo di
	Didanosina: ?	somministrazione e agli
		alimenti.
Stavudina 40 mg BID (Indinavir 800 mg TID)	Indinavir AUC: ? Indinavir C_min: ? (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)	Indinavir e NRTI possono essere co-somministrati senza aggiustamenti della dose.
	Stavudina AUC: ? 21% Stavudina C_min: non valutato
Zidovudina 200 mg TID (Indinavir 1.000 mg TID)	Indinavir AUC: ? Indinavir C_min: ? (Relativo a Indinavir 1.000 mg TID da solo)
	Zidovudina AUC: ? Zidovudina C_min: ? 51%
Zidovudina/Lamivudina 200/150 mg TID (Indinavir 800 mg TID)	Indinavir AUC: ? Indinavir C_min: ? (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
	Zidovudina AUC: ? 39% Zidovudina C_min: ?
	Lamivudina AUC: ? Lamivudina C_min: ?

Medicinali per aree terapeutiche	Interazione	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
NNRTI
Delavirdina 400 mg TID (Indinavir 600 mg TID)	Indinavir AUC: ? 53% Indinavir C_min: ? 298% (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)	Deve essere considerata una riduzione della dose di CRIXIVAN a 400-600 mg ogni 8 ore.
Delavirdina 400 mg TID Indinavir 400 mg TID	Indinavir AUC: ? Indinavir C_min: ? 118% (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
	Delavirdina: ?
Efavirenz 600 mg QD (Indinavir 1.000 mg TID)	Indinavir AUC: ? 46% Indinavir C_min: ? 57% (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo) Un aumento della dose (1.000 mg TID) di indinavir non compensa gli effetti indotti da efavirenz.	Non possono essere fornite raccomandazioni specifiche sulla dose.
Efavirenz 200 mg QD (Indinavir 800 mg TID)	Indinavir AUC: ? 31% Indinavir C_min: ? 40%
	Efavirenz AUC: ?
Nevirapina 200 mg BID (Indinavir 800 mg TID)	Indinavir AUC: ? 28% Nevirapina: ? (induzione del CYP3A)	Deve essere considerato un aumento della dose di indinavir a 1.000 mg ogni ⁸ ore quando somministrato con nevirapina.
IP
Amprenavir 1.200 mg BID (Indinavir 1.200 mg BID)	Amprenavir AUC: ? 90% Indinavir: ?	Per questa associazione non sono stati stabiliti dei dosaggi appropriati rispetto a sicurezza ed efficacia.
Atazanavir	Interazione non studiata	La combinazione di atazanavir con o senza ritonavir e Crixivan non è raccomandata a causa di un aumento del rischio di iperbilirubinemia. (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali per aree terapeutiche	Interazione	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
Ritonavir 100 mg BID (Indinavir 800 mg BID) Ritonavir 200 mg BID (Indinavir 800 mg BID) Ritonavir 400 mg BID (Indinavir 800 mg BID)	Indinavir AUC_24hr: ? 178% Indinavir C_min: ? 11-volte; (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo) Ritonavir AUC: ? 72% Ritonavir C_min: ? 62% Indinavir AUC_24hr: ? 266% Indinavir C_min: ? 24-volte; (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo) Ritonavir AUC: ? 96% Ritonavir C_min: ? 371% Indinavir AUC_24hr: ? 220% Indinavir C_min: ? 24-volte (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo*) Ritonavir AUC_24hr: ?	Per questa associazione non sono stati stabiliti dei dosaggi appropriati rispetto a sicurezza ed efficacia. Dati clinici preliminari suggeriscono che CRIXIVAN 400 mg in associazione con ritonavir 100 mg, entrambi somministrati due volte al giorno per via orale, possono essere un regime di dosaggio alternativo (vedere paragrafo 5.2). Un dosaggio boosterizzato indinavir 800 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno porta ad un aumento del rischio di eventi avversi.
Ritonavir 400 mg BID (Indinavir 400 mg BID)	Indinavir AUC_24hr: ? 68% Indinavir C_min: ? 10-volte (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo*) Ritonavir AUC_24hr: ?
Ritonavir 100 mg BID (Indinavir 400 mg BID)	Indinavir AUC e C_min: ? (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo*)
	(*)controlli storici

Medicinali per aree terapeutiche	Interazione	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
Saquinavir 600 mg SD (formulazione capsule hard gel) (Indinavir 800 mg TID)	Saquinavir AUC: ? 500% Saquinavir C_min: ? 190% (Relativo a saquinavir 600 mg SD (formulazione hard gel) da solo)	Per questa associazione non sono stati stabiliti dei dosaggi appropriati rispetto a sicurezza ed efficacia.
Saquinavir 800 mg SD (formulazione capsule soft gel) (Indinavir 800 mg TID)	Saquinavir AUC: ? 620% Saquinavir C_min: ? 450% (Relativo a saquinavir 800 mg SD (formulazione soft gel) da solo)
Saquinavir 1.200 mg SD (formulazione capsule soft gel) (Indinavir 800 mg TID)	Saquinavir AUC: ? 360% Saquinavir C_min: ? 450% (Relativo a saquinavir 1.200 mg (formulazione soft gel) da solo)
	Il disegno dello studio non permette una valutazione definitiva sull’effetto di saquinavir su indinavir, ma suggerisce che c’è un aumento minore del doppio dell’AUC_8h di indinavir durante la somministrazione contemporanea con il saquinavir.
Antibiotici
Sulfametossazolo/	Indinavir AUC e C_min: ?	Indinavir e sulfametossazolo/
trimetoprim 800 mg/160 mg	(Relativo a Indinavir 400 mg QID	trimetoprim possono essere
BID	da solo)	co-somministrati senza
(Indinavir 400 mg QID)	Sulfametossazolo AUC e C_min: ?	aggiustamento della dose.
Antifungini
Fluconazolo 400 mg QD (Indinavir 1.000 mg TID)	Indinavir AUC: ? 24% Indinavir C_min: ? (Relativo a Indinavir 1.000 mg TID da solo)	Indinavir e fluconazolo possono essere co- somministrati senza aggiustamento della dose.
Itraconazolo 200 mg BID	Indinavir AUC: ?	Con la somministrazione
(Indinavir 600 mg TID)	Indinavir C_min: ? 49%	contemporanea di
	(Relativo a Indinavir 800 mg TID	itraconazolo è raccomandata
	da solo)	una riduzione della dose di
		CRIXIVAN a 600 mg ogni
		⁸ ore.

Medicinali per aree terapeutiche	Interazione	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
Ketoconazolo 400 mg QD (Indinavir 600 mg TID) Ketoconazolo 400 mg QD (Indinavir 400 mg TID)	Indinavir AUC: ? 20% Indinavir C_min: ? 29% (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo) Indinavir AUC ? 56% Indinavir C_min ? 27% (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)	Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di CRIXIVAN a 600 mg ogni 8 ore.
Antimicobatterici
Isoniazide 300 mg QD (Indinavir 800 mg TID)	Indinavir AUC e C_min: ? (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo) Isoniazide AUC e C_min: ?	Indinavir e isoniazide possono essere co- somministrati senza aggiustamento della dose.
Rifabutina 300 mg QD (Indinavir 800 mg TID) Rifabutina 150 mg QD (Indinavir 800 mg TID)	Indinavir AUC ? 34% Indinavir C_min : ? 39% (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo) Rifabutina AUC: ? 173% Rifabutina C_min: ? 244% (Relativo a rifabutina 300 mg QD da sola) Indinavir AUC: ? 32% Indinavir C_min: ? 40% (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)	La riduzione della dose di rifabutina e l’aumento della dose di Crixivan non è stata confermata in studi clinici. Pertanto la somministrazione concomitante non è raccomandata. Qualora si abbia bisogno di un trattamento con rifabutina si devono ricercare medicinali alternativi per il trattamento della infezione da HIV.
	Rifabutina AUC: ? 54% Rifabutina C_min: ? 99% (*Relativo a rifabutina 300 mg QD da sola. Non sono stati ottenuti dati comparando rifabutina 150 mg QD in associazione con indinavir 800 mg TID con una dose di riferimento di rifabutina 150 mg da sola)
Rifampicina 600 mg QD	Indinavir AUC: ? 92%	L’uso di rifampicina con
(Indinavir 800 mg TID)	(Relativo a Indinavir 800 mg TID	indinavir è controindicato.
	da solo)
	Questo effetto è dovuto ad una
	da parte
	della rifampicina.
ANALGESICI
Metadone 20-60 mg QD	Indinavir AUC: ?	Indinavir e metadone
(Indinavir 800 mg TID)	(Relativo a controlli storici di	possono essere co-
	Indinavir 800 mg TID)	somministrati senza
	Metadone AUC e C_min: ?	aggiustamento della dose.

Medicinali per aree terapeutiche	Interazione	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
ANTIARITMICI
Chinidina 200 mg SD (Indinavir 400 mg SD)	Indinavir AUC e C_min: ? (Relativo a Indinavir 400 mg SD) da parte di indinavir)	Si deve prestare attenzione ed è raccomandato il monitoraggio della concentrazione terapeutica della chinidina quando è somministrata con CRIXIVAN. È controindicato l’uso di indinavir/ritonavir con chinidina.
ANTIASMATICO
Teofillina 250 mg SD (Indinavir 800 mg TID)	Teofillina AUC e C_min: ?	Indinavir e teofillina possono essere co-somministrati senza aggiustamento della dose.
ANTICOAGULANTE
Warfarin	Non studiata, la somministrazione contemporanea può causare un aumento dei livelli di warfarin.	Può essere necessario un aggiustamento della dose di warfarin.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina		Quando questi medicinali sono somministrati con indinavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
ANTIDEPRESSIVI
Venlafaxina 50 mg TID (Indinavir 800 mg SD)	Indinavir AUC: ? 28% (Relativo a Indinavir 800 mg SD da solo) Venlafaxina ed il metabolita attivo O-demetil-venlafaxina: ?	Il significato clinico di questa interazione non è noto.

Medicinali per aree terapeutiche	Interazione	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
ANTIPSICOTICI
Quetiapina	Non studiata.	La somministrazione concomitante di indinavir e quetiapina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di quetiapina con conseguente tossicità correlata alla quetiapina, compreso il coma. La somministrazione concomitante di quetiapina con indinavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
CALCIOANTAGONISTI
Diidropiridinici: ad es. felodipina, nifedipina, nicardipina	? della concentrazione dei calcioantagonisti diidropiridinici	Si raccomanda cautela ed un monitoraggio clinico dei pazienti.
PRODOTTI A BASE DI PIANTE MEDICINALI
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) 300 mg TID (Indinavir 800 mg TID)	Indinavir AUC: ? 54% Indinavir C_min: ? 81% (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo) Riduzione delle concentrazioni di indinavir dovuta a induzione da parte dell’erba di S. Giovanni delle proteine di trasporto e/o di quelle che metabolizzano il medicinale.	Le preparazioni erboristiche che contengono l’erba di S. Giovanni non devono essere assunte durante la terapia con CRIXIVAN. Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni, si deve interrompere l’assunzione della stessa, verificare la viremia e, se possibile, le concentrazioni di indinavir. Le concentrazioni di indinavir possono aumentare con la sospensione dell’erba di S. Giovanni, e può essere necessario l’aggiustamento della dose di CRIXIVAN. L’effetto di induzione può persistere fino a 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’erba di S. Giovanni.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H₂
Cimetidina 600 mg BID (Indinavir 400 mg SD)	Indinavir AUC e C_min: ? (Relativo a Indinavir 400 mg SD da solo)	Indinavir e cimetidina possono essere co- somministrate senza aggiustamento della dose.

Medicinali per aree terapeutiche	Interazione	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI
Lovastatina, simvastatina		L’associazione è controindicata a causa di un aumento del rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi.
Rosuvastatina	Interazione non studiata. Studio di interazione con Lopinavir/ritonavir + rosuvastatina: Rosuvastatina AUC ? 2,08-volte Rosuvastatina C_max ? 4,66-volte (Meccanismo sconosciuto)	L’associazione non è raccomandata.
Atorvastatina	? delle concentrazioni di atorvastatina rispetto a quello di lovastatina o simvastatina	Usare la più bassa dose possibile di atorvastatina e monitorare attentamente. Si raccomanda cautela.
Pravastatina, fluvastatina	Interazione non studiata. Non si può escludere una interazione attraverso effetti sulle proteine di trasporto.	Interazione sconosciuta. Se non è disponibile un trattamento alternativo, usare con attento monitoraggio.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina A	I livelli di Ciclosporina A (CsA) aumentano in modo marcato in pazienti in terapia con Inibitori della Proteasi (IP), compreso indinavir.	I livelli di CsA richiedono un progressivo aggiustamento della dose sulla base del monitoraggio terapeutico del medicinale.
CONTRACCETTIVI ORALI
Noretindrone/etinilestradiolo 1/35 1 mcg QD (Indinavir 800 mg TID)	Noretindrone AUC: ? 26% Noretindrone C_min: ? 44%	Indinavir e noretindrone/etinilestradiolo 1/35 possono essere co- somministrati senza aggiustamento della dose.
INIBITORI DELLA PDE⁵
Sildenafil 25 mg SD (Indinavir 800 mg TID)	Indinavir AUC: ? 11% Sildenafil AUC ? 340% La somministrazione contemporanea di CRIXIVAN con il sildenafil è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil a causa di una inibizione competitiva del metabolismo	Non deve essere superata con sildenafil la dose massima di 25 mg in un periodo di tempo di 48 ore in pazienti trattati contemporaneamente con indinavir.

Medicinali per aree terapeutiche	Interazione	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
Vardenafil 10 mg SD (Indinavir 800 mg TID)	Vardenafil AUC: ? 16-volte La somministrazione contemporanea di CRIXIVAN con il vardenafil è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche del vardenafil a causa di una inibizione competitiva del metabolismo.	Non deve essere superata con vardenafil la dose massima di 2,5 mg in un periodo di tempo di 24 ore in pazienti trattati contemporaneamente con indinavir.
Tadalafil	Interazione non studiata La somministrazione contemporanea di CRIXIVAN con il tadalafil è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche del tadalafil a causa di una inibizione competitiva del metabolismo.	Non deve essere superata con tadalafil la dose massima di 10 mg in un periodo di tempo di 72 ore in pazienti trattati contemporaneamente con indinavir.
SEDATIVI/IPNOTICI
Midazolam (parenterale)	Non studiata, la somministrazione concomitante può causare un notevole aumento delle concentrazioni di midazolam, particolarmente quando midazolam è somministrato per via orale.	CRIXIVAN e midazolam per via orale non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione di CRIXIVAN in concomitanza con midazolam per via parenterale deve essere effettuata con cautela. La somministrazione di CRIXIVAN in concomitanza con midazolam per via parenterale deve essere effettuata in unità di terapia intensiva con un monitoraggio clinico stretto in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di midazolam, specialmente se viene somministrata più di una dose singola di midazolam.

Medicinali per aree terapeutiche	Interazione	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
STEROIDI
Desametasone	Interazione non studiata	Quando si somministrano contemporaneamente desametasone ed indinavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.

Tabella 2. Interazioni e dosi raccomandate con altri medicinali – INDINAVIR BOOSTERIZZATO CON RITONAVIR. Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con il dosaggio di indinavir 400 mg boosterizzato con ritonavir 100 mg.

Le interazioni tra indinavir/ritonavir ed altri medicinali sono riportate nelle sottostanti tabelle (aumento è indicato come “?”, riduzione come “?”, nessuna variazione (? +/- 20%) come “?”, singola dose come “SD”, una volta al giorno come “QD”, due volte al giorno come “BID”, tre volte al giorno come “TID” e quattro volte al giorno come “QID”).

Medicinali per aree terapeutiche	Interazioni	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Amprenavir	Amprenavir 1.200 mg BID AUC ? 90% con 800 mg TID di indinavir da solo (vedere Tabella 1). Amprenavir 600 mg BID AUC ? 64% con 100 mg BID di ritonavir da solo (relativo a amprenavir 1.200 mg BID da solo). Non sono disponibili dati di interazione sulla somministrazione contemporanea di indinavir/ritonavir e amprenavir.	Per questa associazione non sono stati stabiliti dei dosaggi appropriati rispetto a sicurezza ed efficacia. Ritonavir soluzione orale non deve essere co- somministrato con amprenavir soluzione orale nei bambini a causa del rischio di tossicità derivante dagli eccipienti presenti nelle due formulazioni.
Efavirenz 600 mg QD (Indinavir/ritonavir 800/100 BID)	Indinavir AUC:? 25% Indinavir C_min ? 50% (Relativo a Indinavir/ritonavir 800/100 BID da soli) Ritonavir AUC ? 36% Ritonavir C_min😕 39%	Non sono stati studiati aumenti di dose di indinavir/ritonavir in somministrazione contemporanea con efavirenz.
	Efavirenz AUC e C_min: ?

Medicinali per aree terapeutiche	Interazioni	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
Antimicobatterici
Rifabutina	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata Sono attese riduzione delle concentrazioni plasmatiche di indinavir ed aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina.	Non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose di indinavir/ritonavir in somministrazione contemporanea con rifabutina, pertanto non si raccomanda questa associazione. Se è necessaria la terapia con rifabutina, si deve ricercare un medicinale alternativo per la terapia della infezione da HIV.
Rifampicina	Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando la dose degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche.	L’associazione di rifampicina con CRIXIVAN e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Altri Anti-infettivi
Atovaquone	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata Ritonavir induce la glucuronidazione e di conseguenza è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone.	Quando si somministrano contemporaneamente atovaquone ed indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
Eritromicina, Itraconazolo	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata	Quando si somministrano contemporaneamente eritromicina o itraconazolo ed indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.

Medicinali per aree terapeutiche	Interazioni	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
Ketoconazolo	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata La somministrazione contemporanea di ritonavir e ketoconazolo ha causato un aumento di incidenza degli eventi avversi gastrointestinali ed epatici.	Quando si somministrano contemporaneamente ketoconazolo ed indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di ketoconazolo quando viene somministrato contemporaneamente con indinavir/ritonavir.
ANALGESICI
Fentanil	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata	Quando si somministrano contemporaneamente fentanil ed indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
Metadone	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata Non c’è alcun effetto significativo di indinavir non boosterizzato sulla AUC del metadone (vedere sopra la Tabella 1). Riduzioni della AUC del metadone sono state osservate con altri inibitori della proteasi boosterizzati con ritonavir. Ritonavir può indurre la glucuronidazione del metadone.	Può rendersi necessario un aumento della dose di metadone quando somministrato con indinavir/ritonavir. Deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose in base alla risposta clinica del paziente alla terapia con metadone.
Morfina	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata I livelli di morfina possono essere ridotti a causa della induzione della glucuronidazione indotta dalla co- somministrazione di ritonavir.	Quando si somministrano contemporaneamente morfina e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.

Medicinali per aree terapeutiche	Interazioni	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
ANTIARITMICI
Digossina 0,4 mg SD Ritonavir 200 mg BID	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata Digossina AUC: ? 22%	Ritonavir può aumentare i livelli di digossina a causa della modificazione dell’efflusso di digossina mediato dalla P- glicoproteina. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di digossina quando essa è somministrata insieme a indinavir/ritonavir.
ANTICOAGULANTI
Warfarin Ritonavir 400 mg BID	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata	Quando warfarin è somministrato insieme a indinavir/ritonavir si devono monitorare i parametri della coagulazione.
ANTICONVULSANTI
Carbamazepina	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata	Quando si somministrano contemporaneamente carbamazepina e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
Divalproex, lamotrigina, fenitoina	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata	Quando questi medicinali sono somministrati insieme a indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici. La fenitoina può diminuire i livelli sierici di ritonavir.
ANTIDEPRESSIVI
Trazodone 50 mg SD Ritonavir 200 mg BID	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata Trazodone AUC: ? 2,4-volte È stato notato un aumento di eventi avversi correlati con il trazodone quando veniva co-somministrato con ritonavir.	La somministrazione concomitante di trazodone con indinavir/ritonavir deve essere usata con cautela, iniziando la terapia con trazodone con la dose più bassa e monitorando la risposta clinica ed il profilo di tollerabilità.

Medicinali per aree terapeutiche	Interazioni	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
ANTISTAMINICI
Fexofenadina	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata Quando co-somministrato ritonavir può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-glicoproteina con conseguente aumento delle concentrazioni di fexofenadina.	Quando si somministrano contemporaneamente fexofenadina e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
Loratidina	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata	Quando si somministrano contemporaneamente loratidina e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
CALCIOANTAGONISTI
Diltiazem 120 mg QD (Indinavir/ritonavir 800/100 BID)	Diltiazem AUC_0-24h: ? 43% Indinavir/ritonavir AUC: ?	Si deve prendere in considerazione una modificazione della dose dei calcioantagonisti quando sono co- somministrati con indinavir/ritonavir in quanto ci può essere una risposta terapeutica aumentata.
Amlodipina 5 mg QD (Indinavir/ritonavir 800/100 BID)	Amlodipina AUC_0-24h: ? 80% Indinavir/ritonavir AUC: ?
INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI Le raccomandazioni sono le stesse di indinavir senza il booster ritonavir (vedere Tabella 1).
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina A (Indinavir/ritonavir 800/100 BID)	In uno studio clinico dopo l’inizio della terapia con indinavir/ritonavir 800/100 BID o lopinavir/ritonavir 400/100 BID, è stata necessaria una riduzione della dose di ciclosporina A del 5-20% rispetto alla dose precedente per mantenere i livelli di ciclosporina A nel range terapeutico.	Aggiustamenti della dose di ciclosporina A devono essere fatti in base ai livelli ematici di valle della ciclosporina A.
Tacrolimus	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata	Quando si somministrano contemporaneamente tacrolimus e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.

Medicinali per aree terapeutiche	Interazioni	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
INIBITORI DELLA PDE⁵
Sildenafil, tadalafil	Interazione non studiata.	Per sildenafil e tadalafil, le raccomandazioni sono le stesse di indinavir senza il booster ritonavir (vedere Tabella 1).
Vardenafil	Interazione non studiata.	Non deve essere superata con vardenafil la dose massima di 2,5 mg in un periodo di tempo di 72 ore quando somministrato con inibitori della proteasi boosterizzati.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata	Quando si somministrano contemporaneamente buspirone e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
Midazolam (parenterale)		CRIXIVAN con ritonavir e midazolam per via orale non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione di CRIXIVAN con ritonavir in concomitanza con midazolam per via parenterale deve essere effettuata con cautela. La somministrazione di CRIXIVAN con ritonavir in concomitanza con midazolam per via parenterale deve essere effettuata in unità di terapia intensiva con un monitoraggio clinico stretto in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di midazolam, specialmente se viene somministrata più di una dose singola di midazolam.

Medicinali per aree terapeutiche	Interazioni	Raccomandazioni sulla co- somministrazione
STEROIDI
Desametasone	Interazione con indinavir/ritonavir non studiata	Quando si somministrano contemporaneamente desametasone e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.

Per informazioni sulla dieta e le interazioni di indinavir con gli alimenti (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Crixivan 200 mg capsule rigide: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Crixivan 200 mg capsule rigide: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non ci sono dati che indichino che indinavir interferisce sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che in corso di trattamento con indinavir sono stati riportati capogiro e annebbiamento della vista.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco