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Dificlir

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Dificlir: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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DIFICLIR 200 mg compresse rivestite con film

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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contiene 200 mg di fidaxomicina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film.

Compresse a forma di capsula di 14 mm, di colore da bianco a biancastro, con impresso “FDX” su un lato e “200” sull’altro lato.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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DIFICLIR compresse rivestite con film è indicato per il trattamento delle infezioni da Clostridioides difficile (CDI) note anche come diarrea associata a C. difficile (CDAD) nei pazienti adulti e pediatrici con un peso corporeo di almeno 12,5 kg (vedere paragrafì4.2 e 5.1).

Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato di medicinali antibatterici.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Adulti

La dose raccomandata è pari a 200 mg (una compressa) somministrati due volte al giorno (una volta ogni 12 ore) per 10 giorni.

DIFICLIR 40 mg/ml granuli per sospensione orale può essere usato nei pazienti adulti che abbiano difficoltà ad ingerire le compresse

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose. A causa dei dati clinici limitati in tale popolazione, fidaxomicina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose. A causa dei dati clinici limitati in tale popolazione, fidaxomicina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La dose raccomandata nei pazienti pediatrici con un peso di almeno 12,5 kg è pari a 200 mg somministrati due volte al giorno (una volta ogni 12 ore) per 10 giorni utilizzando le compresse rivestite con film o i granuli per sospensione orale.

Per i pazienti con un peso corporeo inferiore a 12,5 kg sono raccomandate dosi ridotte. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di DIFICLIR 40mg/ml granuli per sospensione orale.

Modo di somministrazione

DIFICLIR deve essere somministrato per via orale.

Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere con acqua. Possono essere assunte con o senza cibo.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, compreso angioedema severo (vedere paragrafo 4.8). Se durante il trattamento con fidaxomicina si verificano severe reazioni allergiche, la somministrazione deve essere sospesa e devono essere prese opportune misure.

Alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilità hanno riferito una storia di allergia ai macrolidi. Fidaxomicina deve essere usata con cautela in pazienti con allergia nota ai macrolidi.

Compromissione renale ed epatica

A causa dei limitati dati clinici, fidaxomicina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con severa compromissione renale o con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafo 5.2).

Colite pseudomembranosa, CDI fulminante o tale da causare pericolo di vita

A causa dei limitati dati clinici, fidaxomicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con colite pseudomembranosa, con CDI fulminante o tale da causare pericolo di vita.

Co-somministrazione di potenti inibitori della glicoproteina-P

La co-somministrazione di potenti inibitori della glicoproteina-P quali ciclosporina, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, verapamil, dronedarone e amiodarone non è raccomandata (vedere paragrafì 4.5 e 5.2). Si consiglia cautela nel caso in cui fidaxomicina venga somministrata in concomitanza con potenti inibitori della glicoproteina-P.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici, un solo paziente pediatrico di età inferiore ai 6 mesi è stato esposto a fidaxomicina. Di conseguenza, i pazienti di età inferiore ai 6 mesi devono essere trattati con cautela.

I test per la colonizzazione di C. difficile o della tossina non sono raccomandati nei bambini con meno di 1 anno a causa dell’alto tasso di colonizzazione asintomatica, salvo sia presente diarrea grave negli

infanti con fattori di rischio per la stasi come nella malattia di Hirschsprung, nell’atresia anale operata o in altri gravi disturbi della motilità. Devono sempre essere cercate eziologie alternative e deve essere provata l’enterocolite da C. difficile.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetti degli inibitori della P-gp su fidaxomicina

Fidaxomicina è un substrato della glicoproteina P (P-gp). La co-somministrazione di dosi singole dell’inibitore della P-gp ciclosporina A e di fidaxomicina in volontari sani ha comportato un aumento di 4 e 2 volte rispettivamente della Cmax e dell’AUC di fidaxomicina e un aumento di 9,5 e 4 volte rispettivamente della Cmax e dell’AUC del principale metabolita attivo OP-1118. Poiché la rilevanza clinica di questo aumento dell’esposizione non è chiara, la co-somministrazione di potenti inibitori della P-gp quali ciclosporina, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, verapamil, dronedarone e amiodarone non è raccomandata (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Effetti della fidaxomicina sui substrati della P-gp

Fidaxomicina può essere un inibitore da lieve a moderato della P-gp intestinale.

Fidaxomicina (200 mg due volte al giorno) ha avuto un effetto lieve ma non clinicamente rilevante sull’esposizione a digossina. Tuttavia, non è possibile escludere un effetto maggiore sui substrati della P-gp con minore biodisponibilità più sensibili all’inibizione della P-gp intestinale, come dabigatran etexilato.

Effetti di fidaxomicina su altri trasportatori

Fidaxomicina non ha un effetto clinicamente significativo sull’esposizione di rosuvastatina, un substrato per i trasportatori OATP2B1 e BCRP. La co-somministrazione di fidaxomicina 200mg due volte al giorno con una dose singola da 10 mg di rosuvastatina in soggetti sani, non ha un effetto clinicamente significativo sull’AUCinf di rosuvastatina.

Pazienti pediatrici

Sono stato effettuati studi di interazione solamente negli adulti.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non ci sono dati disponibili sull’uso di fidaxomicina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di fidaxomicina durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se fidaxomicina e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Sebbene non si ritenga che fidaxomicina possa causare effetti su neonati/lattanti dal momento che l’esposizione sistemica a fidaxomicina è bassa, non può essere escluso il rischio per i neonati/lattanti. Deve quindi essere presa una decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere/non iniziare la terapia con fidaxomicina, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Fidaxomicina non ha avuto effetti sulla fertilità, quando valutata nei ratti (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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DIFICLIR non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono vomito (1,2%), nausea (2,7%) e costipazione (1,2%). Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 1 mostra le reazioni avverse associate alla somministrazione due volte al giorno di fidaxomicina durante il trattamento di infezioni da C. difficile segnalate in almeno due pazienti, presentate in base alla classificazione per sistemi e organi.

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 ,

<1/10), non comune (≥1/1.000 , <1/100), raro (≥1/10.000 , <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1: Reazioni avverse

Classificazione MedDRA organo sistema Comune Non comune Frequenza non nota
Disturbi del sistema immunitario Rash, prurito Reazioni di ipersensibilità
(angioedema, dispnea)
Disturbi del
metabolismo e della nutrizione
diminuzione dell’appetito
Patologie del sistema nervoso capogiro, cefalea,
disgeusia
Patologie gastrointestinali vomito,
nausea, costipazione
distensione addominale, flatulenza,
bocca secca

Descrizione di reazioni averse selezionate

Dopo la commercializzazione, sono state riportate reazioni di ipersensibilità acuta, come angioedema e dispnea (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di fidaxomicina sono state valutate in 136 pazienti di età compresa fra la nascita e una età inferiore ai 18 anni. Si prevede che frequenza, tipologia e gravità delle reazioni avverse nei bambini risultino uguali a quelle riscontrate nei pazienti adulti. In aggiunta alle reazioni avverse riportate nella tabella 1, sono stati segnalati due casi di orticaria.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

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Non sono state riportate reazioni avverse per sovradosaggio acuto durante gli studi clinici o dai dati dopo la commercializzazione. Tuttavia, la possibilità di insorgenza di reazioni avverse non può essere esclusa e sono raccomandate misure generali di supporto.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antidiarroici, antinfiammatori/antinfettivi intestinali, antibiotici, Codice ATC: A07AA12

Meccanismo d’azione

Fidaxomicina è un antibiotico appartenente alla classe degli antibatterici macrociclici.

Fidaxomicina è un battericida e inibisce la sintesi dell’RNA da parte della RNA polimerasi batterica. Interferisce con l’RNA polimerasi in un sito diverso da quello delle rifamicine. L’inibizione della RNA polimerasi dei Clostridi avviene a una concentrazione 20 volte più bassa rispetto a quella dell’enzima di E. coli (1 μM vs. 20 μM), il che spiega in parte la significativa specificità dell’attività di fidaxomicina. Fidaxomicina ha dimostrato di inibire la sporulazione di C. difficile in vitro.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD)

Fidaxomicina è un farmaco ad azione locale. Essendo un farmaco topico, le relazioni sistemiche tra farmacocinetica e farmacodinamica non possono essere stabilite, tuttavia dati in vitro dimostrano che fidaxomicina ha attività battericida tempo-dipendente e suggeriscono che il rapporto tempo/MIC (MIC- Minimum Inhibitory Concentration, concentrazione minima inibitoria) possa essere il parametro maggiormente predittivo dell’efficacia clinica.

Limite di sensibilità (breakpoint)

Fidaxomicina è un farmaco ad azione locale che non può essere utilizzato per trattare infezioni sistemiche; per tale motivo non è rilevante stabilire un limite clinico di sensibilità (breakpoint). Il valore limite epidemiologico per fidaxomicina e C. difficile, che distingue i batteri “wild type” dagli isolati con caratteristiche di resistenza acquisita, è ≥ 1,0 mg/l.

Spettro antimicrobico

Fidaxomicina è un antimicrobico a stretto spettro con attività battericida contro il

C. difficile

. Fidaxomicina ha una MIC90 pari a 0,25 mg/l nel C. difficile, e il suo metabolita principale, OP-1118, ha una MIC90 di 8 mg/l. I batteri Gram negativi sono intrinsecamente non sensibili alla fidaxomicina.

Effetti sulla flora intestinale

Studi hanno dimostrato che il trattamento con fidaxomicina non ha intaccato le concentrazioni di Bacteroides o gli altri maggiori componenti dell’ambiente microbico nelle feci dei pazienti affetti da CDI.

Meccanismo di resistenza

Non ci sono elementi noti trasferibili che conferiscano resistenza alla fidaxomicina. Inoltre non è stata rilevata resistenza crociata con nessuna altra classe di antibiotici inclusi β-lattami, macrolidi, metronidazolo, chinoloni, rifampicina, e vancomicina. Mutazioni specifiche della RNA polimerasi sono associate con una ridotta sensibilità alla fidaxomicina.

Efficacia clinica negli adulti

Negli studi clinici pivotali in pazienti adulti, la frequenza di riacutizzazione nei 30 giorni seguenti il trattamento è stata valutata come endpoint secondario. La frequenza di riacutizzazione (recidive comprese) è stata significativamente inferiore con fidaxomicina (14,1% vs. 26,0% con un IC al 95% di [-16,8%, -6,8%]), tuttavia queste sperimentazioni non erano state disegnate prospetticamente per dimostrare la prevenzione della reinfezione con un nuovo ceppo.

Descrizione della popolazione di pazienti negli studi clinici negli adulti

Nei due studi clinici pivotali su pazienti affetti da CDI, il 47,9% (479/999) dei pazienti (popolazione “per protocol”) era di età ≥ 65 anni e il 27,5% (275/999) dei pazienti è stato trattato in concomitanza con antibiotici durante il periodo dello studio. Al basale, il ventiquattro percento dei pazienti rispondeva ad almeno uno dei tre criteri seguenti per il punteggio della severità: temperatura corporea

> 38,5°C, conta dei leucociti > 15.000 o valore della creatinina ≥ 1,5 mg/dl. I pazienti affetti da colite fulminante e i pazienti con episodi multipli (definiti come più di un episodio pregresso nell’arco dei 3 mesi precedenti) di CDI sono stati esclusi dagli studi.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di fidaxomicina nei pazienti pediatrici di età compresa fra la nascita e una età inferiore ai 18 anni, sono state valutate in uno studio multicentrico, cieco per lo sperimentatore, a gruppi randomizzati paralleli, dove 148 pazienti sono stati randomizzati per ricevere fidaxomicina o vancomicina in un rapporto di 2:1. Un totale di 30, 49, 40 e 29 pazienti sono stati randomizzati rispettivamente nei gruppi di età dalla nascita a <2 anni, da 2 a <6 anni, da 6 a <12 anni e da 12 a <18 anni,. La risposta clinica confermata 2 giorni dopo la fine del trattamento è risultata simile tra il gruppo fidaxomicina e il gruppo vancomicina (77,6% vs 70,5% con una differenza percentuale del 7,5% e IC al 95% [-7,4%, 23,9%]). Il tasso di riacutizzazione, 30 giorni dopo la fine del trattamento, era numericamente più basso con fidaxomicina (11,8% vs 29,0%), ma la differenza fra i tassi non è statisticamente significativa (differenza percentuale di -15,8% e IC al 95% per la differenza [-34,5%, 0,5%]). Entrambi i trattamenti avevano un profilo di sicurezza simile.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

La biodisponibilità nell’uomo non è nota. In soggetti sani adulti, la Cmax è all’incirca pari a 9,88 ng/ml e l’AUC0-t è di 69,5 ng∙hr/ml dopo somministrazione di 200 mg di fidaxomicina, con un Tmax di

1,75 ore. Nei pazienti con CDI, i livelli di picco plasmatico medi di fidaxomicina e del suo metabolita principale OP-1118 tendono ad essere da 2 a 6 volte più alti rispetto ai soggetti adulti sani.

L’accumulo di fidaxomicina o di OP-1118 nel plasma in seguito a somministrazione di 200 mg di fidaxomicina ogni 12 ore per 10 giorni è stato molto limitato.

Le Cmax di fidaxomicina e di OP-1118 nel plasma sono state del 22% e del 33% inferiori dopo l’assunzione di un pasto ad elevato contenuto di grassi rispetto al digiuno, ma la misura dell’esposizione (AUC0-t) era equivalente.

Fidaxomicina e il metabolita OP-1118 sono substrati della P-gp.

Studi in vitro hanno dimostrato che fidaxomicina e il metabolita OP-1118 sono inibitori dei trasportatori BCRP, MRP2 e OATP2B1, ma non sono substrati. In condizioni di utilizzo clinico, fidaxomicina non ha un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione di rosuvastatina, un substrato per OATP2B1 e BCRP (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica dell’inibizione di MRP2 non è ancora nota.

Distribuzione

Il volume di distribuzione nell’uomo non è noto, a causa dell’assorbimento di fidaxomicina molto limitato.

Biotrasformazione

A causa dei bassi livelli di assorbimento sistemico di fidaxomicina, non sono state condotte analisi approfondite sui metaboliti presenti nel plasma. Un metabolita principale, OP-1118, viene formato attraverso idrolisi dell’isobutirril estere. Gli studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che la formazione di OP-1118 non dipende dagli enzimi del CYP450. Anche questo metabolita presenta attività antimicrobica (vedere paragrafo 5.1).

Fidaxomicina non induce o inibisce gli enzimi del CYP450 in vitro. Eliminazione

In seguito a dose singola pari a 200 mg di fidaxomicina, la maggior parte della dose somministrata (più del 92%) è stata ritrovata nelle feci sotto forma di fidaxomicina o del suo metabolita OP-1118 (66%). La via di eliminazione principale della fidaxomicina disponibile a livello sistemico non è ancora stata caratterizzata. L’eliminazione attraverso l’urina è trascurabile (<1%). Nelle urine umane erano rintracciabili soltanto livelli molto bassi di OP-1118 e nessuna traccia di fidaxomicina.

L’emivita di fidaxomicina è approssimativamente di 8-10 ore. Popolazioni speciali

Anziani

I livelli plasmatici sembrano essere aumentati nei pazienti anziani (età ≥65 anni). I livelli di fidaxomicina e OP-1118 sono stati approssimativamente 2 volte più elevati nei pazienti di età

≥65 anni, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Questa differenza non è considerata rilevante da un punto di vista clinico.

Popolazione pediatrica

Dopo la somministrazione di compresse rivestite con film, i livelli plasmatici medi (DS) nei pazienti pediatrici da 6 a meno di 18 anni erano rispettivamente 48,53 (69,85) ng/ml e 143,63 (286,31) ng/ml per fidaxomicina e il suo principale metabolita OP-1118, da 1 a 5 ore dopo la dose.

Malattia Infiammatoria Intestinale

Dati ottenuti da uno studio in aperto, a braccio singolo in pazienti adulti con CDI e concomitante malattia infiammatoria intestinale (IBD), non hanno indicato differenze significative nelle concentrazioni plasmatiche di fidaxomicina o del suo metabolita principale OP-1118 in pazienti con IBD rispetto a dati ottenuti in altri studi su pazienti senza IBD. I livelli plasmatici massimi di fidaxomicina e OP-1118 nei pazienti con CDI e IBD concomitante erano compresi nell’intervallo dei valori riscontrati nei pazienti con CDI senza IBD.

Compromissione epatica

Dati limitati ottenuti in pazienti adulti con una storia attiva di cirrosi epatica cronica negli studi di Fase 3 hanno dimostrato che la mediana dei livelli plasmatici di fidaxomicina e OP-1118 può essere rispettivamente di 2 e 3 volte circa più elevata che nei pazienti non cirrotici.

Compromissione renale

Dati limitati relativi a pazienti adulti suggeriscono che non vi sia alcuna differenza sostanziale nella concentrazione plasmatica di fidaxomicina o di OP-1118 tra pazienti con funzione renale ridotta (clearance della creatinina <50 ml/min) e pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min).

Genere, peso ed etnia

Dati limitati suggeriscono che sesso, peso corporeo e razza non hanno un’influenza sostanziale sulla concentrazione plasmatica di fidaxomicina o di OP-1118.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, e tossicità della riproduzione.

I parametri riproduttivi e di fertilità non hanno mostrato differenze statisticamente significative in ratti trattati con fidaxomicina a dosi fino a 6,3 mg/kg/die (per via endovenosa).

Negli animali giovani non sono stati osservati organi bersaglio per la tossicità, e negli studi preclinici non sono stati osservati potenziali rischi importanti che possano essere rilevanti per la popolazione pediatrica.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo delle compresse:

Cellulosa microcristallina Amido pregelatinizzato (mais) Idrossipropilcellulosa Idrossitoluene butilato

Sodio amido glicolato Magnesio stearato

Rivestimento:

Alcool polivinilico Titanio diossido (E171) Talco

Glicole polietilenico Lecitina (soia)

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister alu/alu divisibile per dose unitaria; 100 x 1 compresse rivestite con film. Blister alu/alu divisibile per dose unitaria; 20 x 1 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62

2333 BE Leiden Paesi Bassi

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/11/733/003-004

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data di prima autorizzazione: 05 Dicembre 2011 Data dell’ultimo rinnovo: 22 Agosto 2016

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 19/03/2020

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 21/10/2020
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Dificlir – 20 Cpr Riv 200 mg (Fidaxomicina)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN ATC: A07AA12 AIC: 042326049 Prezzo: 2487,44 Ditta: Astellas Pharma Spa


 


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