Dificlir 200 mg compresse rivestite con film (Fidaxomicina): sicurezza e modo d’azione
Dificlir 200 mg compresse rivestite con film (Fidaxomicina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
DIFICLIR compresse rivestite con film è indicato per il trattamento delle infezioni da Clostridioides difficile (CDI) note anche come diarrea associata a C. difficile (CDAD) nei pazienti adulti e pediatrici con un peso corporeo di almeno 12,5 kg (vedere paragrafì4.2 e 5.1).
Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato di medicinali antibatterici.
Dificlir 200 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Dificlir 200 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Dificlir 200 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: antidiarroici, antinfiammatori/antinfettivi intestinali, antibiotici, Codice ATC: A07AA12
Meccanismo d’azione
Fidaxomicina è un antibiotico appartenente alla classe degli antibatterici macrociclici.
Fidaxomicina è un battericida e inibisce la sintesi dell’RNA da parte della RNA polimerasi batterica. Interferisce con l’RNA polimerasi in un sito diverso da quello delle rifamicine. L’inibizione della RNA polimerasi dei Clostridi avviene a una concentrazione 20 volte più bassa rispetto a quella dell’enzima di E. coli (1 ?M vs. 20 ?M), il che spiega in parte la significativa specificità dell’attività di fidaxomicina. Fidaxomicina ha dimostrato di inibire la sporulazione di C. difficile in vitro.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD)
Fidaxomicina è un farmaco ad azione locale. Essendo un farmaco topico, le relazioni sistemiche tra farmacocinetica e farmacodinamica non possono essere stabilite, tuttavia dati in vitro dimostrano che fidaxomicina ha attività battericida tempo-dipendente e suggeriscono che il rapporto tempo/MIC (MIC- Minimum Inhibitory Concentration, concentrazione minima inibitoria) possa essere il parametro maggiormente predittivo dell’efficacia clinica.
Limite di sensibilità (breakpoint)
Fidaxomicina è un farmaco ad azione locale che non può essere utilizzato per trattare infezioni sistemiche; per tale motivo non è rilevante stabilire un limite clinico di sensibilità (breakpoint). Il valore limite epidemiologico per fidaxomicina e C. difficile, che distingue i batteri “wild type” dagli isolati con caratteristiche di resistenza acquisita, è ? 1,0 mg/l.
Spettro antimicrobico
Fidaxomicina è un antimicrobico a stretto spettro con attività battericida contro il
C. difficile
. Fidaxomicina ha una MIC90 pari a 0,25 mg/l nel C. difficile, e il suo metabolita principale, OP-1118, ha una MIC90 di 8 mg/l. I batteri Gram negativi sono intrinsecamente non sensibili alla fidaxomicina.
Effetti sulla flora intestinale
Studi hanno dimostrato che il trattamento con fidaxomicina non ha intaccato le concentrazioni di Bacteroides o gli altri maggiori componenti dell’ambiente microbico nelle feci dei pazienti affetti da CDI.
Meccanismo di resistenza
Non ci sono elementi noti trasferibili che conferiscano resistenza alla fidaxomicina. Inoltre non è stata rilevata resistenza crociata con nessuna altra classe di antibiotici inclusi ?-lattami, macrolidi, metronidazolo, chinoloni, rifampicina, e vancomicina. Mutazioni specifiche della RNA polimerasi sono associate con una ridotta sensibilità alla fidaxomicina.
Efficacia clinica negli adulti
Negli studi clinici pivotali in pazienti adulti, la frequenza di riacutizzazione nei 30 giorni seguenti il trattamento è stata valutata come endpoint secondario. La frequenza di riacutizzazione (recidive comprese) è stata significativamente inferiore con fidaxomicina (14,1% vs. 26,0% con un IC al 95% di [-16,8%, -6,8%]), tuttavia queste sperimentazioni non erano state disegnate prospetticamente per dimostrare la prevenzione della reinfezione con un nuovo ceppo.
Descrizione della popolazione di pazienti negli studi clinici negli adulti
Nei due studi clinici pivotali su pazienti affetti da CDI, il 47,9% (479/999) dei pazienti (popolazione “per protocol”) era di età ? 65 anni e il 27,5% (275/999) dei pazienti è stato trattato in concomitanza con antibiotici durante il periodo dello studio. Al basale, il ventiquattro percento dei pazienti rispondeva ad almeno uno dei tre criteri seguenti per il punteggio della severità: temperatura corporea
> 38,5°C, conta dei leucociti > 15.000 o valore della creatinina ? 1,5 mg/dl. I pazienti affetti da colite fulminante e i pazienti con episodi multipli (definiti come più di un episodio pregresso nell’arco dei 3 mesi precedenti) di CDI sono stati esclusi dagli studi.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di fidaxomicina nei pazienti pediatrici di età compresa fra la nascita e una età inferiore ai 18 anni, sono state valutate in uno studio multicentrico, cieco per lo sperimentatore, a gruppi randomizzati paralleli, dove 148 pazienti sono stati randomizzati per ricevere fidaxomicina o vancomicina in un rapporto di 2:1. Un totale di 30, 49, 40 e 29 pazienti sono stati randomizzati rispettivamente nei gruppi di età dalla nascita a <2 anni, da 2 a <6 anni, da 6 a <12 anni e da 12 a <18 anni,. La risposta clinica confermata 2 giorni dopo la fine del trattamento è risultata simile tra il gruppo fidaxomicina e il gruppo vancomicina (77,6% vs 70,5% con una differenza percentuale del 7,5% e IC al 95% [-7,4%, 23,9%]). Il tasso di riacutizzazione, 30 giorni dopo la fine del trattamento, era numericamente più basso con fidaxomicina (11,8% vs 29,0%), ma la differenza fra i tassi non è statisticamente significativa (differenza percentuale di -15,8% e IC al 95% per la differenza [-34,5%, 0,5%]). Entrambi i trattamenti avevano un profilo di sicurezza simile.
Dificlir 200 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Dificlir 200 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Dificlir 200 mg compresse rivestite con film
Assorbimento
La biodisponibilità nell’uomo non è nota. In soggetti sani adulti, la Cmax è all’incirca pari a 9,88 ng/ml e l’AUC0-t è di 69,5 ng?hr/ml dopo somministrazione di 200 mg di fidaxomicina, con un Tmax di
1,75 ore. Nei pazienti con CDI, i livelli di picco plasmatico medi di fidaxomicina e del suo metabolita principale OP-1118 tendono ad essere da 2 a 6 volte più alti rispetto ai soggetti adulti sani.
L’accumulo di fidaxomicina o di OP-1118 nel plasma in seguito a somministrazione di 200 mg di fidaxomicina ogni 12 ore per 10 giorni è stato molto limitato.
Le Cmax di fidaxomicina e di OP-1118 nel plasma sono state del 22% e del 33% inferiori dopo l’assunzione di un pasto ad elevato contenuto di grassi rispetto al digiuno, ma la misura dell’esposizione (AUC0-t) era equivalente.
Fidaxomicina e il metabolita OP-1118 sono substrati della P-gp.
Distribuzione
Il volume di distribuzione nell’uomo non è noto, a causa dell’assorbimento di fidaxomicina molto limitato.
Biotrasformazione
In seguito a dose singola pari a 200 mg di fidaxomicina, la maggior parte della dose somministrata (più del 92%) è stata ritrovata nelle feci sotto forma di fidaxomicina o del suo metabolita OP-1118 (66%). La via di eliminazione principale della fidaxomicina disponibile a livello sistemico non è ancora stata caratterizzata. L’eliminazione attraverso l’urina è trascurabile (<1%). Nelle urine umane erano rintracciabili soltanto livelli molto bassi di OP-1118 e nessuna traccia di fidaxomicina.
L’emivita di fidaxomicina è approssimativamente di 8-10 ore. Popolazioni speciali
Anziani
I livelli plasmatici sembrano essere aumentati nei pazienti anziani (età ?65 anni). I livelli di fidaxomicina e OP-1118 sono stati approssimativamente 2 volte più elevati nei pazienti di età
?65 anni, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Questa differenza non è considerata rilevante da un punto di vista clinico.
Popolazione pediatrica
Dopo la somministrazione di compresse rivestite con film, i livelli plasmatici medi (DS) nei pazienti pediatrici da 6 a meno di 18 anni erano rispettivamente 48,53 (69,85) ng/ml e 143,63 (286,31) ng/ml per fidaxomicina e il suo principale metabolita OP-1118, da 1 a 5 ore dopo la dose.
Malattia Infiammatoria Intestinale
Dati ottenuti da uno studio in aperto, a braccio singolo in pazienti adulti con CDI e concomitante malattia infiammatoria intestinale (IBD), non hanno indicato differenze significative nelle concentrazioni plasmatiche di fidaxomicina o del suo metabolita principale OP-1118 in pazienti con IBD rispetto a dati ottenuti in altri studi su pazienti senza IBD. I livelli plasmatici massimi di fidaxomicina e OP-1118 nei pazienti con CDI e IBD concomitante erano compresi nell’intervallo dei valori riscontrati nei pazienti con CDI senza IBD.
Compromissione epatica
Dati limitati ottenuti in pazienti adulti con una storia attiva di cirrosi epatica cronica negli studi di Fase 3 hanno dimostrato che la mediana dei livelli plasmatici di fidaxomicina e OP-1118 può essere rispettivamente di 2 e 3 volte circa più elevata che nei pazienti non cirrotici.
Compromissione renale
Dati limitati relativi a pazienti adulti suggeriscono che non vi sia alcuna differenza sostanziale nella concentrazione plasmatica di fidaxomicina o di OP-1118 tra pazienti con funzione renale ridotta (clearance della creatinina <50 ml/min) e pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina ? 50 ml/min).
Genere, peso ed etnia
Dati limitati suggeriscono che sesso, peso corporeo e razza non hanno un’influenza sostanziale sulla concentrazione plasmatica di fidaxomicina o di OP-1118.
Dificlir 200 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Dificlir 200 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Dificlir 200 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Dificlir 200 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, e tossicità della riproduzione.
I parametri riproduttivi e di fertilità non hanno mostrato differenze statisticamente significative in ratti trattati con fidaxomicina a dosi fino a 6,3 mg/kg/die (per via endovenosa).
Negli animali giovani non sono stati osservati organi bersaglio per la tossicità, e negli studi preclinici non sono stati osservati potenziali rischi importanti che possano essere rilevanti per la popolazione pediatrica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Dificlir 200 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Dificlir 200 mg compresse rivestite con film
Dificlir 200 mg compresse rivestite con film: interazioni
Effetti degli inibitori della P-gp su fidaxomicina
Fidaxomicina è un substrato della glicoproteina P (P-gp). La co-somministrazione di dosi singole dell’inibitore della P-gp ciclosporina A e di fidaxomicina in volontari sani ha comportato un aumento di 4 e 2 volte rispettivamente della Cmax e dell’AUC di fidaxomicina e un aumento di 9,5 e 4 volte rispettivamente della Cmax e dell’AUC del principale metabolita attivo OP-1118. Poiché la rilevanza clinica di questo aumento dell’esposizione non è chiara, la co-somministrazione di potenti inibitori della P-gp quali ciclosporina, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, verapamil, dronedarone e amiodarone non è raccomandata (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).
Effetti della fidaxomicina sui substrati della P-gp
Fidaxomicina può essere un inibitore da lieve a moderato della P-gp intestinale.
Fidaxomicina (200 mg due volte al giorno) ha avuto un effetto lieve ma non clinicamente rilevante sull’esposizione a digossina. Tuttavia, non è possibile escludere un effetto maggiore sui substrati della P-gp con minore biodisponibilità più sensibili all’inibizione della P-gp intestinale, come dabigatran etexilato.
Effetti di fidaxomicina su altri trasportatori
Pazienti pediatrici
Sono stato effettuati studi di interazione solamente negli adulti.
Dificlir 200 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Dificlir 200 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
DIFICLIR non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco