Cuspis (Ciprofloxacina Cloridrato Monoidrato): sicurezza e modo d’azione
Cuspis (Ciprofloxacina Cloridrato Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
CUSPIS 250 mg, 500 mg e 750 mg compresse rivestite con film
è indicato nel trattamento delle infezioni riportate sotto (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).Prima di iniziare la terapia, si deve prestare particolare attenzione alle informazioni disponibili sulla resistenza alla ciprofloxacina.
Si raccomanda di fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
Adulti
? infezioni delle basse vie respiratorie sostenute da batteri Gram – negativi
riacutizzazioni di bronco pneumopatia cronica ostruttiva
infezioni broncopolmonari in corso di fibrosi cistica o di bronchi ectasie
polmonite
?Otite media cronica purulenta
? Riacutizzazioni di sinusite cronica, particolarmente se causate da batteri Gram-negativi
infezioni del rene delle vie urinarie
?Uretrite e cervicite gonococciche
?Epididimo-orchite, compresi i casi da Neisseria gonorrhoeae
?Malattia infiammatoria pelvica, compresi i casi da Neisseria gonorrhoeae
Nelle infezioni dell’apparato genitale di cui sopra, qualora siano sostenute da Neisseria gonorrhoeae o ritenute tali, è particolarmente importante ottenere informazioni locali sulla prevalenza di resistenza alla ciprofloxacina e confermare la sensibilità tramite prove di laboratorio.
? infezioni del tratto gastroenterico (ad es. diarrea del viaggiatore)
? Infezioni intraddominali
? infezioni della cute e dei tessuti molli causate da batteri Gram-negativi
?Otite esterna maligna
? infezioni ossee ed articolari
?Trattamento di infezioni in pazienti neutropenici
?Profilassi di infezioni in pazienti neutropenici
?Profilassi di infezioni invasive da Neisseria meningitidis
antrace inalatorio (profilassi e terapia dopo esposizione)
Bambini e adolescenti
Infezioni broncopolmonari in corso di fibrosi cistica, causate da Pseudomonas Aeruginosa, .
Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite
Antrace inalatorio(profilassi e terapia dopo esposizione)
La ciprofloxacina può anche essere usata per trattare infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti, qualora lo si ritenga necessario.
Il trattamento deve essere iniziato solo da medici con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica e /o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Cuspis: come funziona?
Ma come funziona Cuspis? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Cuspis
Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico appartenente alla classe dei fluorochinoloni; Codice ATC: J01MA02.
Meccanismo d’azione:
L’azione batterica della ciprofloxacina, in quanto antibatterico fluorochinolonico, è il risultato dell’inibizione della topo isomerasi di tipo II (DNA-girasi)e della topo isomerasi IV, necessarie per i processi di replicazione, trascrizione, riparaione e ricombinazione del DNA batterico.
La concentrazione minima battericida (MBC) solitamente non supera la concentrazione minima inibente (MIC) di oltre un fattore 2.
Relazione farmacicinetica/farmacodinamica:
L’efficacia dipende soprattutto dal rapporto fra concentrazione sierica massima (Cmax) e concentazione minima inibente (MIC) della ciprofloxacina per un batterio patogeno e dal rapporto fra area sottesa alla curva(AUC) e MIC.
Meccanismo di resistenza:
In vitro,la resitenza alla ciprofloxacina può essere acquisita attraverso un processo per stadi successivi, per mutazioni al livello del sito bersaglio della DNA girasi e nella topo isomerasi IV, da cui risulta un variabile grado di resistenza crociata tra la ciprofloxacina e altri fluorochinoloni. Mentre singole mutazioni possono
non risultare in resistenza clinica, mutazioni multiple danno luogo a resistenza clinica a gran parte o a tutti i principi attivi appartenenti alla classe.Meccanismi di resistenza quali le barriere alla penetrazione e/o meccanismi di eflusso possono avre un effetto variabile sulla sensibilità ai fluorochinoloni, in funzione delle proprietà fisico-chimiche dei diversi principi attivi della classe e dell’affinità dei sistemi di trasporto per ciscuno di essi. Tutti i meccanismi di resistenza
in vitro
sono comunemente osservati negli isolati clinici. I meccanismi di resistenza che inattivano altri antibiotici, quali le barriere alla penetrazione (comune nello
Pseudomonas aeruginosa)
ed i meccanismi di eflusso, possono influenzare la sensibilità alla ciprofloxacina. È stata spiegata resistenza mediata da plasmidi codificata da geni qnr.
Spettro di attività antibatterica:
I “breakpoint”separano i ceppi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e questi ultimi dai ceppi resistenti:
Raccomandazioni EUCAST
| Microrganismi | Sensibile | Resistente |
|---|---|---|
| Enterobacteria | S?0,5 mg/L | R>1 mg/L |
| Pseudomonas | S?0,5 mg/L | R>1 mg/L |
| Acinetobacter | S?1 mg/L | R>1 mg/L |
| Staphylococcus spp. | S? 1 mg/L | R>1 mg/L |
| Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis | S?0,5 mg/L | R>0,5 mg/L |
| Neisseria gonorrhoeae | S?0,03 mg/L | R>0,06 mg/L |
| Neisseria meningitidis | S?0,03 mg/L | R>0,06 mg/L |
| “Breakpoint “ non correlati alla specie | S?0,5 mg/L | R>1 mg/L |
1. Staphylococcus spp- i “breackpoint”per la ciproloxacina sono relativi a terapie ad altro dosaggio.
* i “brackpoint” non correlati alla specie sono stati determinati sulla base di darti farmacocinetici/farmaco dinamici e sono i indipendenti dalla distruzione delle MIC per specifiche specie.Devono essere usati solo per specie cui non sia stato assegnato un “breakpoint” specie- specifico e non per specie per le quali non siano raccomandate le prove di sensibilità.
La prevalenza di resistenza acquisita, per specie selezionate, può variare sia nelle diverse aree geografiche che nel tempo. Pertanto è opportuno conoscere i dati locali di resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere al parere di un esperto laddove la prevalenza locale di resistenza sia tale da rendere discutibile l’utilità del farmaco, per lo meno in certi tipi di infezioni.
Classificazione delle specie rilevanti sulla base della sensibilità alla ciprofloxacina(per le specie
Streptococcus vedere paragrafo 4.4)
| SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI |
|---|
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Aerobi Gram-positivi Bacillus anthracis (1) |
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Aerobi Gram – negativi Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxellacatarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp. |
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Shigella spp. Vibrio spp. Yersinia pestis |
|---|
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Anaerobi Mobiluncus |
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Altri microrganismi Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae($) |
| SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUO’ COSTITUIRE UN PROBLEMA |
|---|
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Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp.*(2) |
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Aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia +* Campylobacter spp. +* Citrobacter freundii* Enterobacter aereogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens* |
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Anaerobi Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes |
| MICRORGANISMIINTRINSICAMENTE RESISTENTI |
|
Aerobi Gram-positivi Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes |
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Aerobi Gram-negativi Stenotrophomonas maltophilia |
|
Anaerobi Eccetto quelli sopracitati |
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Altri microrganismi Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum |
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* L’efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili nelle indicazioni clinche approvate. + Tasso di resistenza ? 50% in uno o più paesi europei. ($): Sensibilità intermedia in assenza di meccanismi di resistenza acquisiti (1): Sono stati condotti studi in infezioni sperimentali animali da inalazione di spore di Bacillus anthracis; questi studi mostrano che gli antibiotici, iniziati precocemente dopo l’esposizione, impediscono l’insorgenza della malattia se il trattamento viene proseguito fino alla riduzione del numero di spore nell’organismo al di sotto della dose infettiva. |
|
L’impiego nell’uomo è consigliato essenzialmente sulla base di dati di sensibilità in vitro e di dati sperimentali nell’animale, insieme a qualche dato nell’uomo. Un trattamento di due mesi di ciprofloxacina orale alla dose di 500 mg 2 volte al giorno è considerato efficace nel prevenire l’infezione nell’uomo adulto. Il medico deve fare riferimento ai documenti ufficiali nazionali e/o internazionali sul trattamento dell’antrace. (2): Lo S. aureaus meticillino-resistente esprime molto comunemente resistenza crociata ai fluorochinolni. Il tasso di resistenza alla meticillina è da 20 al 50 % circa fra tutte le specie di stafilococchi ed è generalmente più elevato negli isolati nosocomiali. |
|---|
La resistenza alla ciprofloxacina si sviluppa lentamente e per stadi successivi (tipo “multi-step”). Lo sviluppo di resistenza mediata da plasmidi, quale si verifica con gli antibiotici ?-lattamici, aminoglicosidi e tetracicline, non è mai stata osservata con la ciprofloxacina. È di interesse clinico che i batteri portatori di plasmidi mantengono completa sensibilità alla ciprofloxacina.
Grazie al particolare meccanismo d’azione, non sussiste inoltre alcuna resistenza crociata con tutte le altre sostanze antibiotiche non chinoloniche. La ciprofloxacina risulta pertanto altamente efficace anche in presenza di batteri resistenti, ad es. a aminoglicosidi, penicilline, cefalosporine, tetracicline e ad altri antibiotici.
Si osserva resistenza parallela con altri inibitori della girasi. Tuttavia, data l’elevata sensibilità primaria della maggior parte dei germi alla ciprofloxacina, con quest’ultima la resistenza parallela risulta meno pronunciata. Pertanto il farmaco risulta spesso efficace su patogeni resistenti agli inibitori della girasi meno attivi.
Per la sua struttura chimica, la ciprofloxacina è efficace sui batteri produttori di ?-lattamasi.
La ciprofloxacina può essere impiegata in associazione ad un altro antibiotico. Gli studi in vitro con i patogeni abitualmente sensibili, eseguiti con ciprofloxacina associata ad antibiotici ?-lattamici ed aminoglicosidi, hanno mostrato prevalentemente effetti additivi o indifferenti; un aumento sinergico dell’efficacia era relativamente rara ed effetti antagonistici rarissimi.
I possibili farmaci d’associazione comprendono:
per pseudomonas: azlocillina, ceftazidima;
per streptococchi: mezlocillina, azlocillina, altri antibiotici ?-lattamici efficaci;
per stafilococchi: antibiotici ?-lattamici, in particolare isoxazolilpenicilline, vancomicina;
per anaerobi: metronidazolo, clindamicina.
Antrace inalatorio – ulteriori informazioni
Il fondamento di questa indicazione è costituito dalle concentrazioni sieriche di ciprofloxacina raggiunte nell’uomo. Sulla base dei risultati ottenuti nella scimmia, questo parametro viene considerato un indice in grado di predire il beneficio clinico del farmaco.
Le concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina raggiunte nei pazienti, sia adulti che pediatrici, sottoposti a trattamento orale ed endovenoso, sono pari o superiori a quelle che, nel modello di antrace inalatorio nella scimmia rhesus, sono risultate associate ad un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza (vedere sezìonì “Indìcazìonì terapeutìche” e “Proprìetà farmacodìnamìche”). La farmacocinetica della ciprofloxacina è stata valutata nell’uomo in diverse sottopopolazioni. Negli adulti, la concentrazione sierica media di picco allo stato stazionario è pari a 2,97 ?g/ml con un regime orale di 500 mg ogni 12 ore, ed a 4,56 ?g/ml con un regime e.v. di 400 mg ogni 12 ore. Per entrambi i regimi citati, la concentrazione sierica media di valle allo stato stazionario è pari a 0,2 ?g/ml. In uno studio condotto in 10 pazienti pediatrici di età compresa fra i 6 ed i 16 anni, dopo due infusioni endovenose di 10 mg/kg della durata di 30 minuti, somministrata a distanza di 12 ore, si è ottenuta una concentrazione plasmatica media di picco 8,3 ?g/ml, con concentrazioni di valle comprese fra 0,09 e 0,26 ?g/ml. Dopo la seconda infusione endovenosa, il passaggio al regime orale di 15 mg/kg ogni 12 ore ha dato luogo, dopo la prima dose orale, ad una concentrazione media di picco di 3,6 ?g/ml. I dati di sicurezza a lungo termine, riguardanti fra l’altro gli effetti sulla cartilagine, in seguito alla somministrazione di ciprofloxacina a pazienti pediatrici, sono limitati (vedere sezìone “Specìalì avvertenze e precauzìonì per l’uso” per ulterìorì ìnformazìonì).
È stato condotto uno studio controllato con placebo in scimmie rhesus esposte per via inalatoria ad una dose media di 11 DL50 (intervallo 5-30 DL50) di spore di B. anthracis (~5,5 x 105). La concentrazione minima
inibente (MIC) della ciprofloxacina per il ceppo di antrace usato in questo studio era di 0,08 ?g/ml. Negli animali studiati, allo stato stazionario, le concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina raggiunte al Tmax atteso (1 ora dopo la somministrazione orale) erano comprese fra 0,98 e 1,69 ?g/ml, mentre le concentrazioni medie di valle, 12 ore dopo la somministrazione, erano comprese fra 0,12 e 0,19 ?g/ml. Negli animali trattati con ciprofloxacina orale, per 30 giorni a partire da 24 ore dall’esposizione, la mortalità dovuta all’antrace è stata significativamente inferiore (1/9), rispetto al gruppo placebo (9/10) [p = 0,001]. L’unico animale deceduto di antrace nel gruppo ciprofloxacina è giunto a morte dopo il completamento del periodo di trattamento di 30 giorni.
Cuspis: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Cuspis, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Cuspis
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale di una compressa di CUSPIS da 250 mg, 500 mg e 750 mg, la ciprofloxacina viene assorbita rapidamente ed ampiamente, prevalentemente a livello dell’intestino tenue, raggiungendo concentrazioni sieriche di picco in 1-2 ore.
| Concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina (mg/l) Dopo somministrazione orale (tempo dall’assunzione) | |||
|---|---|---|---|
| tempo (h) | 250 mg | 500 mg | 750 mg |
| 0.5 | 0.9 | 1,7 | 2,9 |
| 1.0 | 1.3 | 2.5 | 3.5 |
| 2.0 | 0.9 | 2.0 | 2.9 |
| 4.0 | 0.5 | 1.3 | 1.7 |
| 8.0 | 0.3 | 0.6 | 0.8 |
| 12.0 | 0.2 | 0.4 | 0.5 |
La biodisponibilità assoluta del farmaco è pari al 70-80%. La concentrazione sierica massima (Cmax) e l’area totale sottesa alla curva concentrazione/tempo (AUC) aumentano in maniera proporzionale alla dose.
Il confronto dei parametri farmacocinetici a regimi posologici di 2 e 3 volte al giorno non ha indicato il verificarsi di accumulo né per la ciprofloxacina né per i suoi metaboliti.
Dosi singole di 100-750 mg hanno dato luogo a concentrazioni sieriche massime (Cmax)dose dipendenti comprese fra 0,56 e 3,78 mg/L. Le concentrazioni sieriche crescono in modo proporzionale per dosi fino a 1000 mg.
Una dose orale di 500 mg, somministrata ogni 12 ore, produce un’area sottesa alla curva concentrazione tempo (AUC) equivalente a quella prodotta da un’infusione endovenosa di 400 mg di ciprofloxacina, somministrata in 60 minuti ogni 12 ore.
Distribuzione
Il legame della ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è basso (20-30%) e la sostanza è presente nel plasma in gran parte in forma non ionizzata ed ha un grande volume di distribuzione allo stato stazionario, pari a 2-3 l/kg di peso corporeo. La ciprofloxacina raggiunge elevate concentrazioni in una varietà di tessuti, come il polmone (fluido epiteliale, macrofagi alveolari, tessuto bioptico), i seni paranasali e le lesioni infiammatorie(fluido di bolla da cantaridi) e l’apparato urogenitale (urine, prostata, endometrio), dove vengono raggiunte concentrazioni totali superiori a quelle plasmatiche.
Metabolismo
Sono state riscontrate piccole concentrazioni di 4 metaboliti, identificati come desetilenciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti M1-M3 mostrano attività antibattericain vitro, ma inferiore a quella del composto progenitore. La ciprofloxacina è un moderato inibitore degli isoenzimi 1°2 del CYP 450.
Eliminazione
La ciprofloxacina è prevalentemente escreta in forma immodificata per via renale ed, in minor misura, per via fecale. L’emivita di eliminazione dal siero in soggetti con funzione renale normale è di circa 4-7 ore.
| Escrezione di ciprofloxacina (% della dose) | ||
|---|---|---|
| Via orale | Urine | Feci |
| ciprofloxacina | 44.7 | 25.0 |
|---|---|---|
| metaboliti (M1-M4) | 11.3 | 7.5 |
La clearance renale è compresa fra 180 e 300 mL/kg/h e la clearance corporea totale fra480 e 600 mL/kg/h. La ciprofloxacina va incontro sia a filtrazione glomerulare che a secrezione tubolare. Una grave compromissione della funzionalità renale determina un aumento dell’emivita della ciprofloxacina, che può raggiungere le 12 ore.
La clearance non renale della ciprofloxacina è dovuta prevalentemente a secrezione transintestinale attiva ed a metabolizzazione. L’1% della dose è escreto per via biliare. La ciprofloxacina è presente nella bile in concentrazioni elevate.
Pazienti pediatrici
I dati farmacocinetici nei pazientipediatrici sono limitati.
In uno studio condotto nei bambini, la C max e l’AUC sono risultate dipendenti dall’età (oltre l’anno di età). Non si è osservato un incremento apprezzabile nella Cmax e nell’AUC in seguito a somministrazioni multiple ( 10 mg/kg 3 volte al giorno).
In 10 bambini con grave sepsi, la Cmax era pari a 6,1 mg/L(intervallo 4,6 – 8,3 mg/L), dopomun’infusione endovenosa di un’ora di 10 mg/kg nei bambini di età inferiore al’anno, mentre nei bambini da uno a 5 anni di età pari a 7,2 mg/L intervallo 4,7 – 11,8 mg/L). I valori dell’AUC erano, nei rispettivi gruppi, pari a 17,4 mg*h/L(intervallo 11,8 – 32,0 mg*h/L) e 16,5 mg*h/L(intervallo 11,0 – 23,8 mg*h/L).
Questi valori sono compresi nell’intervallo riscontrato negli adulti alle dosi terapeutiche. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti pediatrici con diverse infezioni, l’emivita media attesa nei bambini è di circa 4-5 ore e la biodisponibilità della sospensione orale varia dal 50 all’80 %.
Cuspis: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Cuspis agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Cuspis è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Cuspis: dati sulla sicurezza
I dati non clinici non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità per dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.
Come molti alòtri chinoloni, la ciprofloxacina è fototossica negli animali a livelli di esposizione che hanno rilevanza clinica. I dati sulla fotomutagenicità/foto cancerogenicità mostrano un debole effetto foto mutageno e foto cancerogeno della ciprofloxacina in vitro ed in esperimenti animali. Questo effetto è paragonabile a quello di altri inibitori delle girasi.
Tossicità acuta
La tossicità acuta della ciprofloxacina per somministrazione orale è molto bassa.
| Specie | Via di somministrazione | DL50 (mg/ml) |
|---|---|---|
| topo | p.o. | ~ 5000 |
| ratto | p.o. | ~ 5000 |
| coniglio | p.o. | ~ 2500 |
| topo | e.v. | ~ 290 |
| ratto | e.v. | ~ 145 |
| coniglio | e.v. | ~ 125 |
| cane | e.v. | ~ 250 |
Tossicità per somministrazioni ripetute (via orale)
Studi di tollerabilità subacuta (4 settimane)
Nel ratto, dosi fino a 100 mg/kg sono state ben tollerate. Nel cane sono state osservate reazioni pseudo- allergiche, dovute a rilascio di istamina.
Studi di tollerabilità subcronica (3 mesi)
Nel ratto, tutte le dosi fino a 500 mg/kg sono state ben tollerate. Nella scimmia sono state osservate cristalluria ed alterazioni tubolari renali dopo la dose più alta (135 mg/kg).
Studi di tollerabilità cronica (6 mesi)
Dosi fino a 500 mg/kg e 30 mg/kg sono state ben tollerate da ratti e scimmie, rispettivamente. In alcune scimmie del gruppo di dose superiore (90 mg/kg) erano presenti alterazioni tubolari renali distali.
Cangerogenesi
Dagli studi condotti nel topo (21 mesi) e nel ratto (24 mesi), con dosi giornaliere fino a ~ 1000 mg/kg e 125 mg/kg (portate a 250 mg/kg dopo 22 settimane), rispettivamente, non sono emersi dati indicativi di una potenziale cangerogenicità a nessun livello di dose.
Tossicologia riproduttiva
Studi di fertilità nel ratto
La fertilità, lo sviluppo intrauterino e postatale e la fertilità della generazione F1 non sono stati influenzati dalla ciprofloxacina.
Studi di embriotossicità
Non è stata dimostrata alcuna azione embriotossica o teratogena della ciprofloxacina.
Sviluppo perinatale e postatale nel ratto
Non sono stati rivelati effetti sullo sviluppo peri- e postnatale. Al termine del periodo di allattamento, gli esami istologici non hanno rivelato alcun segno di danno articolare nei giovani animali.
Mutagenesi
La ciprofloxacina è stata sottoposta ad una batteria di 8 test di mutagenesi in vitro, che sono risultati tutti negativi ad eccezione di 2 (il test di mutazione anterograda su cellule di linfoma murino ed il test di riparazione del DNA su coltura primaria di epatociti di ratto). Tutti i test in vivo, peraltro, sono risultati negativi, per cui si è concluso che la sostanza non presenta un significativo potenziale mutageno. Questa valutazione è confermata dall’esito negativo degli studi di cangerogenesi a lungo termine nel topo e nel ratto.
Studi speciali di tollerabilità
È noto da studi comparativi negli animali, condotti sia con gli inibitori della DNA-girasi di prima generazione (come acidi nalidixico e pipemidico) che con quelli più recenti (norfloxacina ed orfloxacina), che questa classe di sostanze produce un quadro caratteristico di danni d’organo. Gli organi bersaglio sono rappresentati dal rene, dalla cartilagini delle articolazioni portanti negli animali in accrescimento e dall’occhio.
Tollerabilità renale
La cristallizzazione osservata negli studi animali si è verificata prevalentemente in condizioni di pH che non si riscontrano nell’uomo.
Rispetto ad un’infusione rapida, un’infusione lenta riduce il rischio di precipitazione di cristalli.
La precipitazione di cristalli all’interno dei tubuli renali non comporta necessariamente un danno renale. Negli studi animali il danno si è verificato solo a seguito di dosi elevate, con livelli di cristalluria anch’essi elevati. Ad esempio, anche alte dosi, pur causando sempre cristalluria, sono state tollerate per 6 mesi senza danni e senza reazioni da corpo estraneo in singoli tubuli renali distali.
Non è mai stato osservato danno renale in assenza di cristalluria. Pertanto, il danno renale osservato negli studi animali non deve, come ad es. nel caso degli aminoglicosidi, essere considerato un’azione tossica primaria della ciprofloxacina sul tessuto renale, ma una tipica reazione infiammatoria secondaria da corpo estraneo, dovuta alla precipitazione di un complesso cristallino di ciprofloxacina, magnesio e proteine.
Studi di tollerabilità articolare
Come è noto anche per altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina provoca alterazioni delle grandi articolazioni portanti negli animali in accrescimento.
L’entità del danno alle cartilagini varia in funzione dell’età, della specie e della dose e può essere ridotto scaricando le articolazioni. Gli studi sugli animali maturi (ratto, cane) non hanno messo in evidenza lesioni alle cartilagini. In uno studio su cani beagle giovani, la ciprofloxacina, dopo due settimane di trattamento a dosi terapeutiche, ha provocato gravi alterazioni articolari, ancora visibili dopo 5 mesi.
Studi volti ad escludere effetti catarrattogenici
Sulla base delle indagini, si può affermare che, dal punto di vista tossicologico, il trattamento con ciprofloxacina non comporta alcun rischio di induzione di cataratta, tenuto conto che la somministrazione parenterale determina la massima biodisponibilità ed il trattamento si è protratto per 6 mesi.
Studi di tollerabilità retinica
La ciprofloxacina si lega alle strutture contenenti melanina, compresa la retina. Gli effetti potenziali della ciprofloxacina sulla retina non sono stati valutati in varie specie animali pigmentate. Il trattamento con ciprofloxacina non ha avuto effetto sulle strutture morfologiche della retina né sui reperti elettroretinografici.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Cuspis: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Cuspis
Cuspis: interazioni
L’attività in vitro della ciprofloxacina nei confronti del Mycobacterium tuberculosis potrebbe dare luogo a falsi negativi nei test batteriologici eseguiti su campioni prelevati da pazienti in trattamento con ciprofloxacina.
Patologie della vista
Se la vista diventa compromessa o se si verifica qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente un medico oculista.
Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali sulla ciprofloxacina:
Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT
CUSPIS, come altri fluorochinoloni, deve essere usato con cautela in pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici di Classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4)
Formazione di complessi chelanti
La somministrazione concomitante di ciprofloxacina (orale) e farmaci contenenti cationi multivalenti e supplementi minerali (ad es. calcio, magnesio, alluminio, ferro), chelanti polimerici del fosfato (ad es. sevelamer o lantanio carbonato), sucralfato o antiacidi e formulazioni altamente tamponate (ad es. didanosina compresse), contenenti magnesio, alluminio o calcio, riduce l’assorbimento della ciprofloxacina. Di conseguenza la ciprofloxacina deve essere somministrata 1 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di questi preparati. Tali restrizioni d’uso non si applicano agli antiacidi appartenenti alla classe degli H2 antagonisti.
Alimenti e latticini
Il calcio assunto con gli alimenti durante i pasti non influenza in modo significativo l’assorbimento. Tuttavia, deve essere evitata la somministrazione concomitante a digiuno di ciprofloxacina con latticini, o bevande arricchite con Sali minerali (ad es. latte, yogurt o succo d’arancia addizionato di calcio), poiché l’assorbimento della ciprofloxacina potrebbe ridursi.
Probenecid
Il probenicid interferisce con l’escrezione renale di CUSPIS; la loro contemporanea somministrazione determina un aumento delle concentrazioni sieriche di ciprofloxacina.
La metoclopramide accelera l’assorbimento di ciproflocaxina (orale) che in un tempo più breve raggiunge le massime concentrazioni plasmatiche. Non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità di ciprofloxacina.
La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e di medicinali contenenti omeprazolo provoca una lieve riduzione della Cmax e dell’AUC della ciprofloxacina.
Effetti della ciprofloxacina su altri medicinali:
Tizanidina
La Tizanidina non deve essere somministrata insieme con la ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.3). In uno studio clinico con soggetti sani, c’è stato un aumento della concentrazione sierica di tizanidina (incremento della Cmax di un fattore 7, intervallo 4 21; incremento dell’AUC di un fattore 10, intervallo 6 24) somministrata in concomitanza con ciprofloxacina. L’incremento delle concentrazioni sieriche di tizanidina è associato ad un effetto ipotensivo e sedativo potenziato.
Metrotrexato
Il trasporto tubulare renale del metotrexato può venire inibito dalla somministrazione concomitante di ciprofloxacina, con conseguente potenziale incremento dei livelli plasmatici di metotrexano ed aumento del ridchio di reazioni tossiche associate al metrotrexato. L’uso concomitante è sconsigliato (vedì paragrafo4.4).
La somministrazione concomitante di CUSPIS e teofillina può indurre un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di quest’ultima e di conseguenza la comparsa di effetti indesiderati teofillina- indotti che raramente possono mettere il paziente in pericolo di vita o risultare fatali. Durante la terapia in associazione, si dovrà controllare la teofillinemia, eventualmente riducendo la dose della teofillina (vedere paragrafo 4.4)
La ciprofloxacina può interferire con il metabolismo della caffeina ed aumentarne gli effetti.
Altri derivati della xantina
La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e caffeina o pentossifillina (oxpentifylline), hanno segnalato l’aumento della concentrazione sierica di questi derivati della xantina.
La somministrazione simultanea di ciprofloxacina e fenitoina può provocare un incremento o una riduzione dei livelli sierici di fenitoina tali da raccomandare il monitoraggio dei livelli del farmaco.
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La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e antagonisti della vitamina K (come il warfarin) può aumentare la loro azione anticoagulante. Ci sono state diverese segnalazioni d’incremento dell’attività degli anticoagulanti orali in pazienti che ricevevano antibatterici, compresi i fluorochinoloni. Il rischio può variare in funzione dell’infezione di base, dell’età e delle condizioni generali del paziente, cosicchè il contributo del fluorochinolone all’incremento dell’INR (rapporto standardizzato internazionale) risulta difficile da valutare. Si consiglia un monitoraggio frequente dell’INR durante la somministrazione concomitante di ciprofloxacina con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin, acenocumarolo, fenprocumone o fluindione) e nel periodo immediatamente successivo.
rispettivamente dal 60% al 84%. Si raccomanda di controllare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati indotti dal ropinirolo e di adattarne opportunamente il dosaggio durante la cosomministrazione con ciprofloxacina e nel periodo immediatamente successivo (vedere paragrafo 4.4).
A seguito della somministrazione concomitante di 250 mg di ciprofloxacina con clozapina per 7 giorni, le concentrazioni sieriche di clozapina e di N-desmethylclozapine sono aumentate rispettivamente dal 29% al 31%. Si consiglia la sorveglianza clinica e opportuna regolazione del dosaggio di clozapina durante e subito dopo la co-somministrazione con ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.4).
La Cmax e AUC del sildenafil in soggetti sani sono stati aumentati circa il doppio dopo l’assunzione di una dose orale di 50 mg data in concomitanza con Ciprofloxacina 500 mg. Pertanto, deve essere prestata attenzione nel prescrivere simultaneamente ciprofloxacina con sildenafil, prendendo in considerazione i rischi e i benefici.
La co-somministrazione con ciprofloxacina po’ aumentare i livelli ematici di zolpidem, pertanto non è raccomandato l’uso contemporaneo.
Cuspis: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Cuspis: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Per i suoi effetti neurologici la ciprofloxacina può influenzare itempi di reazione, in maniera tale da compromettere la capacità di guida e l’uso di macchine.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco