Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film (Clopidogrel Idrogenosolfato + Acido Acetilsalicilico): sicurezza e modo d’azione
Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film (Clopidogrel Idrogenosolfato + Acido Acetilsalicilico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
DuoPlavin è indicato nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in pazienti adulti già in trattamento con clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA).
DuoPlavin è un medicinale composto da una combinazione a dose fissa indicato per la prosecuzione della terapia nella:
sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti sottoposti a posizionamento di stent in seguito a intervento coronarico percutaneo
sindrome coronarica acuta con innalzamento del tratto ST nei pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia trombolitica
Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.
Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: antitrombotici, antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina, Codice ATC: B01AC30.
Meccanismo d’azione
piastrinica risulta inibita. A causa del legame irreversibile,le piastrine esposte a clopidogrel sono influenzate per il resto della loro vita (circa 7-10 giorni) ed il recupero della funzione piastrinica normale avviene con un andamento dipendente dal ricambio piastrinico. Anche l’aggregazione piastrinica indotta da agonisti diversi dall’ADP è inibita dal blocco dell’amplificazione dell’attivazione piastrinica dovuta all’ADP rilasciato.
Proprietà farmacodinamiche
Dosi ripetute di 75 mg al giorno di clopidogrel hanno prodotto una notevole inibizione dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta già dal primo giorno; l’inibizione è aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra il terzo ed il settimo giorno. In questa condizione di "steady- state" il livello medio di inibizione osservato con una dose di 75 mg al giorno era compreso tra il 40 e il 60%. L’aggregazione piastrinica ed il tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori di base in genere entro 5 giorni dall’interruzione del trattamento.
L’acido acetilsalicilico inibisce l’aggregazione piastrinica mediante il blocco irreversibile della ciclossigenasi prostaglandinica e quindi inibisce la sintesi del trombossano A2, un induttore della aggregazione piastrinica e della vasocostrizione. Questo effetto dura per l’intero ciclo di vita delle piastrine.
I dati sperimentali lasciano supporre che l’ibuprofene può inibire l’effetto dell’aspirina a basso dosaggio sull’aggregazione piastrinica quando la somministrazione è concomitante. Da uno studio è emerso che quando una dose singola di ibuprofene 400 mg veniva assunta entro le 8 ore che precedevano o i 30 minuti che seguivano la somministrazione di aspirina a rilascio immediato (81 mg), si verificava una riduzione dell’effetto dell’ASA sulla formazione di trombossano o sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, i limiti di questi dati e le incertezze riguardanti l’estrapolazione dei dati ex-vivo alla situazione clinica implicano che non si possono trarre conclusioni certe su un uso regolare dell’ibuprofene e che non si ritengono probabili effetti di rilevanza clinica per un uso occasionale dell’ibuprofene.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di clopidogrel + ASA sono state valutate in tre studi in doppio-cieco che hanno coinvolto più di 61.900 pazienti: lo studio CURE, CLARITY e COMMIT, di confronto tra clopidogrel + ASA vs ASA da solo, entrambi somministrati in associazione con altre terapie standard.
Lo studio CURE è stato condotto su 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), che avevano presentato l’inizio del loro più recente episodio di dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia nelle 24 ore precedenti. I pazienti dovevano presentare o modificazioni ECG compatibili con nuova ischemia o elevazione degli enzimi cardiaci o della troponina I o T almeno 2 volte il limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg/die, N=6.259) + ASA (75-325 mg una volta al giorno) o ASA da solo (N=6.303)
(75-325 mg una volta al giorno), e altre terapie standard. I pazienti sono stati trattati fino ad un anno. Nello studio CURE, 823 pazienti (6,6%) hanno ricevuto una terapia concomitante di antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa. Eparine sono state somministrate a più del 90% dei pazienti e la percentuale relativa di sanguinamento per clopidogrel + ASA e ASA da solo non è stata significativamente influenzata dalla terapia concomitante con eparina.
Il numero di pazienti che ha manifestato l’endpoint primario [morte cardiovascolare, infarto miocardico (IM), o ictus] è stato di 582 (9,3%) nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA e di 719 (11,4%) nel gruppo trattato con ASA da solo, con una riduzione del rischio relativo del 20% (RRR) (IC 95% da 10% a 28%; p=0,00009) per il gruppo clopidogrel + ASA (17% di riduzione del rischio
relativo quando i pazienti sono stati trattati in modo conservativo, 29% quando sono stati sottoposti a angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) con o senza stent e 10% quando sono stati sottoposti a innesto di bypass aortocoronarico (CABG). Sono stati prevenuti nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario) con una riduzione del rischio relativo del 22% (IC: da 8,6 a 33,4), 32% (IC: da 12,8 a 46,4), 4% (IC: da -26,9 a 26,7), 6% (IC: da -33,5 a 34,3) e 14% (IC: da -31,6 a
44,2), durante gli intervalli dello studio 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-12 mesi, rispettivamente. Pertanto, oltre a 3 mesi di trattamento, il beneficio osservato nel gruppo clopidogrel + ASA non era ulteriormente aumentato mentre il rischio di emorragia persisteva (vedere paragrafo 4.4).
L’uso di clopidogrel nel CURE era associato con una diminuzione della necessità di un trattamento trombolitico (RRR = 43,3%; IC: da 24,3% a 57,5%) e inibitori di GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6.5%, 28.3%).
Il numero di pazienti che ha manifestato l’endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1.035 (16,5%) nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA e di 1.187 (18,8%) nel gruppo trattato con ASA da solo, con una riduzione del rischio relativo del 14% (IC 95% da 6% a 21%, p=0,0005) per il gruppo trattato con clopidogrel + ASA. Questo beneficio è stato principalmente determinato da una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza dell’infarto miocardico [287 (4,6%) nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA e 363 (5,8%) nel gruppo trattato con ASA da solo ]. Non si è osservato nessun effetto sulla percentuale di riospedalizzazione per angina instabile.
I risultati ottenuti nelle popolazioni con caratteristiche differenti (per es. angina instabile o infarto miocardico senza onde Q, livelli di rischio basso o alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso, ecc.) si sono rivelati coerenti con i risultati dell’analisi primaria. In particolare, in un’analisi a posteriori in 2.172 pazienti (17% della popolazione totale dello studio CURE) che erano stati sottoposti a posizionamento di stent (Stent-CURE), i dati hanno mostrato una significativa RRR del 26,2% a favore di clopidogrel per l’endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) ed una significativa RRR del 23,9% per il secondo endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza di clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha evidenziato particolari problemi. Pertanto, i risultati ottenuti da questo sottogruppo sono in linea con i risultati complessivi dello studio.
Nei pazienti con IM acuto con innalzamento del tratto ST, la sicurezza e l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 2 studi, CLARITY e COMMIT, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo.
Lo studio CLARITY ha arruolato 3.491 pazienti che si presentavano entro 12 ore dall’esordio di un IM con innalzamento del tratto ST ed erano candidati alla terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg/die, n=1.752) + ASA oppure ASA da solo (n=1.739) (dose di carico da 150 a 325 mg, seguita da 75-162 mg/die), un farmaco fibrinolitico e, laddove necessario, eparina. I pazienti sono stati osservati per 30 giorni. L’endpoint primario era rappresentato dalla comparsa di uno dei seguenti eventi: occlusione dell’arteria correlata all’infarto, riscontrabile all’angiografia pre-dimissione, oppure la morte, oppure una recidiva di IM prima della coronarografia. Per i pazienti che non sono stati sottoposti a coronarografia, l’endpoint primario era rappresentato da morte o recidiva di IM entro il giorno 8 oppure entro la dimissione dall’ospedale. La popolazione dei pazienti includeva il 19,7% di donne e il 29,2% di pazienti di età ? 65 anni.
Globalmente il 99,7% dei pazienti ha ricevuto fibrinolitici (fibrino specifici: 68,7%, non fibrino specifici: 31,1%), l’89,5% eparina, il 78,7% beta bloccanti, il 54,7% ACE inibitori e il 63% statine.
L’incidenza dell’endpoint primario è stata del 15,0% nei pazienti del gruppo trattato con clopidogrel + ASA e del 21,7% nei pazienti del gruppo trattato con ASA da solo, con una riduzione assoluta del 6,7% ed una riduzione del rischio del 36 % a favore di clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p<0,001), principalmente correlata ad una riduzione delle occlusioni delle arterie correlate all’infarto. Tale beneficio è stato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati inclusi i sottogruppi per età e sesso, localizzazione dell’infarto e tipo di fibrinolitico o eparina utilizzati.
Lo studio COMMIT con disegno fattoriale 2×2 ha arruolato 45.852 pazienti che si presentavano entro le 24 ore dall’inizio dei sintomi di sospetto IM, con il supporto di anomalie all’ECG (ad es. innalzamento del tratto ST, abbassamento del tratto ST oppure blocco di branca sinistro). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/die, n=22.961) in associazione con ASA (162 mg/die), oppure ASA da solo (162 mg/die) (n=22.891) per 28 giorni o fino alla dimissione dall’ospedale. Gli endpoint co-primari erano morte da qualsiasi causa e la prima comparsa di reinfarto, ictus o morte. La popolazione ha incluso il 27,8% di donne, il 58,4% di pazienti di età ? 60 anni (26% ? 70 anni) e il 54,5% di pazienti ha ricevuto fibrinolitici.
Clopidogrel + ASA ha ridotto in modo significativo del 7% (p = 0,029) il rischio relativo di morte da qualsiasi causa, e del 9% (p = 0,002) il rischio relativo della combinazione di reinfarto, ictus o morte, con una riduzione assoluta dello 0,5% e dello 0,9%, rispettivamente. Tale beneficio è stato coerente per età, sesso e utilizzo o meno di fibrinolitici ed è stato osservato già nelle prime 24 ore.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con DuoPlavin in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento delle aterosclerosi coronariche (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film
Clopidogrel:
Assorbimento
Dopo dosi orali singole e ripetute di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente assorbito. Il picco dei livelli plasmatici medi di clopidogrel non modificato (circa 2.2-2.5 ng/ml dopo dose orale singola di 75 mg) si verifica 45 minuti circa dopo la somministrazione. L’assorbimento è almeno del 50% sulla base dell’escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.
Distribuzione:
In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita (inattivo) si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.
Biotrasformazione
Dopo somministrazione di una singola dose di carico da 300 mg di clopidogrel, la Cmax del metabolita attivo è risultata due volte superiore a quella dopo somministrazione della dose di mantenimento di 75 mg per la durata di 4 giorni. La Cmax si osserva approssimativamente tra 30 e 60 minuti dalla somministrazione.
Eliminazione
Nell’uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Dopo una dose singola di 75 mg, clopidogrel ha una emivita di circa 6 ore. L’emivita di eliminazione del principale metabolita (inattivo) circolante è di 8 ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.
Farmacogenetica
In accordo ai risultati sopra riportati, una meta-analisi che comprendeva 6 studi per un totale di 335 soggetti trattati con clopidogrel allo stato stazionario, ha mostrato una diminuzione dell’esposizione al metabolita attivo del 28% per i metabolizzatori intermedi e del 72% per i metabolizzatori lenti mentre l’inibizione dell’aggregazione piastrinica (5 ?M ADP) era diminuita con differenze nell’IPA del 5,9% e del 21,4% rispettivamente in confronto ai metabolizzatori estensivi.
Nello studio TRITON-TIMI 38 ed in 3 studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti) il gruppo combinato di pazienti metabolizzatori sia intermedi che lenti ha riportato una incidenza maggiore di eventi cardiovascolari (morte, infarto del miocardio e ictus) o trombosi da stent rispetto ai metabolizzatori estensivi.
Nello studio CHARISMA e in uno studio di coorte (Simon) si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi solo nei soggetti metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori estensivi.
Negli studi CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno degli studi di coorte (Trenk) non si è osservato nessun aumento dell’incidenza di eventi sulla base dello stato dei metabolizzatori.
Nessuna di queste analisi era adeguatamente dimensionata per rilevare differenze di risultati nei metabolizzatori lenti.
Popolazioni speciali
La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel non è nota in queste popolazioni speciali.
Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/die di clopidogrel in soggetti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min) l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP era più bassa (25%) di quella osservata in soggetti sani, tuttavia il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti sani che avevano ricevuto 75 mg/die di clopidogrel. In aggiunta la tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.
Insufficienza epatica
Dopo dosi ripetute di clopidogrel 75 mg/die per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP era simile a quella osservata in soggetti sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era simile fra i due gruppi.
Acido acetilsalicilico (ASA):
Assorbimento
In seguito all’assorbimento, l’ASA contenuto in DuoPlavin viene idrolizzato a acido salicilico con un picco plasmatico di acido salicilico che si manifesta entro 1 ora dalla somministrazione; tali livelli plasmatici di ASA non sono più rilevabili dopo 1,5-3 ore dalla somministrazione.
Distribuzione:
Il legame di ASA alle proteine plasmatiche è scarso ed il suo volume apparente di distribuzione è basso (10 l). Il suo metabolita, l’acido salicilico, è fortemente legato alle proteine plasmatiche, ma il suo legame è dipendente dalla concentrazione (non lineare). A concentrazioni basse (<100 microgrammi/ml), circa il 90% dell’acido salicilico si lega all’albumina. L’acido salicilico è ampiamente distribuito in tutti i tessuti e fluidi dell’organismo, inclusi il sistema nervoso centrale, il latte umano, ed i tessuti fetali.
Biotrasformazione ed eliminazione
L’ASA contenuto in DuoPlavin viene rapidamente idrolizzato nel plasma a acido salicilico, con un’emivita di 0,3-0,4 ore a dosi di ASA comprese tra 75 e 100 mg. L’acido salicilico è coniugato principalmente nel fegato per formare acido salicilurico, un glucuronide fenolico, un glucuronide acilico e altri metaboliti minori. L’acido salicilico contenuto in DuoPlavin possiede un’emivita plasmatica di circa 2 ore. Il metabolismo dei salicilati è saturabile e la clearance corporea totale diminuisce a concentrazioni sieriche più elevate a causa della limitata capacità del fegato di formare sia l’acido salicilurico che il glucuronide fenolico. Dopo dosi tossiche (10-20 g), l’emivita plasmatica può aumentare oltre le 20 ore. A dosi elevate di ASA, l’eliminazione dell’acido salicilico segue una cinetica di ordine zero (cioè il tasso di eliminazione è costante in relazione alla concentrazione plasmatica), con un’emivita apparente di 6 ore o superiore. L’escrezione renale del principio attivo non modificato dipende dal pH urinario. Quando il pH urinario aumenta oltre 6,5, la clearance renale del salicilato libero aumenta da <5% a >80%. Dopo somministrazione di dosi terapeutiche, circa il 10% viene eliminato nelle urine come acido salicilico, il 75 % come acido salicilurico, il 10% come glucuronide fenolico ed il 5% come glucuronide acilico dell’acido salicilico.
In base alle caratteristiche farmacocinetiche e metaboliche di entrambi i composti, è improbabile che si manifestino interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti.
Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Clopidogrel
Nel corso di studi non-clinici condotti nel ratto e nel babbuino, la modificazione dei parametri epatici è stato l’effetto più frequentemente osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose clinica corrispondente, di 75 mg/die, somministrata nell’uomo, ed era conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici. Nessun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabolici epatici è stato osservato nell’uomo alle dosi terapeutiche.
A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità gastrica (gastriti, erosioni gastriche e/o vomito).
Non è stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta almeno 25 volte l’esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/die nell’uomo).
Clopidogrel testato in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo, non ha mostrato alcuna attività genotossica.
Clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno né nel ratto né nel coniglio. Quando somministrato in ratti che allattavano clopidogrel ha causato un leggero ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici condotti con clopidogrel marcato hanno permesso di osservare che il composto principale e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Conseguentemente non può essere escluso un effetto diretto (lieve tossicità) o indiretto (scarsa palatabilità).
Acido acetilsalicilico
Studi di dose singola hanno mostrato che la tossicità orale di ASA è bassa. Studi di tossicità a dosi ripetute hanno mostrato che dosi fino a 200 mg/kg/die sono ben tollerate nel ratto; il cane sembra essere più sensibile, probabilmente a causa della sensibilità elevata dei canidi agli effetti ulcerogeni dei FANS. Non sono state evidenziate problematiche di rilievo sulla genotossicità o sulla clastogenicità di ASA. Sebbene non siano stati condotti studi formali di carcinogenesi con ASA, è stato mostrato che non è un promotore di neoplasie.
I dati sulla tossicità riproduttiva hanno mostrato che ASA è teratogeno in diversi animali da laboratorio.
Negli animali, è stato dimostrato che la somministrazione di un inibitore di sintesi delle prostaglandine determina un aumento della perdita pre e post-impianto e letalità embrio-fetale. Inoltre, negli animali ai quali è stato somministrato un inibitore di sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico è stato riscontrato anche un aumento dell’incidenza di varie malformazioni, comprese quelle cardiovascolari.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film
Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film: interazioni
La somministrazione contemporanea di DuoPlavin e anticoagulanti orali non è raccomandata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4). Anche se, la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin o l’International Normalised Ratio (INR) nei pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, la co- somministrazione di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa degli effetti indipendenti sull’emostasi.
Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa
DuoPlavin va usato con cautela nei pazienti che assumono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4).
Eparina
In uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina né è stato alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra DuoPlavin e eparina è possibile un’interazione
farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Trombolitici
La sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non- fibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L’incidenza di un sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina venivano somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8). La sicurezza della somministrazione contemporanea di DuoPlavin ed altri farmaci trombolitici non è stata formalmente stabilita e deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.4).
FANS
In uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Di conseguenza, l’uso concomitante di FANS compresi gli inibitori della COX-2 non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
I dati sperimentali lasciano supporre che l’ibuprofene può inibire l’effetto dell’aspirina a basso dosaggio sull’aggregazione piastrinica quando la somministrazione è concomitante. Tuttavia, i limiti di questi dati e le incertezze riguardanti l’estrapolazione di dati ex-vivo alla situazione clinica implicano che non si possono trarre conclusioni certe su un uso regolare dell’ibuprofene e che non si ritengono probabili effetti clinicamente rilevanti per un uso occasionale dell’ibuprofene (vedere paragrafo 5.1).
Il metamizolo può ridurre l’effetto di ASA sull’aggregazione piastrinica quando viene assunto in concomitanza. Pertanto, questa combinazione deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono basse dosi di ASA per la cardioprotezione.
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)
Dal momento che gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela.
Altre terapie concomitanti con clopidogrel
Inibitori della pompa protonica (IPP)
La somministrazione di omeprazolo, alla dose singola di 80 mg/die, e di clopidogrel sia contemporanea che a distanza di 12 ore l’una dall’altro, ha diminuito l’esposizione al metabolita attivo del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). La diminuzione era associata alla riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39 % (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Ci si attende che con clopidogrel l’esomeprazolo dia una simile interazione.
Dati contradditori sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati sia in studi clinici che osservazionali. Per precauzione, l’uso concomitante di omeprazolo o esomeprazolo deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4).
Riduzioni meno marcate dell’esposizione al metabolita sono state osservate con pantoprazolo e lansoprazolo.
Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo erano ridotte del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento) durante il trattamento contemporaneo con pantoprazolo 80 mg in mono somministrazione giornaliera. Ciò era associato ad una riduzione dell’inibizione media dell’aggregazione piastrinica del 15% e 11% rispettivamente. Questi risultati indicano che clopidogrel può essere somministrato con pantoprazolo.
Altri medicinali
Sono stati condotti molti altri studi clinici con clopidogrel ed altre terapie concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico. Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital o estrogeni.
La farmacocinetica della digossina e della teofillina non era modificata dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel. Gli antiacidi non alteravano l’assorbimento di clopidogrel.
Altre terapie concomitanti con ASA
Con ASA sono state riportate interazioni con i seguenti medicinali:
Uricosurici (benzbromarone, probenecide, sulfinpirazone)
Si raccomanda cautela poiché ASA può inibire l’effetto dei farmaci uricosurici attraverso l’eliminazione competitiva dell’acido urico.
A causa della presenza di ASA, il metotressato usato a dosi superiori a 20 mg/settimana deve essere somministrato con cautela in concomitanza con DuoPlavin poiché quest’ultimo può inibire l’eliminazione renale del metotressato, che può portare tossicità a livello del midollo osseo.
Altre interazioni con ASA
Sono state riportate anche interazioni tra i seguenti medicinali e dosi più elevate (anti-infiammatorie) di ASA: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), acetazolamide, antiepilettici (fenitoina e acido valproico), beta bloccanti, diuretici e ipoglicemizzanti orali.
Altre interazioni con clopidogrel e ASA
Più di 30.000 pazienti sono stati inclusi negli studi clinici con clopidogrel + ASA a dosi di mantenimento inferiori o uguali a 325 mg e hanno ricevuto diversi medicinali concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), antiepilettici e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative.
Oltre alle informazioni sopra descritte sulle interazioni con medicinali specifici, non sono stati condotti studi di interazione con DuoPlavin e alcuni medicinali comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia aterotrombotica.
Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Duoplavin 75 mg/100 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
DuoPlavin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco